j2016；18:141-43)。ild及肺动脉高压(pah)为ssc患者的最常见死因(tyndallaj等人annrheumdis2010；69:1809-15)。9.ssc患者分类为两个主要疾病亚群：弥漫型皮肤全身性硬化症及局限型皮肤全身性硬化症(leroyec等人,jrheumatol1988；15:202-5)。三种临床特征，即过度纤维化(瘢痕形成)、血管病变及自体免疫，似乎是导致表征ssc的不同表达的过程的基础。ssc当前被视为一种结缔组织损伤的调节异常或修复功能异常的表达(dentoncp等人,lancet2017；390:1685-99)。10.因此，期望提供有效atx抑制剂。11.各种结构类别的atx抑制剂综述于d.castagna等人(j.med.chem.2016,59,5604-5621)中。wo2014/139882公开作为atx抑制剂的化合物，其具有通用结构式[0012][0013]其中的实施例2进一步作为正在进行临床评估的用于治疗特发性肺纤维化的首创atx抑制剂公开于n.desroy等人(j.med.chem.2017,60,3580-3590，如实施例11)中。c.kuttruff等人(acsmed.chem.lett.2017,8,1252-1257)公开atx抑制剂bi-2545(实施例19)显着降低活体内lpa含量。[0014]【发明详述】[0015]本发明提供新颖哒嗪，其为自分泌运动因子的意外高效的抑制剂(分析a)，其特征进一步在于[0016]-在人类全血中的高效力(分析b)，及[0017]-lpa历经若干小时在活体内的血浆浓度水平的显着降低(分析c)。[0018]本发明的化合物适用作治疗或预防如下疾病或病况的药剂，其中atx活性及/或lpa信号传导参与疾病的病源学或病理学中或以其他方式与疾病的至少一种症状相关。atx-lpa信号传导参与例如血管新生、慢性发炎、自体免疫疾病、纤维化疾病、癌症进展及肿瘤转移。[0019]本发明的化合物在以下参数的组合方面优于先前技术中所公开的那些化合物：[0020]-作为atx抑制剂的效力，[0021]-作为atx抑制剂在人类全血中的效力，[0022]-在活体内历经若干小时降低lpa的血浆浓度水平。[0023]atx为可溶血浆蛋白，其在肝素化全血中具有活性。其底物lpc非常充足，其浓度在μm范围内。因此，生理学底物浓度下的全血分析为高度相关的分析，对于atx抑制剂在活体内的功效具有预测性。[0024]活体内lpa降低为通过在本发明的化合物的经口给药后测量lpa的血浆浓度来测定的。lpa为生物活性极强的脂质，其经由lpa受体1至6以浓度依赖性方式有效地活化下游路径。经由atx抑制的lpa形成的明显及持续阻断为通过在化合物给药后8小时测量lpa降低程度来评定的。因此，8h时血浆lpa的较大降低高度指示lpa受体的活体内作用的功效及持续时间以及持续目标接合。[0025]本发明的化合物结构上不同于wo2014/139882中的实施例2及12以及acsmed.chem.lett.2017,8,1252-1257中的实施例19，此是因为其含有在3位及6位具有取代基的哒嗪中心核。此结构差异意外地得到以下的优良组合：(i)atx抑制、(ii)人类全血中的atx抑制及(iii)lpa在活体内历经若干小时的血浆浓度水平的降低。[0026]因此，本发明的化合物展现较高活体内目标接合且可预期在人体内具有更高功效。[0027]本发明提供新颖式(i)化合物[0028][0029]其中[0030]a为经氟及f1-7-氟-c1-3烷基组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基；[0031]e为选自由以下组成的群：任选经氟及f1-7-氟-c1-3烷基组成的群中的一或两个成员取代的苯基及吡啶基；[0032]k为选自由以下组成的群：[0033][0034]r3为选自由r4(o)c-、甲基及[0035]组成的群；[0036]r4为甲基。[0037]本发明的另一实施方案为关于一种式(i)化合物，其中a为经f1-3-氟-c1烷基中的一或两者取代的吡啶基；且取代基e及k如在前述实施方案中所定义。[0038]本发明的另一实施方案为关于一种式(i)化合物，其中a为经f2hc及f3c组成的群中的一或两个成员取代的吡啶基；且取代基e及k如在前述实施方案中所定义。[0039]本发明的另一实施方案为关于一种式(i)化合物，其中a为选自由以下组成的群：[0040]及[0041]且取代基e及k如在前述实施方案中的任一者中所定义。[0042]本发明的另一实施方案为关于一种式(i)化合物，其中e为选自由以下组成的群：任选经f及f3c组成的群中的一或两个成员取代的苯基及吡啶基；[0043]且取代基a及k如在前述实施方案中的任一者中所定义。[0044]本发明的另一实施方案为关于一种式(i)化合物，其中e为选自由以下组成的群：[0045][0046]且取代基a及k如在前述实施方案中的任一者中所定义。[0047]优选的为根据本发明的式(i)化合物，其选自由以下组成的群：[0048][0049][0050][0051][0051]及[0052]另一实施方案为关于一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的式i化合物或其药物学上可接受的盐，及一或多种药物学上可接受的赋形剂。[0053]另一实施方案为关于根据本发明的式(i)化合物，其用作药物。[0054]所使用术语及定义[0055]应当给未在本文中特别定义的术语赋予本领域技术人员将依据本发明及上下文而赋予其的含义。然而，如本说明书中所使用，除非相反地说明，否则以下术语具有所指定的含义且将遵守以下定则。[0056]在下文定义的基团(group/radical)或部分中，通常在基团之前指定碳原子数目，例如c1-6烷基意谓具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，在如ho、h2n、(o)s、(o)2s、nc(氰基)、hooc、f3c或类似基团的基团中，本领域技术人员可根据基团自身的自由价发现基团与分子的连接点。