用于使烯胺氟烷基化的方法与流程

用于使烯胺氟烷基化的方法
1.本发明公开了一种在碱的存在下用氟烷基卤化物使烯胺氟烷基化的方法。


背景技术：

2.有机氟化学在医学、农业和材料科学和领域中发挥着重要作用。氟烷基基团具有很强的稳定性和亲油性等作用，另外，较长的氟烷基基团具有较高的耐水耐油性和低摩擦性。
3.loy,r.n.,等人,organic letters 2011,13,2548-2551公开了pd催化的cf
3-i与苯的偶联，gc产率为26％。
4.根据表1条目10，c6f
13
i的偶联提供了81％的产率。
5.但是用溴化物代替碘化物重复该实验提供了小于1％的产率，参见本文的比较例。
6.需要一种通过αc-h氟烷基化制备氟烷基化化合物(如酮)的均相催化方法，其提供令人满意的产率但不需要pd催化。该方法不应仅限于碘化物作为烷基化剂，还应适用于溴化物。
7.出人意料的是，发现了一种用于用氟烷基卤化物对烯胺进行氟烷基化的方法，令人惊讶的是，该方法甚至不需要任何金属催化。一方面，通过酮与仲胺的已知反应，烯胺可很容易获得，另一方面，烯胺代表了种类繁多的底物，当氟烷基化时，这些底物可用于许多目的并提供适合用于制药、农用化学品和材料科学领域的中间体的优异来源。缩写和定义
8.在本文中，除非另有说明，否则使用以下含义：烷基直链或支链烷基，优选直链eq,equiv当量“直链”和“正”与烷烃的相应异构体同义使用“wt％”、“按重量计％”和“重量％”同义使用并且意指重量百分比


技术实现要素：

9.本发明的主题是用于通过反应reac2使烯胺enam氟烷基化的方法，其中enam在碱bas的存在下与氟烷基卤化物fahalide反应；其中fahalide是式(fahalide)的化合物；x2-r3-x1
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(fahalide)r3为c
1-20
亚烷基，其中在亚烷基链中至少一个氢被f取代；x1为cl、br或i；x2为c(o)-oc
1-4
烷基、f、br或h；bas选自由na3po4,na2hpo4,k3po4,k2hpo4,na2co3,nahco3,k2co3,khco3,cs2co3,cshco3,naoh,koh,naotbu,kotbu,net3和dbu组成的组。
具体实施方式
10.优选地，反应reac2在不存在金属催化剂，特别是pd催化剂的情况下进行。
11.优选地，通过反应eac2使所述烯胺enam进行所述氟烷基化发生在所述enam的碳原子处(c-氟烷基化)。
12.优选地，bas选自由k3po4,k2co3,cs2co3,koh,kotbu,net3和dbu组成的组。
13.优选地，r3为c
1-15
亚烷基，其中在亚烷基链中至少一个氢被f取代；更优选地，r3为c
1-10
亚烷基，其中在亚烷基链中至少一个氢被f取代。
14.优选地，x1为br或i；更优选地，x1为i。
15.优选地，x2为c(o)-oc
1-4
烷基,f或br。
16.优选地，x1为br或i；并且x2为c(o)-oc
1-4
烷基,f或br；更优选地，x1为i；并且x2为c(o)-oc
1-4
烷基,f或br。
17.尤其是，fahalide选自由c
1-20
烷基-x1,br-(cf2)
n3-br,eto-c(o)-cf
2-x1,f3c-ch
2-x1和f3c-c(cl)h-x1组成的组；更尤其是，fahalide选自由c
1-15
烷基-x1,br-(cf2)
n3-br,eto-c(o)-cf
2-x1,f3c-ch
2-x1和f3c-c(cl)h-x1组成的组；甚至更尤其是，fahalide选自由c
1-10
烷基-x1,br-(cf2)
n3-br,eto-c(o)-cf
2-x1,f3c-ch
2-x1和f3c-c(cl)h-x1组成的组；其中n3是2到10的整数；优选地，n3为2,3,4,5,6；更优选地，n3为2,4或6；甚至更优选地，n3为4；其中在烷基中至少一个c原子被f取代。
18.特别是，fahalide选自由f
