一种异帕米星的合成方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，更具体涉及一种由庆大霉素b制备异帕米星的合成方法。


背景技术：

2.异帕米星是美国先令公司和日本旭化成株式会社共同开发的一种半合成氨糖类抗生素，在临床上用于大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌中，耐庆大霉素而对硫酸异帕米星敏感菌引起的感染症。
3.异帕米星的合成按照起始原料分为两类，一类是以庆大霉素b为起始原料，另一类是以西索米星为起始原料，这两类合成路线存在同一个问题，就是中间体和产品均为离子交换柱分离，周期长，废液多，生产空间大，设备多等，其生产带来的环保问题已经成为化工生产的重中之重。
4.因此，急需研究出一种更环保的异帕米星的新合成方法。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本发明提供了一种异帕米星的合成方法，操作简单，周期短，废液少，易于工业化生产，且更环保。
6.根据本发明的一个方面，提供了一种异帕米星的合成方法，以庆大霉素b为原料，与金属螯合剂和(boc)2o作用得到中间体p1，中间体p1与boc-(s)-异丝氨酸酯化得到中间体p2，中间体p2酸解脱保护得到异帕米星，所述中间体p1和中间体p2均采用重结晶方式精制，其合成方式包括以下步骤：
7.a：取庆大霉素b溶于甲醇中充分搅拌混合，加入金属螯合剂，冰浴反应一定时间，加入(boc)2o，室温反应过夜，滴加冰水混合均匀后，减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯，依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩除去乙酸乙酯得到残渣1，残渣1加入重结晶试剂后升温至回流，溶液澄清停止加热降至室温，搅拌析晶，抽滤后得到滤饼1，将滤饼1真空干燥，得到中间体p1，中间体p1为白色固体，所述中间体p1的结构式如下：
[0008][0009]
b：将步骤a得到的中间体p1和反应试剂加入反应瓶中搅拌溶解，降温，boc-(s)-异丝氨酸用反应试剂溶解后恒压滴入反应瓶中，滴加完毕保温反应一定时间进行中间体p1和
boc-(s)-异丝氨酸酯化反应，滴加冰水，自然升至室温，将有机层依次使用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到残渣2，残渣2加入重结晶试剂，过夜抽滤后得到滤饼2，将滤饼2真空干燥，得到中间体p2，中间体p2为白色固体，所述中间体p2的结构式如下：
[0010][0011]
c：将步骤b得到的中间体p2和反应试剂加入反应瓶中搅拌溶解，加入酸解试剂，室温反应过夜，减压浓缩得到残渣3，残渣3中加入去离子水，冻干得到白色固体的异帕米星，异帕米星的结构式如下：
[0012][0013]
作为本发明的进一步改进，所述步骤a中，所述金属螯合剂选自醋酸锌、醋酸铜、特戊酸锌中的一种或多种，优选为醋酸锌。
[0014]
作为本发明的进一步改进，所述步骤a中，所述重结晶试剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种混合，优选为二氯甲烷和/或甲醇。
[0015]
作为本发明的进一步改进，所述步骤b中，所述反应试剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、dmf、dmso中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
[0016]
作为本发明的进一步改进，所述步骤b中，所述重结晶试剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种混合，优选为乙腈。
[0017]
作为本发明的进一步改进，所述步骤b中，中间体p1和boc-(s)-异丝氨酸酯化反应的时间为6h，酯化反应的温度为-100℃～室温，该温度优选为-50～-60℃。
[0018]
作为本发明的进一步改进，所述步骤c中，所述酸解试剂选自三氟乙酸、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种，优选为三氟乙酸。
[0019]
作为本发明的进一步改进，所述步骤c中所用的反应试剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
[0020]
作为本发明的进一步改进，所述步骤c中酸解温度为0℃～100℃，优选为室温，。
[0021]
作为本发明的进一步改进，所述步骤a中滤饼1真空干燥的温度为40℃，所述步骤b
中滤饼2真空干燥的温度为45℃。
[0022]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所公开的异帕米星新合成方法，中间体p1和中间体p2均采用重结晶方式精制，替代了现有技术中的离子交换柱层析分离法，本发明的合成方法操作简单，周期短，废液少，易于工业化生产，且制备的异帕米星纯度高，利用本发明的方法合成的异帕米星经高效液相色谱仪检测纯度可达98.1％。
具体实施方式
[0023]
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
[0024]
本发明所述一实施方式的一种异帕米星的合成方法，以庆大霉素b为原料，与金属螯合剂和(boc)2o作用得到中间体p1，中间体p1与boc-(s)-异丝氨酸酯化得到中间体p2，中间体p2酸解脱保护得到异帕米星，所述中间体p1和中间体p2均采用重结晶方式精制，合成路径如下：
[0025][0026]
异帕米星的合成方法，具体操作步骤如下：
[0027][0028]
取25g庆大霉素b溶于300ml甲醇，磁力搅拌10min，加入醋酸锌9.5g，冰浴反应4h，继续加入(boc)2o 11.1g，室温反应过夜，滴加冰水10ml，减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯200ml，依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩除去乙酸乙酯得到残渣1，残渣1加入75ml甲醇和二氯甲烷的混合物(甲醇与二氯甲烷的比例为1：20)后升温至回流，溶液澄清停止加热自然降温至室温，过夜搅拌析晶，抽滤后得到滤饼1，将滤饼1进行40℃真空干燥，得中间体p1的白色固体32g。
[0029]
溶解庆大霉素b的溶剂还可以选用乙醇、dmf、dmso。
[0030][0031]
中间体p1与boc-(s)-异丝氨酸酯化得到中间体p2：具体的，将得到的32g中间体p1和125ml二氯甲烷加入到反应瓶，磁力搅拌溶解，降温至-50～-60℃，取17g boc-(s)-异丝氨酸用50ml二氯甲烷溶解采用恒压滴液漏斗滴入反应瓶中，滴加完毕保温反应6h，缓慢滴加冰水10ml，自然升至室温，有机层依次使用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，然后无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到残渣2，残渣2用55ml乙腈重结晶，过夜抽滤得到滤饼2，将滤饼2进行45℃真空干燥，得中间体p2白色固体19g。
[0032][0033]
将制得的19g中间体p2和50ml二氯甲烷加入到反应瓶，磁力搅拌溶解，继续加入三氟乙酸5ml，室温反应过夜，减压浓缩得到残渣3，残渣3加入100ml去离子水，冻干得到异帕米星白色固体14g，hplc(高效液相色谱仪)进行检测合成的异帕米星纯度为98.1％。
[0034]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。