对于包含两个或更多个亚基的组合基团，最后命名的亚基为基团连接点，例如取代基“芳基-c1-3烷基”意谓芳基与c1-3烷基键结，c1-3烷基与核心或与取代基所连接的基团键结。[0057]在本发明的化合物以化学名称及化学式形式描绘的情况下，若有任何不一致，则应以化学式为准。星号可用于在子式中以指示连接至如所定义的核心分子的键。[0058]取代基原子的记数始于最接近核心或最接近取代基所连接的基团的原子。[0059]举例而言，术语“3-羧丙基”表示以下取代基：[0060][0061]其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基‑”、“2,2-二甲基丙基‑”或“环丙基甲基‑”表示以下基团：[0062][0063]星号可用于子式中以指示连接至如所定义的核心分子的键。[0064]如本文所使用的术语“经取代”意谓在指定原子上的任何一或多个氢经来自所指示基团的选项置换，其限制条件为不超过指定原子的正常价且取代产生稳定化合物。[0065]术语“c1-n烷基”(其中n为选自2、3、4、5或6，优选4或6的整数)单独或与另一个基团组合表示具有1至n个c原子的非环状饱和分支链或直链烃基。举例而言，术语c1-5烷基包含基团h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。[0066]术语“卤素”表示氯、溴、碘及氟。添加至“烷基”、“亚烷基”或“环烷基”(饱和或不饱和)的术语“卤基”为其中一或多个氢原子经选自氟、氯或溴，优选为氟及氯，尤其优选为氟的卤素原子置换的此类烷基或环烷基。实施例包括：h2fc-、hf2c-、f3c-。[0067]术语苯基指代以下环的基团[0068][0069]术语吡啶基指代以下环的基团[0070][0071]术语哒嗪指代以下环[0072][0073]除非特定指示，否则在整篇说明书及随附申请专利范围中，给定化学式或名称将涵盖其互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、e/z异构体等)及外消旋体；以及不同比例的分开的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或此类异构体及对映异构体存在的任何上述形式的混合物；以及其盐，包括其药物学上可接受的盐；及其溶剂合物，诸如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。[0074]一般而言，可根据本领域技术人员已知的合成原理来获得实质上纯的立体异构体，例如通过分离对应混合物，通过使用立体化学纯的起始物质及/或通过立体选择性合成。此项技术中已知如何制备光学活性形式，诸如通过外消旋形式的解析或通过合成，例如自光学活性起始物质开始及/或通过使用手性试剂。[0075]可经由不对称合成来制备本发明的对映异构性纯化合物或中间物，例如通过制备及后续分离可通过已知方法(例如通过层析分离或结晶)分离的适当非对映异构化合物或中间物，及/或通过使用手性试剂，诸如手性起始物质、手性催化剂或手性助剂。[0076]此外，本领域技术人员已知如何自对应外消旋混合物制备对映异构纯化合物，诸如通过在手性固定相上层析分离对应外消旋混合物；或通过使用适当解析剂来解析外消旋混合物，例如通过外消旋化合物与光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后解析该等盐及自该盐释放所需化合物；或通过进行对应外消旋化合物与光学活性手性辅助试剂的衍生化，随后分离非对映异构体及移除手性辅助基团；或通过动力学解析外消旋体(例如，通过酶解)；通过在适合的条件下自同形异向晶体的聚结物进行对映选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂的存在下自适合的溶剂进行(部分)结晶。[0077]词组“药物学上可接受”在本文中用于指代合理医学判断范畴内，适合使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物及/或剂型。[0078]如本文所使用，“药物学上可接受的盐”指代所公开的化合物的衍生物，其中亲本化合物形成盐或含酸或碱的错合物。[0079]与含有碱性部分的亲本化合物形成药物学上可接受的盐的酸的实施例包括无机酸或有机酸，诸如苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸(gentisicacid)、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、丁二酸、硫酸或酒石酸。[0080]与含有酸性部分的亲本化合物形成药物学上可接受的盐的阳离子及碱的实施例包括na 、k 、ca2 、mg2 、nh4 、l-精氨酸、2,2'-亚胺双乙醇、l-离氨酸、n-甲基-d-葡糖胺或参(羟基甲基)-氨基甲烷。[0081]本发明的药物学上可接受的盐可通过习知化学方法由含有碱性或酸性部分的亲本化合物合成。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足量适当碱或酸的水溶液或有机稀释剂溶液(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)反应来制备此类盐。[0082]除了例如适用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐)的上文提及的那些酸以外的其他酸的盐亦包含本发明的一部分。[0083]生物分析[0084]化合物的生物活性为通过以下方法测定：[0085]分析a：生物化学atx分析[0086]将5nm重组atx(caymanchemicals)补充至含有3mmkcl、1mmcacl2、1mmmgcl2、0.14mmnacl及0.1％牛血清白蛋白的50mmtris缓冲液(ph8.0)中。