21c10-i,f
21c10-br,f
19c9-i,f
19c9-br,f
17c8-i,f
17c8-br,f
13c6-i,f
13c6-br,f9c
4-i,f9c
4-br,f7c
3-i,f7c
3-br,f3c-i,f3c-br,br-(cf2)
6-br,br-(cf2)
4-br,br-(cf2)
2-br,eto-c(o)-cf
2-i,eto-c(o)-cf
2-br,f3c-ch
2-cl,f3c-c(cl)h-i以及f3c-c(cl)h-br组成的组；更特别是，fahalide选自由f
21c10-i,f
19c9-i,f
17c8-i,f
13c6-i,f9c
4-i,f7c
3-i,f
19c9-br,f
17c8-br,f7c
3-br,f3c-br,br-(cf2)
4-br,eto-c(o)-cf
2-br,f3c-ch
2-cl和f3c-c(cl)h-br组成的组。
19.在一个实施方案中，由r3表示的所述亚烷基，其中在亚烷基链中至少一个氢被f取代，为全氟亚烷基。
20.在一个实施方案中，fahalide定义中的所述烷基，其中在所述烷基中至少一个c原子被f取代，为全氟烷基。
21.在本发明中用于定义r3的术语“亚烷基”，其中r3为亚烷基，其中在亚烷基中至少一个氢被f取代，意指被x1和x2取代的烷基残基；因此fahalide是被x1和x2取代的烷烃，其中烷烃的至少一个氢被f取代。
22.enam可以是通过仲胺与酮的反应形成的任何烯胺。在本发明的上下文中，“烯胺”的定义优选排除2-氨基噻唑，更优选地其排除噻唑，甚至更优选其排除烯胺基团是芳香族体系的一部分的情况，并且最优选地其排除α,β-不饱和亚胺(无论是芳香族体系还是其他体系的一部分)。
23.优选地，通过反应reac2使所述烯胺enam氟烷基化发生在所述enam的碳原子处(c-氟烷基化)。更优选地，其处发生c-氟烷基化的碳原子是与酮的羰基(α-碳)直接相邻的碳原子，该酮与仲胺反应得到烯胺enam。
24.enam可以是式(enam)的化合物；其中用(i)描绘的n原子是非芳香族叔n原子；用(ii)和(iii)描绘的c原子是非芳香族c原子。
25.enam可以是式(enam-i)的化合物；其中用(i)描绘的n原子是非芳香族叔n原子；用(ii)和(iii)描绘的c原子是非芳香族c原子；r20和r21相同或不同并且选自由h,c
1-10
烷基,c(o)-c
1-4
烷基,cooh,c(o)-o-c
1-4
烷基组成的组；或者r20和r21与-c
(ii)
h＝c(i)(n
(iii)
(r10)r11)-ch
2-中的连接r20和r21的3个c原子以及如本文所定义的(i)、(ii)和(iii)一起形成5、6或7元碳环或杂环非芳香环ringa；5元环ringa是如式(ringa-v)中描绘的环ringa-v，6元环是如式(ringa-vi)描绘的环ringa-vi，以及7元环是如式(ringa-vii)中描绘的环ringa-vii；
其中在ringa-v的情况下，用(1)和(2)描绘的两个内环c原子中的每一个，在ringa-vi的情况下，用(1)、(2)和(3)描绘的三个内环c原子中的每一个，以及在ringa-vii的情况下，用(1)、(2)、(3)和(4)描绘的四个内环c原子中的每一个可以交换为杂原子o、n或s，所述n可以未被取代或被选自由c
1-10
烷基、c(o)-c
1-4
烷基和苯基组成的组的取代基取代；连接ringa-v、ringa-vi和ringa-vii中分别用(1)、(2)、(3)或(4)描绘的内环原子的任何键可以是单键或双键；ringa-v、ringa-vi和ringa-vii中分别用(1)、(2)、(3)或(4)描绘的任何内环c原子可以未被取代或被选自由c
1-10
烷基、c(o)-c
1-4
烷基、cooh、c(o)-o-c
1-4
烷基、cn、苯基、n(r12)r13和氧代组成的组的一个或两个相同或不同的取代基取代；或可以是用乙二醇保护的羰基；ringa-vii中用(1)和(4)描绘的两个内环c原子可以通过-ch
