合成含二氟亚甲基烷烃类化合物的方法与流程

1.本发明涉及一种合成二氟亚甲基烷基类化合物的方法。


背景技术：

2.α-芳甲酰基-α,α-二氟烷基类化合物、杂芳甲酰基-α,α-二氟烷基类化合物及其衍生物砌块以及连接在仲碳或叔碳上的二氟烷基类化合物在生物医药、农药和材料科学等方面都有着广泛的应用。然而，传统的合成α-芳甲酰基、杂芳甲酰基-α,α-二氟烷基砌块的方法中，通常是由羰基、烯基或者炔基通过dast或者deoxofluor制得(例如，markovsi,l.n.；pahinnik,v.e.；kirsanov,a.v.synthesis 1973,787.(b)middleton,w.j.j.org.chem.1975,40,574.(c)olah,g.a.；welch,j.t.；vankar,y.d.；nojima,m.；kerekes,i.；olah,j.a.j.org.chem.1979,44,3872.(d)hallinan,e.a.；fried,j.tetrahderon lett.1984,25,2301.(e)nguyen,j.d.；tucker,j.w.；konieczynska,m.d.；stephenson,c.r.j.j.am.chem.soc.2011,133,4160.(f)ilchenko,n.o.；tasch,b.o.a.；szab
ó
,k.j.angew.chem.,int.ed.2014,53,12897)。但是，这些方法通常具有反应步骤冗长、官能团兼容性不好、某些反应需要用到一些剧毒的氟化剂等缺点。
3.最新发展的过渡金属催化的α-烷基-α,α-二氟烷基类化合物及其衍生物的砌块合成方法在一定程度上解决了这类化合物合成的困难。例如文献：((a)an,l.；xu,c.；zhang,x.nat.commun.2017,8,1460.(b)gao,x.；cheng,r.；xiao,y.-l.；wan,x.-l.；zhang,x.chem2019,5,2987.(c)an,l.；tong,f.-f.；zhang,s.；zhang,x.j.am.chem.soc.2020,142,11884.(d)gu,j.-w.；min,q.-q.；yu,l.-c.；zhang,x.angew.chem.,int.ed.2016,55,12270.(e)luo,y.-c.；xu,c.；zhang,x.chin.j.chem.2020,38,1371).但是，这些方法仍然难以在仲碳和叔碳上定位、定点地引入二氟烷基。例如文献(b)中的方法仅适用于活化的炔丙位，且侧重于不对称合成过程中的手性控制。然而，对于非活化的仲碳结构的底物，采用该方法还无法实现仲碳和叔碳上定位、定点地引入二氟烷基。
4.因此，探索一种收率高、催化剂用量低、反应条件温和、广谱、高效简便、官能团兼容性好的制备方法以在仲碳和叔碳上定位、定点地引入二氟烷基，具有显著的意义。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中在化合物的仲碳或者叔碳上引入二氟亚烷基的制备方法中收率低、催化剂用量高、反应步骤冗长、难以大量制备、反应条件苛刻、官能团兼容性差、涉及剧毒氟化剂、所使用的氟烷基试剂价格昂贵等的缺陷，而提供了一种合成二氟亚甲基烷基类化合物的方法。本发明的方法收率高、方法稳定好、反应条件温和、底物普适性广、官能团兼容性好，而且还避免了剧毒氟化剂、具有操作简单和绿色环保的优点。
6.本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
7.本发明提供了一种如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法，其包括以
下步骤：在光催化剂存在下，在可见光照射下，在溶剂中，将如式a所示的化合物与如式d所示的化合物进行如下式的偶联反应，得到如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物即可；
8.所述的光催化剂为铱配合物类光催化剂、钌配合物类光催化剂和铜配合物类光催化剂一种或多种；
[0009][0010]
其中，b为
[0011]
x-为bf
4-、f-、cl、br-、no
3-、so
42-、pf
6-、sbf
6-、clo-、bro-、no
2-、so
32-、h2po
4-、hpo
42-或po
43-；
[0012]r4a1
、r
4a2
、r
4a3
、r
4b1
、r
4b2
、r
4b3
、r
4b4
、r
4c1
、r
4c2
、r
4c3
和r
4c4
独立地为氢、c
6-14
芳基或c
1-4
烷基；
[0013]
r1、r2和r3的定义为下述任一情形：
[0014]
情形1：r1、r2和r3独立地为氢、c
1-20
烷基、r
1-1
取代的c
1-20
烷基、-nhr
1-2
、-(c＝o)or
1-3
、且r1、r2和r3不同时为氢；
[0015]r1-1
为c
6-18
芳基、-or
1-1-1
或
[0016]r1-1-1
为c
1-4
烷基取代的c
6-18
芳基；
[0017]r1-2
为氨基保护基；
[0018]r1-3
为c
1-4
烷基；
[0019]r1-4
为r
1-4-1
取代的c
1-4
烷基；
[0020]r1-4-1
为c
6-18
芳基或-nhr
1-4-1-1
；
[0021]r1-4-1-1
为氨基保护基；
[0022]
情形2：“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
3-20
环烷基、r
2-1
取代的c
3-20
环烷基、c
2-20
杂环烷基、或、r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基；所述的c
2-20
杂环烷基和r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基中的杂原子独立地为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
[0023]r2-1