将测试化合物溶解于dmso中且在0.1nm至10μm的范围内进行测试。通过添加2.5μl10μm18:1lpc(avantilipids,alabaster,al,usa)起始酶促反应(22.5μl)。在室温下培育2h后，通过添加含有500nm20:4lpa的20μl水作为内标及用于萃取lpa的100μl1-丁醇来停止反应。随后，在4000rpm、4℃下离心培养盘2min。将所得上层丁醇相直接用于注入rapidfire系统(agilent)。[0087]将rapidfire自动取样器耦接至二元泵(agilent1290)及triplequad6500(absciex,toronto,canada)。此系统配备10μl回路、5μlwatersatlantishilic滤筒(waters,elstree,uk)、作为洗脱剂a的含有10mm乙酸铵的90％乙腈及作为洗脱剂b的含有10mm乙酸铵的40％乙腈。细节参见(bretschneider等人,slasdiscovery,2017)。在源温度为550℃，气帘＝35，气体1＝65及气体2＝80的负模式中操作ms。测定各别lpa的以下转变及ms参数(dp：去簇电位及ce：碰撞能量)：[0088]在435.2/152.8、dp＝-40、ce＝-28下的18:1lpa及在457.2/152.8、dp＝-100、ce＝-27下的20:4lpa)。[0089]监测18:1lpa的形成且评估其与20:4lpa的比率。[0090]表1：如在分析a中获得的本发明化合物的生物资料[0091][0092][0093]表2：如在分析a中获得的先前技术化合物(wo2014/139882中的实施例2及12)的生物资料。[0094][0095]表3：如在分析a中获得的先前技术化合物(在acsmed.chem.lett.2017,8,1252-1257中的实施例19)的生物数据。[0096][0097]分析b：全血atx分析[0098]将45μl人类全血补充5μl测试化合物，溶解于磷酸盐缓冲生理盐水中(浓度范围在0.12nm-100μm)。在37℃培育此混合物1h且通过添加含有30mm柠檬酸(ph4)及1μm17:0lpa(内标)的100μl40mm磷酸氢二钠缓冲液停止。通过添加500μl1-丁醇萃取lpa，接着在4000rpm、4℃离心10min。自所得有机上清液，将200μl等分试样转移至96深孔培养盘中且转移至基于rapidfire的ms/ms测量。[0099]将rapidfire自动取样器耦接至二元泵(agilent1290)及triplequad6500(absciex,toronto,canada)。此系统配备10μl回路、5μlwatersatlantishilic滤筒(waters,elstree,uk)、作为洗脱剂a的含有10mm乙酸铵的90％乙腈及作为洗脱剂b的含有10mm乙酸铵的40％乙腈。细节参见(bretschneider等人,slasdiscovery,2017,22,425-432)。在源温度为550℃，气帘＝35，气体1＝65及气体2＝80的负模式中操作ms。测定各别lpa的以下转变及ms参数(dp：去簇电位及ce：碰撞能量)：在433.2/152.8、dp＝-150、ce＝-27下的18:2lpa及在423.5/152.8、dp＝-100下的17:0lpa。[0100]监测18:2lpa的形成且评估其与17:0lpa的比率。[0101]表4：如在分析b中获得的本发明的化合物的生物资料。[0102][0103][0104]表5：如在分析b中获得的先前技术化合物(wo2014/139882中的实施例2及12)的生物资料。[0105][0106]表6：如在分析b中获得的先前技术化合物(acsmed.chem.lett.2017,8,1252-1257中的实施例19)的生物数据。[0107][0108]分析c：活体内[0109]将测试物质溶解于补充有0.015％tween80的0.5％纤维素羟乙基醚(natrosol)中以供按5mg/kg的剂量经口施用于大鼠。在化合物投与之前及施用8小时后使用edta作为凝血剂于冰上收集血液样本。随后，通过离心制备血浆且储存于-20℃下直至分析。[0110]通过使用由scherer等人(clinicalchemistry2009,55,1218-22)所描述的程序自血浆样本萃取lpa。将35μl肝素化血浆与含有30mm柠檬酸(ph4)及1μm17:0lpa(内标)的200μl40mm磷酸氢二钠缓冲液混合。随后，添加500μl丁醇且剧烈振荡10min。然后在4000rpm、4℃下离心样本10min。将500μl上层有机相转移至新的96深孔培养盘且用15psi的平缓氮气流蒸发45min。在lc-ms分析之前将所得残余物溶解于100μl乙醇中。[0111]用于活体内样本的分析的lc-ms方法[0112]triplequad6500(absciex,toronto,canada)配备agilent1290lc系统(agilent,santaclara,ca)、ctc自动取样器及atlantis50×2.1mm3μmhiliclc管柱(waters,elstree,uk)。洗脱剂a含有0.2％甲酸及50mm甲酸铵水溶液，而洗脱剂b由含0.2％甲酸的乙腈组成。lc梯度自95％溶剂b开始且在1.5min内减少至75％溶剂b及在0.2分钟内减少至50％溶剂b，其中流动速率自500μl·min-1进一步提高至700μl·min-1。在1.8min，将溶剂b设定回至95％且保持恒定0.7min以使管柱重新平衡。监测以下lpa物种(dp：去簇电位及ce：碰撞能量)：在409.2/152.8、dp＝-150、ce＝-28下的16:0lpa；在437.3/152.8、dp＝-60、ce＝-28下的18:0lpa；在435.2/152.8、dp＝-40、ce＝-28下的18:1lpa；在433.2/152.8、dp＝-150、ce＝-28下的18:2lpa；在457.2/152.8、dp＝-100、ce＝-29下的20:4lpa；及在423.5/152.8、dp＝-100、ce＝-36下的17:0lpa。