2-或通过-n(r30)-连接；r30可以是c
1-4
烷基、苯基或苄基；r12和r13相同或不同并且选自由h、c
1-10
烷基、苯基和c(o)-c
1-4
烷基组成的组；或者r20和r21与式(enam-i)的-c
(ii)
h＝c(i)(n
(iii)
(r10)r11)-ch
2-中的连接r20和r21的3个c原子以及如本文所定义的(i)、(ii)和(iii)一起作为类固醇环体系的一部分；r10和r11相同或不同并且选自由c
1-10
烷基和苯基组成的组；或者
r10和r11与连接r10和r11的n原子一起形成5、6或7元杂环非芳香环ringb；5元环是如式(ringb-v)中描绘的环ringb-v，6元环是如式(ringb-vi)中描绘的环ringb-vi，以及7元环是如式(ringb-vii)中描绘的环ringb-vii；vii；其中在ringb-v的情况下，用(1)和(2)描绘的两个内环c原子中的每一个，在ringb-vi的情况下，用(1)、(2)和(3)描绘的三个内环c原子中的每一个，以及在ringb-vii的情况下，用(1)、(2)、(3)和(4)描绘的四个内环c原子中的每一个可以交换为杂原子o、n或s，所述n可以未被取代或被选自由c
1-10
烷基、c(o)-c
1-4
烷基和苯基组成的组的取代基取代；连接ringb-v、ringb-vi和ringb-vii中分别用(1)、(2)、(3)或(4)描绘的内环原子的任何键可以是单键或双键；ringb-v、ringb-vi和ringb-vii中分别用(1)、(2)、(3)或(4)描绘的任何内环c原子可以未被取代或被选自由c
1-10
烷基、c(o)-c
1-4
烷基、cooh、c(o)-o-c
1-4
烷基、cn、苯基、n(r14)r15和氧代组成的组的一个或两个相同或不同的取代基取代；或可以是用乙二醇保护的羰基；r14和r15相同或不同并且选自由h、c
1-10
烷基、苯基和c(o)-c
1-4
烷基组成的组。
26.enam-i中用(i)描绘的n原子与enam中用(i)描绘的n原子相同，并且enam-i中用(ii)和(iii)描绘的c原子与enam中用(ii)和(iii)描绘的c原子相同。
27.当r20和r21与式(enam-i)的-c
(ii)
h＝c(i)(n
(iii)
(r10)r11)-ch
2-中的连接r20和r21的3个c原子以及如本文所定义的(i)、(ii)和(iii)一起作为类固醇环体系的一部分时，所述类固醇环体系可以具有作为类固醇核的甾烷，其中在c-3处具有羰基(氧代取代基)。以甾烷作为类固醇核并且在c-3处具有羰基(氧代取代基)的类固醇环体系中的环a可以是饱和的。
28.enam-1是由仲胺与c-3处的羰基的反应形成的。
29.在c-3处具有羰基(氧代取代基)的类固醇环体系可以是胆固醇、二氢胆固醇、二氢睾酮、二氢孕酮、二氢皮质醇、二氢可的松、二氢炔诺酮、二氢醛固酮、二氢皮质酮、二氢雄烯二酮等。
30.优选地，r20和r21相同或不同并且选自由h、c
1-4
烷基、c(o)-c
1-2
烷基、cooh、c(o)-o-c
1-2
烷基组成的组；或者在ringa-v的情况下，用(1)和(2)描绘的两个内环c原子中的一个，在ringa-vi的情况下，用(1)、(2)和(3)描绘的三个内环c原子中的一个或两个，以及在ringa-vii的情况下，用(1)、(2)、(3)和(4)描绘的四个内环c原子中的一个或两个可以交换为杂原子o、n或s，所述n可以未被取代或被选自由c
1-4
烷基、c(o)-c
1-2
烷基和苯基组成的组的取代基取代；ringa-v、ringa-vi和ringa-vii中分别用(1)、(2)、(3)或(4)描绘的一个或两个内环c原子可以未被取代或被选自由c
1-4
烷基、c(o)-c
1-2
烷基、c(o)-o-c
1-2
烷基、cn、苯基、n(r12)r13和氧代组成的组的一个或两个相同或不同的取代基取代，或可以是用乙二醇保护的羰基；ringa-vii中用(1)和(4)描绘的两个内环c原子可以通过-n(r30)-连接；r30可以是c
