一种他汀类药物中间体的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工领域，具体涉及一种他汀类药物中间体的制备方法。


背景技术：

2.他汀类药物作为胆固醇合成早期阶段的竞争性抑制剂，抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme a reductase，hmg-coa）还原酶的活性，使hmg-coa向甲羟戊酸的转化途径受阻，阻碍肝脏合成内源性胆固醇，代偿性地增加肝细胞膜上低密度脂蛋白受体，从而降低血浆中低密度脂蛋白（ldl）水平，达到治疗和预防心脑血管疾病的目的。
3.化合物ⅰ是他汀类药物合成中关键的中间体化合物，目前其制备方法采用下述路线：例如，专利wo02098854和wo2016125086报道了以化合物ii为原料，双氧水为氧化剂，七钼酸铵为催化剂，制备目标产物化合物i的方法，但是均存在收率较低，催化剂价格较贵，反应过程中需要用到溶剂，后处理繁琐，增加了工艺成本。
4.因此，针对现有技术中存在的缺陷，探索出一种新的他汀类药物中间体的制备方法，使得合成路线简单、成本低、收率高、纯度高且环境友好等优点，具有重大的意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种他汀类药物中间体的制备方法，以高猛酸钾和五水硫酸铜的混合物作为氧化剂，生产过程中不使用溶剂，制备方法简单，收率和纯度较高，后处理简单，生产成本低，适合工业化大规模生产本发明的技术方案如下：一种他汀类药物中间体的制备方法，它包括以下步骤：将化合物ii和高锰酸盐氧化剂混合均匀，在35~75℃的条件下进行化学反应，反应结束后，洗涤、干燥，得到中间体化合物i，具体合成路线如下：
对于本发明而言，高锰酸盐氧化剂为高猛酸钾和五水硫酸铜的混合物，具体制备方法如下：将高猛酸钾和五水硫酸铜混合，研磨至均匀的粉末，即得高锰酸盐氧化剂。在制备高锰酸盐氧化剂的过程中，需要控制高猛酸钾和五水硫酸铜的质量比，当两者的质量比偏低时，容易导致反应不完全；当两者的质量比偏高时，容易发生副产物，且成本增加，均不利于反应的顺利进行，从而导致产物的收率和纯度偏低。在本发明中控制高猛酸钾和五水硫酸铜的质量比为1:0.8~1.8，可以但不局限于1:0.8、1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1.6或1.8，为了获得更好的效果，高猛酸钾和五水硫酸铜的质量比为1:1~1.5，进一步优选地，高猛酸钾和五水硫酸铜的质量比为1:1.1。
6.在制备化合物i的过程中，需要控制高锰酸盐氧化剂的添加量，高锰酸盐氧化剂的用量偏低，容易导致反应不完全；高锰酸盐氧化剂的用量偏高，容易发生副产物，且成本增加，均不利于反应的顺利进行，从而导致产物的收率和纯度偏低。在本发明中，化合物ii和高锰酸盐氧化剂的质量比为1:1.8~4.0，可以但不局限于1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.8或1:4.0，为了获得更好的效果和节约成本，化合物ii和高锰酸盐氧化剂的质量比为1:2 ~3.5，进一步优选为1:2.2~3，特别优选为1:2.5。
7.对于本发明而言，需要控制反应过程中的反应温度，温度过高或过低容易出现副反应，产生大量副产物，反应不完全等现象，导致化合物i的收率降低，纯度不高。在本发明中控制反应温度为35~75℃，可以但不局限于35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃或75℃，为了获得更好的效果，反应温度为40~70℃，进一步优选为45~60℃，特别优选为50℃。
8.对于本发明而言，反应时间为4~24h，可以但不局限于4h、6h、8h、10h、12h、14h、15h、16h、18h、20h或24h，为了获得更好的效果，反应时间为8~18h，进一步优选为10~16h，特别优选为15h。
9.反应结束后，洗涤、干燥，得到中间体化合物i，在洗涤的过程中采用硫代硫酸钠处理反应结束后残留的高锰酸盐氧化剂。
10.采用本发明的技术方案，优势如下:本发明以化合物ii为原料，以由高锰酸钾和五水硫酸铜组成的混合物作为氧化剂进行反应得到目标产物化合物i，制备方法简单，收率和纯度较高，收率达到96%以上，纯度达到99%以上，生产过程中不使用溶剂，后处理简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
11.为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
12.实施例1将4g高锰酸钾和4.4g五水硫酸铜放入研钵中，研磨至均匀的粉末，得到高锰酸盐氧化剂。将化合物ii（3.36g，8mmol）、8.4g高锰酸盐氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至50℃进行反应15h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 3.56g，收率98.3%，纯度99.3%。
13.实施例2将4g高锰酸钾和6g五水硫酸铜放入研钵中，研磨至均匀的粉末，得到高锰酸盐氧化剂。将化合物ii（5g，11.9mmol）、10g高锰酸盐氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至40℃进行反应18h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 5.21g，收率96.7%，纯度99.1%。
14.实施例3将4g高锰酸钾和4g五水硫酸铜放入研钵中，研磨至均匀的粉末，得到高锰酸盐氧化剂。将化合物ii（2.29g，5.4mmol）、8g高锰酸盐氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至70℃进行反应8h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 2.35g，收率96.1%，纯度99.4%。
15.对比例1将4g高锰酸钾和4.4g五水硫酸铜放入研钵中，研磨至均匀的粉末，得到高锰酸盐氧化剂。将化合物ii（5.6g，13.3mmol）、8.4g高锰酸盐氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至50℃进行反应15h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 4.72g，收率78.4%，纯度97.5%。
16.对比例2将4g高锰酸钾和4.4g五水硫酸铜放入研钵中，研磨至均匀的粉末，得到高锰酸盐氧化剂。将化合物ii（3.36g，8mmol）、8.4g高锰酸盐氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至20℃进行反应15h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 2.77g，收率76.5%，纯度96.8%。
17.对比例3将化合物ii（1.6g，3.8mmol）、4g高锰酸钾粉末作为氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至50℃进行反应15h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 1.16g，收率67.4%，纯度95.6%。
18.对比例4将5.6g高锰酸钾和2.8g五水硫酸铜放入研钵中，研磨至均匀的粉末，得到高锰酸盐氧化剂。将化合物ii（3.36g，8mmol）、8.4g高锰酸盐氧化剂加入到圆底烧瓶中，缓慢开启搅拌，升温至50℃进行反应15h。反应结束后，采用20ml二氯甲烷洗涤，滤液用20ml 0.1mol/
l硫代硫酸钠水溶液处理反应结束后残留的氧化剂，再用15ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，得到化合物i 2.75g，收率76.0%，纯度97.2%。
19.以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。