[0113]基于施用测试化合物之前的基线lpa含量计算lpa消耗百分比。lpa的总和指代物种16:0、18:0、18:1、18:2及20:4。[0114]表7：如在分析c中获得的本发明的化合物的生物资料。[0115][0116]表8：如在分析c中获得的先前技术化合物(wo2014/139882中的实施例2及12)的生物资料。[0117][0118]表9：如在分析c中获得的先前技术化合物(acsmed.chem.lett.2017,8,1252-1257中的实施例19)的生物数据。[0119][0120]治疗方法[0121]本发明为有关通式(i)化合物，其适用于预防及/或治疗与atx及/或lpa的生物活性相关或通过atx及/或lpa的生物活性调节的疾病及/或病况，包括但不限于治疗及/或预防发炎性病况、纤维化疾病、呼吸系统病况、肾病、肝病、血管及心血管病况、癌症、眼部病况、代谢病况、胆汁郁积性及其他形式的慢性搔痒病以及急性及慢性器官移植排斥及神经系统病况。[0122]通式(i)化合物适用于预防及/或治疗发炎性病况，包括但不限于薛格连氏综合征(syndrome)、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、发炎性肠病、诸如慢性阻塞性肺病(copd)及慢性哮喘的发炎性气道疾病；纤维化疾病，包括但不限于间质性肺病(ild)(包括诸如特发性肺纤维化(ipf)及ssc-ild的进行性纤维化间质性肺病(pfild))、家族性间质性肺病心肌及血管纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、胶原血管疾病(包括全身性硬化症(ssc)及包囊性腹膜炎)；呼吸系统病况，包括但不限于不同病源学的弥漫型实质性肺病，包括医原性的药物诱发性纤维化、职业性及/或环境诱发性纤维化、全身性疾病及血管炎、肉芽肿病(类肉瘤病、过敏性肺炎)；肾病，包括但不限于有或无蛋白尿的急性肾损伤及慢性肾病，包括末期肾病(esrd)、局灶节段性肾小球硬化症、iga肾病变、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性肾移植排斥；肝病，包括但不限于肝硬化、肝淤血、包括搔痒病的胆汁郁积性肝病、原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪变性肝炎以及急性及慢性肝移植排斥；血管病况，包括但不限于动脉粥样硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性动脉病(诸如由黏液性细胞外基质围绕的肌内膜细胞肿胀及结节性增厚)、内皮细胞功能不良；心血管病况，包括但不限于急性冠状动脉综合征、冠心病、心肌梗塞、动脉性高血压及肺性高血压、诸如心房微颤的心律不整、中风及其他血管损伤；癌症及癌转移，包括但不限于乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、肝癌、胃肠癌及其进展性及转移性侵袭；眼部病况，包括但不限于增生性及非增生性(糖尿病性)视网膜病变、干性及湿性年龄相关黄斑部变性(amd)、黄斑水肿、中央动脉/静脉闭塞、创伤性损伤、青光眼；代谢病况，包括但不限于肥胖、血脂异常及糖尿病；神经系统病况，包括但不限于神经痛、阿尔茨海默症(alzheimer'sdisease)、精神分裂症、神经炎症(例如，星形胶质化)、周边神经病变及/或自主(糖尿病性)神经病变。[0123]因此，本发明为关于一种通式(i)化合物，其用作药物。[0124]此外，本发明为关于通式(i)化合物的用途，其用于治疗及/或预防与atx及/或lpa的生物活性相关联或通过atx及/或lpa的生物活性调节的疾病及/或病况。[0125]此外，本发明为关于通式(i)化合物的用途，其用于治疗及/或预防与atx及/或lpa的生物活性相关联或通过atx及/或lpa的生物活性调节的疾病及/或病况，包括但不限于发炎性病况、纤维化疾病、呼吸系统病况、肾病、肝病、血管及心血管病况、癌症、眼部病况、代谢病况、胆汁郁积性及其他形式的慢性搔痒病以及急性及慢性器官移植排斥及神经系统病况。[0126]此外，本发明为关于通式(i)化合物的用途，其用于治疗及/或预防发炎性病况，包括但不限于薛格连氏综合征、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、发炎性肠病、诸如慢性阻塞性肺病(copd)及慢性哮喘的发炎性气道疾病；纤维化疾病，包括但不限于间质性肺病(ild)(包括诸如特发性肺纤维化(ipf)及ssc-ild的进行性纤维化间质性肺病(pfild))、家族性间质性肺病心肌及血管纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、胶原血管疾病(包括全身性硬化症(ssc)及包囊性腹膜炎)；呼吸系统病况，包括但不限于不同病源学的弥漫型实质性肺病，包括医原性的药物诱发性纤维化、职业性及/或环境诱发性纤维化、全身性疾病及血管炎、肉芽肿病(类肉瘤病、过敏性肺炎)；肾病，包括但不限于有或无蛋白尿的急性肾损伤及慢性肾病，包括末期肾病(esrd)、局灶节段性肾小球硬化症、iga肾病变、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性肾移植排斥；肝病，包括但不限于肝硬化、肝淤血、包括搔痒病的胆汁郁积性肝病、原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪变性肝炎以及急性及慢性肝移植排斥；血管病况，包括但不限于动脉粥样硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性动脉病(诸如由黏液性细胞外基质围绕的肌内膜细胞肿胀及结节性增厚)、内皮细胞功能不良；心血管病况，包括但不限于急性冠状动脉综合征、冠心病、心肌梗塞、动脉性高血压及肺性高血压、诸如心房微颤的心律不整、中风及其他血管损伤；癌症及癌转移，包括但不限于乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、肝癌、胃肠癌及其进展性及转移性侵袭；眼部病况，包括但不限于增生性及非增生性(糖尿病性)视网膜病变、干性及湿性年龄相关黄斑部变性(amd)、黄斑水肿、中央动脉/静脉闭塞、创伤性损伤、青光眼；代谢病况，包括但不限于肥胖、血脂异常及糖尿病；神经系统病况，包括但不限于神经痛、阿尔茨海默症、精神分裂症、神经炎症(例如，星形胶质化)、周边神经病变及/或自主(糖尿病性)神经病变。