和r
2-2
独立地为c
6-18
芳基或氨基保护基；
[0024]
剩余的r3、r2或r1的定义如情形1所述(
①
r3的定义与“r1和r
2”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
②
r2的定义与“r1和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
③
r1的定义与“r2和r3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义)；
[0025]
情形3：r1、r2和r3与其相连的碳原子一起形成金刚烷基；
[0026]
r5、r6和r7独立地为c
1-4
烷基；
[0027]
r8为c
6-14
芳基、“c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基”、或c
2-20
杂芳基；所述的c
2-20
杂芳基中的杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
[0028]
本发明中，所述的光催化剂可以为铱配合物类光催化剂。
[0029]
本发明中，当所述的光催化剂为铱配合物类光催化剂时，所述的铱配合物类光催化剂可以为(ir[df(me)ppy]2(dtbpy))pf6)、(ir[dfppy]2(bpy))pf6)或(fac-ir(ppy)3)，优选为
[0030]
本发明中，当所述的光催化剂为钌配合物类光催化剂时，所述的钌配合物类光催化剂可以为(ru(phen)3(pf6)2)、(ru
(bpz)3(pf6)2)或(ru(bpy)3(pf6)2)。
[0031]
本发明中，当所述的光催化剂为铜配合物类光催化剂时，所述的铜配合物类光催化剂可以为([cu(dmp)dpephos]bf4)或([cu(dap)2]

)。
[0032]
本发明中，所述的光催化剂与所述的如式a所示的化合物”的摩尔比可以为0.00000001：1-0.99：1，优选为0.0001：1-0.1：1，还优选为0.0001：1-0.001：1，还优选为0.001:1-0.01:1。
[0033]
本发明中，所述的可见光的波长可以为407-505nm，还可以为460-465nm。
[0034]
本发明中，产生所述的可见光的光源可以为有机化学领域常规的光源，优选蓝光光源和/或含有蓝光的白炽灯。所述的光源的功率可为本领域进行此类反应常规所用的功率，例如12瓦。
[0035]
本发明中，所述的溶剂可以为本领域常规的溶剂，优选酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，更优选酰胺类溶剂。所述的酰胺类溶剂可以为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或n,n-二乙基甲酰胺(dma)，优选为n,n-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂可以为二甲亚砜(dmso)。所述的腈类溶剂可以为乙腈(ch3cn)。
[0036]
本发明中，所述的如式d所示的化合物与所述的如式a所示的化合物的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选1:1-3.0:1(例如1.3:1、1.5:1、2.0:1、)，更优选1.5:1-3.0:1。
[0037]
本发明中，所述的如式a所示的化合物与所述的溶剂的摩尔体积比可以为本领域常规的摩尔体积比，优选0.01-1mmol/ml，例如0.1mmol/ml、0.2mmol/ml、0.25mmol/ml、0.22mmol/ml、0.3mmol/ml、0.5mmol/ml。
[0038]
本发明中，所述偶联反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，优选0℃-150℃，更优选60℃-120℃(例如80℃、90℃、100℃)。
[0039]
在所述的反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如
tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以如式a所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。所述的偶联反应的时间优选为12-48h，例如24h，又例如48h。
[0040]
本发明中，当r1、r2和r3独立地为c
1-20
烷基时，所述的c
1-20
烷基优选为c
1-4
烷基。所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
[0041]
本发明中，当r1、r2和r3独立地为r
1-1
取代的c
1-20
烷基时，所述的c
1-20
烷基优选为c
1-4
烷基。所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选为甲基或乙基。
[0042]
本发明中，当r
1-1
为c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选为甲基。
[0043]
本发明中，当r
1-1
为c
6-18
芳基时，所述的c
6-18
芳基优选为c
6-c
14
芳基，进一步优选为苯基、萘基、菲基或蒽基，例如苯基。
[0044]
本发明中，当r
1-1-1
为c
1-4
烷基取代的c
6-18
芳基时，所述的c
1-4
烷基取代的个数优选为1、2或3个，优选为2个。
[0045]
本发明中，当r
1-1-1
为c
1-4
烷基取代的c
6-18
芳基时，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选为甲基。
[0046]
本发明中，当r
1-1-1
为c
1-4
烷基取代的c
6-18
芳基时，所述的c
1-4
烷基取代的c
6-18
芳基优选为
[0047]