1-2
烷基、苯基或苄基；r12和r13相同或不同并且选自由h、c
1-4
烷基、苯基和c(o)-c
1-2
烷基组成的组；或者r20和r21与式(enam-i)的-c
(ii)
h＝c(i)(n
(iii)
(r10)r11)-ch
2-中的连接r20和r21的3个c原子以及如本文所定义的(i)、(ii)和(iii)一起作为类固醇环体系的一部分。
31.优选地，r10和r11相同或不同并且选自由c
1-4
烷基和苯基组成的组；或者r10和r11与连接r10和r11的n原子一起形成ringb-v或ringb-vi；其中在ringb-v的情况下，用(1)和(2)描绘的两个内环c原子中的一个，在ringb-vi的情况下，用(1)、(2)和(3)描绘的三个内环c原子中的一个或两个可以交换为杂原子o、n或s，所述n可以未被取代或被选自由c
1-4
烷基、c(o)-c
1-2
烷基和苯基组成的组的取代基取代；ringb-v和ringb-vi中分别用(1)、(2)或(3)描绘的一个或两个内环c原子可以未被取代或被选自由c
1-4
烷基、c(o)-c
1-2
烷基、c(o)-o-c
1-2
烷基、cn、苯基、n(r14)r15和氧代组
成的组的一个或两个相同或不同的取代基取代，或可以是用乙二醇保护的羰基；r14和r15相同或不同并且选自由h、c
1-4
烷基、苯基和c(o)-c
1-2
烷基组成的组。
32.更优选地，r10和r11相同或不同并且选自由c
1-4
烷基和苯基组成的组；或者r10和r11与连接r10和r11的n原子一起形成ringb-v或ringb-vi；其中在ringb-v的情况下，用(1)和(2)描绘的两个内环c原子中的一个，以及在ringb-vi的情况下，用(1)、(2)和(3)描绘的三个内环c原子中的一个可以交换为杂原子o；ringb-v和ringb-vi中分别用(1)、(2)或(3)描绘的一个或两个内环c原子可以未被取代或被选自由c
1-4
烷基、n(r14)r15和氧代组成的组的一个或两个相同或不同的取代基取代，或可以是用乙二醇保护的羰基；r14和r15相同或不同并且选自由h、c
1-4
烷基、苯基和c(o)-c
1-2
烷基组成的组。
33.甚至更优选地，r10和r11相同或不同并且选自由c
1-4
烷基和苯基组成的组；或者r10和r11与连接r10和r11的n原子一起形成ringb-v或ringb-vi；其中在ringb-vi的情况下，用(2)描绘的内环c原子可以交换为杂原子o。
34.enam的实施方案是
35.reac2的反应产物是氟烷基化的enam。
36.reac2中fahalide的摩尔量可以是enam摩尔量的0.01至10倍，更优选0.05至5倍，甚至更优选0.1至4倍，尤其是0.1至3倍，更尤其是0.2至2.1倍。
37.reac2中bas的摩尔量可以是enam摩尔量的0.1至10倍，优选0.2至5倍，甚至更优选0.3至4倍，尤其是0.4至3.1倍。
38.reac2可以在溶剂solv2中进行，solv2可以是thf、et2o、甲苯、庚烷、乙腈、dcm或乙酸乙酯；优选地，reac2可以在溶剂solv2中进行，solv2可以是thf、et2o、甲苯、庚烷、乙腈或dcm。
39.reac2中solv2的量可以是enam重量的2至100倍，优选3至50倍，甚至更优选3至25倍，尤其是3至15倍。
40.reac2的反应温度temp2可以是-10至150℃，优选-5至120℃，更优选0至100℃，甚至更优选10至90℃。
41.reac2的反应时间time2可以是1至100小时，优选2至100小时，更优选5至100小时，甚至更优选10至100小时。
42.reac2可以在常压或高压下进行；reac2的压力可以由所选择的temp2与反应混合物的蒸气压的组合产生或决定。
43.reac2可以在惰性气氛下进行，该惰性气氛可以由氮气或氩气提供。