[0127]在另一方面中，本发明为关于通式(i)化合物，其用于治疗及/或预防上文所提及的疾病及病况。[0128]在另一方面中，本发明为关于通式(i)化合物的用途，其用于制备治疗及/或预防上文所提及的疾病及病况的药物。[0129]在本发明的另一方面中，本发明为关于用于治疗或预防上文所提及的疾病及病况的方法，该方法包含向人类投与有效量的通式(i)化合物。[0130]医药组合物[0131]用于投与式(i)化合物的适合制剂对于一般技术者而言将清楚，且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及粉剂等。[0132]可例如通过将一或多种式i化合物与已知赋形剂(例如，惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂及/或润滑剂)混合来获得适合片剂。[0133]组合疗法[0134]根据本发明的化合物可与其他已知用于此项技术中的治疗选项组合，使得使用至少两种有效量的活性化合物治疗本发明同时适用的适应症。尽管组合疗法优选地包括同时向患者投与两种活性化合物，但并非一定同时向患者投与化合物，而是有效量的个别化合物将同时存在于患者中。根据本发明的化合物可与一或多种如本文另外描述的组合搭配物一起投与。[0135]因此，本发明提供根据前述实施方案中任一项的式(i)化合物，其特征在于除用一或多种来自由il6调节剂、抗il6r调节剂及il13/il-4jaki调节剂组成的清单的抗炎分子治疗之外，亦投与式(i)化合物。[0136]根据另一方面，本发明提供根据前述实施方案中任一项的式(i)化合物，其特征在于除用一或多种来自由以下组成的清单的抗纤维化分子治疗之外亦投与式(i)化合物：cb2促效剂、tgf调节剂、fgfr调节剂、vegfr抑制剂、pdgfr抑制剂、fgf调节剂、αvβ6整合素调节剂、抗ctgf抗体、rock2抑制剂、rhptx-2(正五聚素蛋白-2；pentraxin-2)、jnk1抑制剂、loxl2抑制剂、半乳糖凝集素3抑制剂、mk2抑制剂、wnt路径抑制剂、tgfr抑制剂、pde4调节剂、trpa1抑制剂及微rna调节剂。[0137]根据另一方面，本发明提供根据前述实施方案中任一项的式(i)化合物，其特征在于除尼达尼布(nintedanib)之外，亦投与式(i)化合物。[0138]根据另一方面，本发明提供根据前述实施方案中任一项的式(i)化合物，其特征在于除吡非尼酮(pirfenidone)之外，亦投与式(i)化合物。[0139]制备[0140]可使用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的合成方法来获得根据本发明的化合物。优选地，与下文更充分解释的制备方法类似地，尤其如实验部分中所描述获得化合物。[0141]用于制备根据本发明的化合物的通用制程对于研究以下流程的本领域技术人员将变得清楚。可通过描述于文献或本文中的方法制备或可以类似或相似方式制备起始物质。可使用习知保护基来保护起始物质或中间物中的任何官能基。这些保护基可使用本领域技术人员熟悉的方法在反应序列内的适合阶段裂解。[0142]可通过用胺(vii)与酸(vi)的酰胺偶合来制备通式(i)化合物。[0143][0144]通过酯(vi)皂化获得酸(vii)(其中r为诸如甲基或乙基的适合酸保护基)。通过使用碱使苯甲醇(v)与卤化物(iv)偶合来制备酯(vi)，其中x为卤素，诸如cl、br或i。可通过用烷基卤化物(iii)烷基化卤代哒嗪(ii)来合成酯(iv)，其中y为卤素，诸如cl、br或i。[0145]实施例[0146]实验部分[0147]以下实施例意欲说明本发明而不对其进行限制。术语“环境温度”及“室温”可互换使用表示约20℃的温度。[0148]缩写：[0149][0150][0151][0152]制备起始化合物[0153]实施例i[0154]实施例i.1[0155]4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈[0156][0157]向0.40g(1.95mmol)3-氟-4-哌嗪-1-基-苯甲腈(cas编号182181-38-0)及0.60ml(4.30mmol)三乙胺于7mldcm中的溶液中添加0.14ml(1.95mmol)乙酰氯且在rt下搅拌混合物隔夜。将反应混合物用0.09ml(1.25mmol)三乙胺处理且在rt下搅拌2h。将有机层用水洗涤，用ptk干燥，且减压蒸发溶剂，得到500mg粗产物。[0158]c13h14fn3oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝247.3g/mol)[0159]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ248[m h] [0160]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.82min(方法b)[0161]根据上文所描述的通用程序(实施例i.1)制备以下化合物：[0162][0163][0164]实施例ii[0165]实施例ii.1[0166]1-{4-[4-(胺基甲基)-2-氟苯基]哌嗪-1-基}乙-1-酮[0167][0168]将550mg(2.22mmol)4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(实施例ii.1)、55.0mg雷氏镍(raney-nickel)及15ml7n氨于meoh中的混合物在氢气氛围(50psi)下在50℃下搅拌隔夜经过滤且真空浓缩，得到510mg产物。