本发明中，当r1、r2和r3独立地为r
1-1
取代的c
1-20
烷基时，所述的r
1-1
取代的c
1-20
烷基优选为
[0048]
本发明中，当r
1-2
为氨基保护基时，所述的氨基保护基优选为(boc-)。
[0049]
本发明中，当r
1-2-1
为c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选为甲基。
[0050]
本发明中，当r
1-3
为c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选为甲基。
[0051]
本发明中，当r
1-4
为r
1-4-1
取代的c
1-4
烷基时，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选为乙基。
[0052]
本发明中，当r
1-4-1
为c
6-18
芳基时，所述的c
6-18
芳基优选为c
6-c
14
芳基，进一步优选为苯基、萘基、菲基或蒽基，例如苯基。
[0053]
本发明中，当r
1-4-1-1
为氨基保护基为氨基保护基时，所述的氨基保护基优选为
(cbz-)。
[0054]
本发明中，当r
1-4
为r
1-4-1
取代的c
1-4
烷基时，所述的r
1-4-1
取代的c
1-4
烷基优选为
[0055]
本发明中，当“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
3-20
环烷基时，所述的c
3-20
环烷基优选为c
3-6
环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选为环己基。
[0056]
本发明中，当“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-1
取代的c
3-20
环烷基时，所述的c
3-20
环烷基优选为c
3-6
环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选为环丙基。
[0057]
本发明中，当r
2-1
和r
2-2
独立地为c
6-18
芳基时，所述的c
6-18
芳基优选为c
6-c
14
芳基，进一步优选为苯基、萘基、菲基或蒽基，例如苯基。
[0058]
本发明中，当“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-1
取代的c
3-20
环烷基时，所述的r
2-1
取代的c
3-20
环烷基优选为
[0059]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
2-20
杂环烷基时，所述的c
2-20
杂环烷基中的杂原子优选为o，杂原子数为1个。
[0060]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
2-20
杂环烷基时，所述的c
2-20
杂环烷基优选为c
2-6
杂环烷基。
[0061]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
2-20
杂环烷基时，所述的c
2-20
杂环烷基优选为
[0062]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基时，所述的c
2-20
杂环烷基中的杂原子优选为n，杂原子数为1个。
[0063]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基时，所述的r
2-2
取代的位点优选为杂原子上。
[0064]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基时，所述的c
2-20
杂环烷基优选为c
2-6
杂环烷基，进一步优选为哌啶基或氮杂环丁烷基
[0065]
本发明中，当r
2-1
和r
2-2
独立地为氨基保护基时，所述的氨基保护基优选为
(boc-)。
[0066]
本发明中，当所述的“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基时，所述的r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基优选为杂环烷基优选为
[0067]
本发明中，当r
4a1
、r
4a2
、r
4a3
、r
4b1
、r
4b2
、r
4b3
、r
4b4
、r
4c1
、r
4c2
、r
4c3
和r
4c4
独立地为c
6-14
芳基时，所述的c
6-c
14
芳基优选为苯基、萘基、菲基或蒽基，进一步优选为苯基。
[0068]
本发明中，当r5、r6和r7独立地为c
1-4
烷基，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选为乙基。
[0069]
本发明中，当r8为c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基时，所述的c
1-4
烷基取代的个数为1个、2个或3个，优选1个。
[0070]
本发明中，当r8为c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基时，所述的c
1-4
烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，更优选为甲基或叔丁基。
[0071]
本发明中，当r8为c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基时，所述的c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基优选为更优选
[0072]
本发明中，r
1-1
、r
1-4-1
、r
2-1
和r
2-2
独立地优选为1-4个，当r
1-1
、r
1-2
、r
2-1
和r
2-2
独立地为多个时，r
1-1
、r
1-2
、r
2-1
和r
2-2