44.reac2优选在不存在水或至少存在最小量的水的情况下进行。为了使reac2中存在的水量最小化，可以采取各种措施，例如在reac2之前干燥存在于reac2中的任何物质，例如底物、fahalide、bas或任何溶剂；或者reac2可以在干燥剂dryag的存在下进行；
dryag可选自由以下项组成的组：分子筛或吸湿盐，例如cacl2、mgso4或na2so4；优选分子筛。
45.优选地，分子筛具有2至6埃的孔径。
46.分子筛可以是硅酸铝钠，例如na
12
[(alo2)
12
(sio2)
12
]xh2o。
[0047]
优选地，反应中使用的dryag的量为基于底物重量的0.1至2倍，更优选0.1至1.5倍，甚至更优选0.1至1倍，尤其是0.1至0.75倍，更尤其是0.1至0.5倍。
[0048]
enam可以通过仲胺sekam与酮ket的反应reac1制备。
[0049]
sekam可以是能够与酮形成烯胺的任何仲胺。
[0050]
sekam可以是式(sekam)的化合物；其中用(i)描绘的n原子是非芳香族仲n原子。
[0051]
sekam可以是式(sekam-i)的化合物；其中用(i)描绘的n原子是非芳香族仲n原子；r10和r11如本文所定义，它们的所有实施方案也如此。
[0052]
sekam的实施方案是吡咯烷、吗啉、哌啶、六甲基二硅氮烷、二异丙胺和二乙胺；优选地，吡咯烷和吗啉。
[0053]
ket可以是能够与仲胺形成烯胺的任何酮。
[0054]
ket可以是式(ket)的化合物；其中用(ii)和(iii)描绘的c原子是非芳香族c原子。
[0055]
ket可以是式(ket-i)的化合物；其中用(ii)和(iii)描绘的c原子是非芳香族c原子；r20和r21如本文所定义，它们的所有实施方案也如此。
[0056]
ket的实施方案是
[0057]
ket-i中用(i)描绘的n原子与ket中用(i)描绘的n原子相同，并且与enam和enam-i中用(i)描绘的n原子相同，并且ket-i中用(ii)和(iii)描绘的c原子与在ket中用(ii)和(iii)描绘的c原子相同，并且与enam和enam-i中用(ii)和(iii)描绘的c原子相同。
[0058]
reac1中sekam的摩尔量可以是ket摩尔量的1至10倍，优选1至5倍，更优选1至4倍，甚至更优选1至3倍，尤其是1至2.3倍。
[0059]
reac1可以在溶剂solv1中进行，solv1可以是thf、et2o、甲苯、庚烷、乙腈、dcm或乙酸乙酯；优选地，reac1可以在溶剂solv1中进行，solv1可以是thf、et2o、甲苯、庚烷、乙腈或dcm。
[0060]
reac1中solv1的量可以是ket重量的2至100倍，优选3至50倍，甚至更优选3至25倍，尤其是3至15倍。
[0061]
reac1的反应温度temp1可以是-10至150℃，优选-5至120℃，更优选0至100℃，甚
至更优选10至90℃。
[0062]
reac1的反应时间time1可以是1至100小时，优选2至100小时，更优选5至100小时，甚至更优选10至100小时。
[0063]
reac1可以在常压或高压下进行；reac1的压力可以由所选择的temp1与反应混合物的蒸气压的组合产生或决定。
[0064]
reac1可在惰性气氛下进行，该惰性气氛可由氮气或氩气提供。
[0065]
solv1和solv2可以相同。
[0066]
对于time1和time2，可以选择相同的时间。
[0067]
对于temp1和temp2，可以选择相同的温度。
[0068]
优选地，reac1和reac2在没有enam的中间分离的情况下进行。
[0069]
优选地，reac1和reac2在相同的反应容器中进行。
[0070]
更优选地，reac1和reac2在没有enam的中间分离的情况下进行并且在相同的反应容器中进行。
[0071]
甚至更优选地，reac1和reac2在没有enam的中间分离的情况下进行，在相同的反应容器中进行，并且ket、sekam、fahalide和bas最初都混合在一起并且由此都存在于反应reac1和reac2中，在这种情况下time1和time2相同且temp1和temp2相同。