[0169]c13h18fn3oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝251.3g/mol)[0170]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ252[m h] [0171]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.68min(方法a)[0172]根据上文所描述的通用程序(实施例ii.1)制备以下化合物：[0173][0174][0175][0176][0177]实施例iii[0178]实施例iii.1[0179]4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲腈[0180][0181]将0.50g(2.50mmol)4-溴-2-氟苯甲腈(cas编号105942-08-3)、0.32g(2.50mmol)1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(cas编号13889-98-0)、1.63g(5.00mmol)碳酸铯及0.05g(0.06mmol)xphospdg3(cas编号1445085-55-1)于2ml1,4-二噁烷中的混合物在80℃下搅拌隔夜。用水稀释该混合物。将剩余固体过滤，用水洗涤且在空气氛围下干燥，得到570mg产物。[0182]c13h14fn3oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝247.3g/mol)[0183]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ248[m h] [0184]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.79min(方法a)[0185]根据上文所描述的通用程序(实施例iii.1)制备以下化合物：[0186][0187]实施例iv[0188]实施例iv.1[0189]4-{6-甲基-7-氧代基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基}苯甲腈[0190][0191]使用790mg(5.62mmol)k2co3处理用1.6mldmso稀释的222mg(1.81mmol)4-氟苯甲腈(cas编号1194-02-1)及320mg(1.81mmol)6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-7-酮盐酸盐(cas编号2097951-61-4)且在120℃下搅拌3h并在rt下搅拌隔夜。使反应混合物冷却且用水稀释。将沉淀物过滤，用水洗涤且在50℃下真空干燥，得到340mg产物。[0192]c14h15n3oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝241.3g/mol)[0193]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ242[m h] [0194]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.79min(方法b)[0195]根据上文所描述的通用程序(实施例iv.1)制备以下化合物：[0196][0197][0198]甲酸叔丁酯(实施例iv.2)且添加300μl(3.89mmol)tfa。将反应混合物在rt下搅拌2h且减压浓缩，得到260mg产物。[0206]c14h17n3*c2hf3o2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝341.3g/mol)[0207]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ228[m h] [0208]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.69min(方法b)[0209]根据上文所描述的通用程序(实施例v.1)制备以下化合物：[0210][0211][0212]实施例vi[0213]4-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}苯甲腈[0214][0215]用1.14g(6.01mmol)对甲苯磺酸单水合物处理0.90g(3.01mmol)6-(4-氰基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(实施例iv.3)于8mlacn中的溶液且在rt下搅拌24h。将反应混合物用dcm稀释且用饱和nahco3溶液萃取。合并的有机层经mgso4干燥且减压浓缩，得到600mg产物。[0216]c12h13n3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝199.3g/mol)[0217]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ200[m h] [0218]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.62min(方法b)[0219]实施例vii[0220]1-(6-氯哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯[0221][0222]用冰浴使13.8g(68.8mmol)2-(6-氯哒嗪-3-基)乙酸乙酯(cas编号1023817-10-8)于100mldmso中的溶液冷却且使用8.25g(206.4mmol)氢化钠(60％分散液)处理。