独立地优选相同或不同。
[0073]
在本发明一优选技术方案中，所述的环烷基为单环的饱和的环体系。
[0074]
在本发明一优选技术方案中，所述的杂环烷基为单环的饱和的环体系。
[0075]
在本发明一优选技术方案中，b为
[0076]
在本发明一优选技术方案中，x-为bf
4-。
[0077]
在本发明一优选技术方案中，r
4a1
、r
4a2
和r
4a3
独立地为c
6-14
芳基。
[0078]
在本发明一优选技术方案中，r
4b1
、r
4b2
、r
4b3
和r
4b4
独立地为氢。
[0079]
在本发明一优选技术方案中，r1、r2和r3的定义为下述任一情形：
[0080]
情形1：r1、r2和r3独立地为氢、c
1-20
烷基、r
1-1
取代的c
1-20
烷基或-nhr
1-2
，且r1、r2和r3不同时为c
1-20
烷基；
[0081]
情形2：“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
3-20
环烷基、r
2-1
取代的c
3-20
环烷基、c
2-20
杂环烷基、r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基；
[0082]
剩余的r3、r2或r1为氢或c
1-20
烷基(
①
r3的定义与“r1和r
2”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
②
r2的定义与“r1和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
③
r1的定义与“r2和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义)。
[0083]
在本发明一优选技术方案中，r8为c
6-14
芳基或“c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基”。
[0084]
在本发明一优选技术方案中，r
1-1
为c
6-18
芳基或-or
1-1-1
。
[0085]
在本发明一优选技术方案中，b为
[0086]r4b1
、r
4b2
、r
4b3
和r
4b4
独立地为氢；
[0087]
r1、r2和r3的定义为下述任一情形：
[0088]
情形1：r1、r2和r3独立地为氢、c
1-20
烷基、r
1-1
取代的c
1-20
烷基或-nhr
1-2
，且r1、r2和r3不同时为c
1-20
烷基；r
1-1
为c
1-4
烷基、c
6-18
芳基或-or
1-1-1
；
[0089]
情形2：“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成c
3-20
环烷基、r
2-1
取代的c
3-20
环烷基、c
2-20
杂环烷基、r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基；
[0090]
剩余的r3、r2或r1为氢或c
1-20
烷基(
①
r3的定义与“r1和r
2”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
②
r2的定义与“r1和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
③
r1的定义与“r2和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义)；
[0091]
r8为c
6-14
芳基或“c
1-4
烷基取代的c
6-14
芳基”。
[0092]
所述的如式a所示的化合物优选以下任一化合物：
[0093][0094]
所述的如式d所示的化合物优选
[0095]
本发明还提供一种如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物：
[0096][0097]
其中，r1、r2、r3和r8的定义均如前所述。
[0098]
所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物优选为如下任一化合物：
[0099][0100]
本发明还提供一种如式f所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱存在下，在溶剂中，将如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物进行如下所示的水解反应，得到如式f所示的化合物即可；
[0101][0102]
其中，r1、r2和r3的定义均前所述。
[0103]
所述的水解反应中，所述的碱可以为本领域此类反应常规所用的碱，优选碱金属碱，进一步优选氢氧化钠。
[0104]
所述的水解反应中，所述的溶剂可以为本领域此类反应常规所用的溶剂，优选醚类溶剂，例如四氢呋喃(thf)。
[0105]
所述的水解反应中，所述的水解反应的温度可以为本领域此类反应常规的温度，例如60-90℃，又例如80℃。
[0106]
所述的水解反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物消失或不再反应时为反应终点。所述的水解反应的时间优选为4-12h，例如8h。
[0107]
所述的水解反应结束的后处理步骤可以为本领域常规的后处理步骤，例如柱层析(洗脱液可根据化合物tlc条件进行选择，例如石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)。
[0108]
所述的如式f所示的化合物的制备方法可进一步包括下述步骤：按照上述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法，得到所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物即可，其中，所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法中的条件和操作均同前所述。