[0072]
在reac2之后，氟烷基化的enam可以在反应reac3中用水进行水解以提供sekam和氟烷基化的ket。
[0073]
reac3优选在酸性条件下进行；所述酸性条件可以通过在reac3期间存在酸来提供；所述酸可以是技术人员已知的能够在水性条件下催化烯胺裂解成相应的仲胺和酮的任何酸，例如hcl、h2so4、h3po4、三氟乙酸、乙酸；优选hcl。
[0074]
所述酸可以以水溶液的形式使用。
[0075]
reac3中水的摩尔量可以等于或大于enam的摩尔量。
[0076]
reac3中所述酸的摩尔量可以是相对于氟烷基化的enam的摩尔量的催化量，或者可以等于或大于enam的摩尔量。例如，可以使用1n hcl水溶液。
[0077]
reac3通过将氟烷基化的enam与水和任选地与所述酸混合来进行。所述混合优选在reac2之后进行。
[0078]
reac3可以在溶剂solv3中进行，solv3可以是thf、et2o、甲苯、庚烷、乙腈、dcm或乙酸乙酯；优选地，reac3可以在溶剂solv3中进行，solv3可以是thf、et2o、甲苯、庚烷、乙腈或dcm。
[0079]
reac3中solv3的量可以是氟烷基化的enam的重量的2至100倍，优选3至50倍，甚至更优选3至25倍，尤其是3至15倍。
[0080]
reac3的反应温度temp3可以是-10至150℃，优选-5至120℃，更优选0至100℃，甚至更优选10至90℃。
[0081]
reac3的反应时间time3可以是15分钟至24小时，优选30分钟至12小时，更优选30分钟至6小时，甚至更优选30分钟至3小时。
[0082]
reac3可以在常压或高压下进行；reac3的压力可以由所选择的temp3与反应混合
物的蒸气压的组合产生或决定。
[0083]
reac3可以在惰性气氛下进行，该惰性气氛可以由氮气或氩气提供。
[0084]
solv2和solv3可以相同。
[0085]
优选地，reac2和reac3在reac2之后没有氟烷基化的enam的中间分离的情况下进行。
[0086]
当reac2和reac3在reac2之后没有氟烷基化的enam的中间分离的情况下进行时，则在reac2之后获得的反应混合物可以与水和任选地与所述酸混合。
[0087]
优选地，reac2和reac3在相同的反应容器中进行。
[0088]
更优选地，reac2和reac3在reac2之后没有氟烷基化的enam的中间分离的情况下进行并且在相同的反应容器中进行。
[0089]
优选地，reac1、reac2和reac3在没有enam或氟烷基化的enam的中间分离的情况下进行。
[0090]
优选地，reac1、reac2和reac3在相同的反应容器中进行。
[0091]
更优选地，reac1、reac2和reac3在没有enam或氟烷基化的enam的中间分离的情况下进行并且在相同的反应容器中进行。
[0092]
甚至更优选地，reac1、reac2和reac3在没有enam或氟烷基化的enam的中间分离的情况下进行，在相同的反应容器中进行，并且ket、sekam、fahalide和bas最初都混合在一起，并由此都存在于反应reac1和reac2中，在这种情况下time1和time2相同且temp1和temp2相同。
[0093]
当reac1和reac2在没有enam的中间分离的情况下进行时，则dryag可存在于反应reac1和reac2中。
[0094]
reac1之后的enam、reac2之后的氟烷基化的enam和reac3之后的氟烷基化的ket可以根据技术人员已知的程序分离。实施例
[0095]
缩写和定义4a ms 4埃分子筛，cas 70955-01-0，na
12
[(alo2)
12
(sio2)
12