搅拌反应混合物20min。将8.89ml(103.2mmol)二溴乙烷添加至反应混合物且在温度控制(最大38℃)下搅拌45min。使反应混合物冰冷却且用nh4cl溶液稀释。用etoac萃取水相。合并的有机层经mgso4干燥且减压浓缩。通过管柱层析(硅胶；洗脱剂：cy/etoac＝90/10至65/35)纯化残余物，得到11.4g产物。[0223]c10h11cln2o2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝226.7g/mol)[0224]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ227[m h] [0225]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.86min(方法b)[0226]实施例viii[0227]实施例viii.1[0228]1-(6-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酸[0229][0230]用冰浴使含843mg(5.29mmol)[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(cas编号946578-33-2)的8mldmf冷却且添加385mg(8.82mmol)氢化钠(55％纯度)。在rt下搅拌反应混合物10min。将含1.00g(4.41mmol)1-(6/氯哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(实施例vii)的5mldmf添加至反应混合物且在rt下搅拌1h。将反应混合物用经冷却的nh4cl/溶液稀释且用etoac萃取三次。有机相经mgso4干燥且真空浓缩，得到乙酯中间物。[0231]用meoh处理残余物且添加200mg(8.35mmol)氢氧化锂及3ml水。将反应混合物在rt下搅拌隔夜且使用2ml(8.00mmol)4n氢氧化钠溶液处理。将反应混合物在45℃下搅拌1h且同时减压蒸发thf。缓慢添加dipe至反应混合物且分离。水相用nh4cl溶液稀释，通过柠檬酸添加使其酸化且用etoac萃取。有机相经mgso4干燥，经由硅胶过滤且真空浓缩至干燥。通过管柱层析(硅胶；洗脱剂：dcm/meoh＝100/0至85/15)纯化残余物，得到845mg产物。[0232]c15h13f2n3o3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝321.3g/mol)[0233]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ322[m h] [0234]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.81min(方法b)[0235]根据上文所描述的通用程序(实施例viii.1)制备以下化合物：[0236][0237]实施例ix[0238]6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈[0239][0240]将250mg(2.05mmol)6-氟吡啶-3-甲腈、315mg(2.46mmol)1-乙酰基哌嗪及705μl(4.10mmol)dipea于3mldmso中的混合物在80℃下搅拌45min且用半浓缩nacl/溶液淬灭。用etoac萃取水相。合并的有机相经由ptk干燥且真空浓缩，得到420mg产物。[0241]c12h14n4oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝230.3g/mol)[0242]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ231[m h] [0243]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.72min(方法a)[0244]实施例x[0245]实施例x.1[0246]4-(4-乙酰基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈[0247][0248]将800mg(1.21mmol)4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈三氟乙酸(实施例v.6)溶解于3ml吡啶中且添加2.00ml(21.2mmol)乙酸酐。使反应混合物回流隔夜且减压蒸发。将残余物溶解于饱和nahco3溶液中且用etoac萃取。将有机层干燥，真空浓缩且通过管柱层析(硅胶；洗脱剂：dcm/meoh＝98/2至9/1)纯化，得到80mg产物。[0249]c15h19n3oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝257.3g/mol)[0250]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ258[m h] [0251]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.85min(方法a)[0252]根据上文所描述的通用程序(实施例x.1)制备以下化合物：[0253][0254]实施例xi[0255]4-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)苯甲腈[0256][0257]用120μl(0.71mmol)dipea处理56.5mg(0.47mmol)4-氟苯甲腈(cas编号1194-02-1)及100mg(0.47mmol)3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cas编号259808-67-8)于3mlnmp中的溶液且在微波辐射下在190℃下搅拌7h。