[0109]
在本发明一优选方案中，r1、r2和r3的定义为下述任一情形：
[0110]
情形1：r1、r2和r3独立地为氢、c
1-20
烷基、r
1-1
取代的c
1-20
烷基或-nhr
1-2
，且r1、r2和r3不同时为氢；
[0111]r1-1
为c
6-18
芳基或-or
1-1-1
；r
2-2
为氨基保护基；
[0112]
情形2：“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基；
[0113]
剩余的r3、r2或r1为氢(
①
r3的定义与“r1和r
2”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
②
r2的定义与“r1和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
③
r1的定义与“r2和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义)。
[0114]
在本发明一优选方案中，所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物为如下任一化合物：
[0115][0116]
本发明还提供一种如式g所示的化合物中的制备方法，其包括以下步骤：在氧化剂存在下，在溶剂中，将如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物进行如下所示的氧化反应，得到如式g所示的化合物即可；
[0117][0118]
其中，r1、r2和r3的定义均前所述。
[0119]
所述的氧化反应中，所述的氧化剂可以为本领域此类反应常规所用的碱，优选碱金属碱，进一步优选氢氧化钠。
[0120]
所述的氧化反应中，所述的溶剂可以为本领域此类反应常规所用的溶剂，优选氯代烃类溶剂和醇类溶剂(例如氯代烃类溶剂和醇类溶剂的体积比为5:2)。所述的氯代烃类溶剂可以为二氯甲烷。所述的醇类溶剂可以为六氟异丙醇。
[0121]
所述的氧化反应中，所述的反应优选在缓冲剂(例如磷酸二氢钠)存在下进行。
[0122]
所述的氧化反应中，所述的氧化反应的温度可以为本领域此类反应常规的温度，例如0-50℃，又例如室温。
[0123]
所述的氧化反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物消失或不再反应时为反应终点。所述的水解反应的时间例如24h。
[0124]
所述的氧化反应结束后的处理步骤可以为本领域常规的后处理步骤，优选包括以下步骤：萃取(例如萃取剂为乙酸乙酯)、干燥和柱层析(洗脱液可根据化合物tlc条件进行选择，例如石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂)。
[0125]
所述的如式g所示的化合物的制备方法可进一步包括下述步骤：按照上述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法，得到所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物即可；
[0126]
其中，所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法中的条件和操作均同前所述。
[0127]
在本发明一优选方案中，r1、r2和r3的定义为下述任一情形：
[0128]
情形1：r1、r2和r3独立地为氢、r
1-1
取代的c
1-20
烷基或-nhr
1-2
，且r1、r2和r3不同时为氢；
[0129]r1-1
为c
6-18
芳基；
[0130]
情形2：“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基；r
2-2
为氨基保护基；
[0131]
剩余的r3、r2或r1为氢(
①
r3的定义与“r1和r
2”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
②
r2的定义与“r1和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义；
③
r1的定义与“r2和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义)。
[0132]
在本发明一优选方案中，所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物为如下任一化合物：
[0133][0134]
本发明还提供一种如式h所示的二氟烷基醇类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在还原剂存在下，在溶剂中，将如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物进行如下所示的还原反应，得到如式h所示的化合物即可；
[0135][0136]
其中，r1、r2和r3的定义均前所述。
[0137]
所述的还原反应中，所述的还原剂可以为本领域此类反应常规所用的还原剂，例如硼氢化钠。
[0138]
所述的还原反应中，所述的溶剂可以为本领域此类反应常规所用的溶剂，优选醇
类溶剂(例如乙醇)。
[0139]
所述的还原反应的温度可以为本领域此类反应常规的温度，例如0-50℃，又例如室温。
[0140]
所述的还原反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物消失或不再反应时为反应终点。所述的水解反应的时间例如2h。
[0141]
所述的还原反应结束后的处理步骤可以为本领域常规的后处理步骤，优选包括以下步骤：淬灭(例如淬灭剂为盐酸溶液)、萃取(例如萃取剂为乙酸乙酯)、干燥和柱层析(洗脱液可根据化合物tlc条件进行选择)。
[0142]