]xh2o，sigma aldrich产品号688363，用量为0.5g的4a ms/0.5mmol限制性反应物cf3ph 苯三氟化物，α,α,α-三氟甲苯conv 相对于反应中限制性物质(底物或fahalide,可视情况而定)的mol％转换率dbu 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯dcm 二氯甲烷1,2-dfb 1,2-二氟苯1,4-dfb 1,4-二氟苯et2o 二乙醚kotbu 叔丁醇钾net
3 三乙胺thf 四氢呋喃产率 反应中限制性物质(底物或fahalide,可视情况而定)的产率材料
[0096]
方案1-reac2
[0097]
将底物、fahalide、bas和溶剂的混合物(所有当量和量均在相应的表中指定)置于厚壁压力管(ace压力管，sigma-aldrich货号z564559)中。压力管中的气体气氛用氩气吹扫，管用螺旋盖封闭并加热(反应温度和反应时间在相应的表中指定)。将所得混合物冷却至室温。通过离心(3000rpm，15分钟)除去固体。通过定量gc分析(内标十六烷)、使用内标1,2-二氟苯、1,4-二氟苯或三氟化物的
19
f-nmr分析，或gc-ms来分析所得产物溶液。
[0098]
方案2-reac1、reac2和reac3
[0099]
将底物、fahalide、sekam、bas、dryag和溶剂的混合物(所有当量和量均在相应的表中指定)置于厚壁压力管(ace压力管，sigma-aldrich货号z56455964575)中。压力管中的气体气氛用氩气吹扫，管用螺旋盖封闭并加热(反应温度和反应时间在相应的表中指定)。在环境温度下将所得反应混合物与1n盐酸水溶液(2eq)混合1小时。然后分离有机相并通过以下方式纯化产物：对于长链氟烷基链(含10个或更多个碳原子的烷基链)，通过移液管柱色谱法，使用反相硅胶(sigma aldrich号：00866)和梯度溶剂洗脱[1.meoh:h2o(4:1,10ml)2.meoh(100％,10ml)3.丙酮(100％,10ml)]进行；或对应包含少于10个碳原子的氟烷基链，通过正相硅胶色谱法，使用硅胶(sigma aldrich号：236802)和梯度溶剂洗脱[1.戊烷醚(100％)2.戊烷：二乙醚(50％:50％，10ml)]进行。
[0100]
通过定量gc分析(内标十六烷)、使用内标1,2-二氟苯、1,4-二氟苯或三氟化物的
19
f-nmr分析，或gc-ms来分析所得产物溶液。
[0101]
方案3-reac1和reac2
[0102]
将底物、fahalide、sekam、bas、dryag和溶剂的混合物(所有当量和量均在相应的表中指定)置于厚壁压力管(ace压力管，sigma-aldrich货号z564559)中。压力管中的气体气氛用氩气吹扫，管用螺旋盖封闭并加热(反应温度和反应时间在相应的表中指定)。将所得混合物冷却至室温。通过离心(3000rpm，15分钟)除去固体。通过定量gc分析(内标十六烷)、使用内标1,2-二氟苯、1,4-二氟苯或三氟化物的
19
f-nmr分析或gc-ms来分析所得产物溶液。
[0103]
方案4-reac2和reac3
[0104]
将底物、fahalide、bas和溶剂的混合物(所有当量和量在相应的表中指定)置于厚壁压力管(ace压力管，sigma-aldrich货号z564559)中。压力管中的气体气氛用氩气吹扫，管用螺旋盖封闭并加热(反应温度和反应时间在相应的表中指定)。将所得混合物冷却至室温并与1n盐酸水溶液混合1小时。然后将有机相分离并通过定量gc分析(内标十六烷)、使用内标1,2-二氟苯、1,4-二氟苯或三氟化物的
19
f-nmr分析或gc-ms进行分析。
[0105]
实施例的细节在表1、2和3中给出。
[0106]
实施例1至28根据方案1-reac2进行。
[0107]
实施例29至72和81根据方案2-reac1、reac2和reac3进行。
[0108]
实施例77至80根据方案3-reac1和reac2进行。
[0109]
实施例73至76根据方案4-reac2和reac3进行。
[0110]
[0111]
实施例63和64中的(a)表示侧链与具有指定立体化学的环键合的位置。
[0112]
[0113]