将反应混合物用水及etoac稀释，将有机层分离且用饱和nahco3溶液洗涤。将有机层干燥，过滤且减压浓缩，得到120mg产物。[0258]c13h17n3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝215.29g/mol)[0259]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ216[m h] [0260]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.84min(方法a)[0261]制备最终化合物[0262]实施例1.1[0263]n-(4-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯甲基)-1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酰胺[0264][0265]用3mldmf稀释300mg(0.88mmol)1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)哒嗪-3-基)环丙烷-1-甲酸(实施例viii.2)及0.45ml(2.65mmol)dipea且添加370mg(0.97mmol)hatu。在rt下搅拌混合物5min，随后添加242mg(0.88mmol)1-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙-1-酮(实施例ii.4)。在rt下搅拌反应混合物30min，用meoh稀释且通过hplc纯化，得到产物。[0266]c31h33f3n6o3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(m＝594.6g/mol)[0267]esi-ms：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ595[m h] [0268]rt(hplc)：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ0.96min(方法a)[0269]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90(d,j＝1.39hz,1h),8.20(dd,j＝1.46,8.05hz,1h),7.91-7.99(m,2h),7.61(d,j＝9.13hz,1h),7.27(d,j＝9.13hz,1h),7.02(d,j＝8.49hz,2h),6.35(d,j＝8.49hz,2h),5.67(s,2h),4.13(d,j＝5.83hz,2h),3.54(d,j＝1.77hz,4h),3.40(td,j＝5.61,14.38hz,4h),1.99(s,3h),1.61-1.78(m,4h),1.22-1.46(m,4h)[0270]根据上文所描述的通用程序(实施例1.1)制备以下化合物：[0271][0272][0273][0274][0275][0276][0277][0278][0279][0280][0281][0282][0283]分析型hplc方法[0284]方法a[0285][0286]分析型管柱：xbridgec18(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃[0287]方法b[0288]时间(min)vol.-％水(包括0.1％tfa)vol.-％acn流速[ml/min]0.009732.20.209732.21.2001002.21.2501003.01.4001003.0[0289]分析型管柱：stablebond(agilent)1.8μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃[0290]方法c[0291][0292]分析型管柱：xbridge(waters)c18_3.0×30mm_2.5μm；管柱温度：60℃[0293]方法d[0294][0295]分析型管柱：xbridgec18_3.0×30mm_2.5μm(waters)；管柱温度：60℃[0296]方法e[0297]时间(min)vol.-％水(包括0.1％tfa)vol.-％acn流速[ml/min]0.009732.20.209732.21.2001002.21.2501003.01.4001003.0[0298]分析型管柱：sunfire(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃[0299]方法f[0300][0301]分析型管柱：xbridgec18(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃[0302]方法g[0303][0304]分析型管柱：sunfirec18(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃[0305]方法h[0306][0307]分析型管柱：sunfirec18(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃[0308]方法i[0309][0310]分析型管柱：sunfirec18(waters)2.5μm；3.0×30mm；管柱温度：60℃。当前第1页12当前第1页12
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