所述的如式h所示的化合物的制备方法可进一步包括下述步骤：按照上述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法，得到所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物即可；
[0143]
其中，所述的如式e所示的二氟亚甲基烷基类化合物的制备方法中的条件和操作均同前所述。
[0144]
在本发明一优选方案中，“r1和r
2”、“r1和r
3”或“r2和r
3”与其相连的碳原子一起形成r
2-2
取代的c
2-20
杂环烷基；
[0145]r2-2
为氨基保护基；
[0146]
剩余的r3、r2或r1为氢；其中，r3的定义与“r1和r
2”的定义一起形成r1、r2和r3的定义，r2的定义与“r1和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义，r1的定义与“r2和r
3”的定义一起形成r1、r2和r3的定义。
[0147]
在本发明一优选方案中，所述的如式h所示的化合物为如下任一化合物：
[0148][0149]
本发明的发明人通过长期而深入的研究，发现了一种以有机小分子催化剂和/或过渡金属催化剂为光催化剂，在可见光照射条件下，经过偶联反应合成α-芳基-α,α-二氟甲基、杂芳基-α,α-二氟甲基或烯基-α,α-二氟甲基结构化合物及其衍生物的简便方法。该方法具有反应步骤短且原料简单易得，官能团适用范围广，可避免使用剧毒试剂等优点，因此，本发明所述的制备方法更具经济性和简洁性。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0150]
术语“烷基”表示碳原子数目指定的直链或支链脂族烃。特别的烷基具有1至10个碳原子。更特别的是具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)连接至直链烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。
[0151]
术语“环烷基”是指饱和的单环、或者包含稠合的、桥联的或螺的多环系统的碳环取代基。在一些实施例中，具有3-20个碳原子的环可以表示为c
3-c
20
环烷基。在一些实施例
中，“c
3-c
20
环烷基”是具有3-20个碳原子的单环的饱和的碳环基基团或者双环的饱和的螺环
[0152]
术语“杂环烷基”是指具有c
2-c
20
碳原子以及1至3个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的非芳香族环系统的基团。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是稠合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括如以上定义的杂环系统，与一个或多个碳环基基团稠合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或如以上定义的杂环系统，与一个或多个芳基或杂芳基稠合的(其中连接点在杂环上)。在一些实施例中，杂环基基团是具有c
2-c
20
碳原子饱和的单环杂环烷基或者饱和的双环杂环烷基
[0153]
术语“芳基”是指具有零个杂原子、单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n 2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“c
6-c
14
芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环原子(“c
10
芳基”；例如，联苯基或萘基《如1-萘基和2-萘基》)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环原子(“c
14
芳基”；例如，菲基或蒽基)。除非另有规定，芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是任选取代的c
6-c
14
芳基。在某些实施例中，该芳基基团是任选取代的c
6-c
12
芳基。
[0154]
术语“杂芳基”是指具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元单环的或二环的4n 2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。在其中一个环不包括杂原子的二环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中连接点可以是在其中一环上，即，或者该环承载杂原子(例如，2-吲哚基)或该环不包含杂原子(例如，5-吲哚基)。在某些实施例中，杂芳基基团是具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-6元芳香族环系统(“5-6元杂芳基”)；在此定义范围内的杂芳基，包含一个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，吡咯基、呋喃基以及噻吩基。包含两个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以
及异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，三氮唑基、噁二唑基以及噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，四唑基。包含一个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，吡啶基。包含两个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。包含三或四个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，独自地三嗪基以及四嗪基。示例性5,6-二环杂芳基基团包括但不限于，吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基基团包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基以及喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括但不限于，吖啶基、咔唑基。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的n-氧化物衍生物。除非另有规定，杂芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团是任选取代的5-10元杂芳基。
[0155]
术语“可见光”是指波长为380nm-780nm的电磁波。
[0156]
本发明中，“x
-”中带有多个负电荷时，则与其结合的正离子为多个，例如x-为so
32-时，与其结合的正离子为2个。
[0157]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0158]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0159]
本发明的积极进步效果在于：
[0160]
1、本发明的制备方法在常规用量或者较少用量的光催化剂作用下，采用廉价易得偕二氟芳基乙烯基烯醇硅醚试剂作为氟烷基源，通过一步偶联反应以良好的收率制得二氟烷基类化合物。
[0161]
2、本发明的制备方法具有良好的工艺稳定性。
[0162]
3、本发明的制备方法底物适用性非常广泛，包括普通芳基，含杂原子的芳基以及带有复杂结构的天然活性分子和药物分子等。
[0163]
4、本发明的制备方法所使用的原料简单易得，且无需经过预活化处理、反应条件温和、操作简便以及绿色环保。
附图说明
[0164]
图1为化合物(
±
)顺式1e的noe谱图。
[0165]
图2为化合物(
±
)反式3e的noe图谱。
具体实施方式
[0166]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0167]
下述实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(10-30℃)条件下进行。
[0168]
下述实施例中的“蓝光”的波长为460-465nm，产生蓝光的光源的功率为12w。
[0169]
中间体的制备
[0170]
氧化还原酯的通用制备方法：
[0171][0172]
向一个圆底烧瓶中加入烷基羧酸(1当量)，n-羟基-邻苯二甲酰亚胺(1当量)，10％4-n,n-二甲基吡啶和无水二氯甲烷(浓度为0.1～0.2mol/l)。在剧烈搅拌下，用注射器慢慢滴加dic(1.1当量)。tlc检测反应进程，直到烷基羧酸完全消失时停止反应。反应液硅藻土过滤后浓缩，所得混合物柱层析或者重结晶得到预期的目标产物。
[0173]
氧化还原酯1a,1c,1e,1f,1g,1h,1i,1j,1k,1l,1n和1p根据已知文献的方法制备得到。(1)fu,m.-c.；shang,r.；zhao,b.；wang,b.；fu,y.science 2019,363,1429-1434.(2)wang,j.；shang,m.；lundberg,h.；feu,k.s.；hecker,s.j.；qin,t.；blackmond,d.g.；baran,p.s.acs catal.2018,8,9537-9542.(3)qin,t.；cornella,j.；li,c.；malins,l.r.；edwards,j.t.；kawamura,s.；maxwell,b.d.；eastgate,m.d.；baran,p.s.science 2016,352,801-805.(4)he,j.-y.；chen,g-l.；zhang,b-x.；li,y.；chen,j-r.；xiao,w-j.；liu,f.；li,c.chem.2020,6,1149-1159.
[0174][0175]
化合物1b
[0176][0177]
根据通用合成步骤，化合物1b(0.908克,83％产率)以5mmol量级制备得到。产物1b为白色固体，以石油醚：乙酸乙酯为15:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:86～88℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(m,2h),7.74(m,2h),2.69(q,j＝7.6hz,2h),1.29(t,j＝7.6hz,3h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ170.4,162.1,134.7,128.8,123.9,24.5,8.7.ms(esi):m/z(％)163(100),242([m na]

).hrms(esi):理论值c
11h19
no4na([m na]

):242.0424；实测值:242.0421.
[0178]
化合物1d
[0179][0180]
根据通用合成步骤，化合物1d(2.36克,82％产率)以10mmol量级制备得到。产物1d为黄色油状物，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88
–
7.85(m,2h),7.79
–
7.76(m,2h),2.69
–
2.58(m,1h),1.85
–
1.58(m,4h),1.51
–
1.31(m,4h),1.07(t,j＝7.4hz,3h),0.94(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,162.0,134.6,128.9,123.8,44.8,31.7,29.2,25.6,22.5,13.9,11.6.ms(esi):m/z(％)312.1([m na]

).hrms(esi):理论值c
31h31
n3o7na([m na]

,100):312.1206；实测值:312.1203.
[0181]
化合物(
±
)顺式1e
[0182][0183]
根据通用合成步骤，化合物(
±
)顺式1e(0.480克,78％产率)以2mmol量级制备得到。产物(
±
)顺式1e为白色固体，以石油醚：乙酸乙酯为5:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:138-140℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82
–
7.74(m,2h),7.73
–
7.66(m,2h),7.41
–
7.29(m,4h),7.27
–
7.20(m,1h),2.97
–
2.88(m,1h),2.47
–
2.39(m,1h),1.85
–
1.78(m,1h),1.71
–
1.62(m,1h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ167.5,161.8,134.6,134.5,129.6,128.8,128.1,127.3,123.7,28.0,17.9,13.8.ms(ei):m/z(％)145(100),307[m]

.hrms(ei)：理论值c
18h13
no4[m]

307.0845；实测值：307.0838.(
±
)顺式1e的noe谱图如图1所示。
[0184]
化合物1o
[0185][0186]
根据通用合成步骤，化合物1o(0.936克,56％产率)以5mmol量级制备得到。产物1o
为白色固体，以石油醚：乙酸乙酯为6:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:158-160℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04
–
7.91(m,2h),7.89
–
7.75(m,2h),7.41
–
7.23(m,10h),7.10
–
6.60(br,1h),5.86
–
5.75(m,1h),5.12(s,2h),5.08
–
4.98(m,1h),4.70
–
4.59(br,1h),3.25
–
3.08(m,2h),2.02
–
1.66(m,3h),1.07
–
0.94(m,6h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ174.9,171.2,168.9,164.4,161.4,156.1,136.1,134.8,134.1,129.3,128.7,128.6,128.4,128.0,127.8,126.9,124.0,123.3,66.9,55.9,50.9,49.1,40.1,38.3,24.6,22.6,21.7.ms(esi):m/z(％)580.1([m na]

).hrms(esi):理论值c
31h31
n3o7na([m h]

,100):558.2240；实测值:558.2231.
[0187]
化合物1m
[0188][0189]
根据通用合成步骤，化合物1m(1.42克,85％产率)以5mmol量级制备得到。产物1m为白色固体，以石油醚：乙酸乙酯为6:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点:155-157℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(br,1h),7.90
–
7.86(m,2h),7.80
–
7.76(m,2h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.23
–
7.12(m,3h),3.26(t,j＝7.4hz,2h),3.06(t,j＝7.6hz,2h).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ169.3,162.0,136.2,134.7,128.9,126.9,123.9,122.2,121.9,119.5,118.4,113.6,111.2,31.8,20.4.ms(ei):m/z(％)130(100),344([m]

).hrms(ei):理论值c
19h14
n2o([m]

):334.0954；实测值:334.0946.
[0190]
吡啶嗡盐的通用制备方法：
[0191][0192]
将2,4,6-三苯基四氟硼酸呋喃盐(1.0当量)完全溶解在乙醇中(浓度为1mol/l)，然后,烷基胺(1.2当量)加入到反应液中在90℃下回流4小时。然后冷却到室温，将反应物溶解到乙醚当中重结晶、过滤，用乙醚洗去残留的液体，在50℃减压抽去乙醚得到预期的产物。
[0193]
吡啶盐1q,1r根据已知文献的方法(fu,m.-c.；shang,r.；zhao,b.；wang,b.；fu,y.science 2019,363,1429-1434.)制备得到。
[0194][0195]
二氟烯醇硅醚的通用制备方法：
[0196][0197]
制备苯乙酮的过程。
[0198]
在氩气氛围下，向圆底烧瓶中加入4-甲基苯乙酮(15.0克，100mmol，1.0当量)、200毫升甲苯和三氟甲基三甲基硅(28.3克，200mmol，2.0当量)，将其冷却到-78℃，缓慢加入四丁基氟化铵(10ml,1.0mol/l的四氢呋喃溶液,0.1当量)反应0.5个小时后，回复到室温反应12小时。75ml盐酸溶液(2.0mol/l,1.5当量)加入到反应液中搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析法得到预期产物24，根据已知文献(gao,x.；cheng,r.；xiao,y.-l.；wan,x.-l.；zhang,x.chem 2019,5,2987-2999.)
[0199]
苯乙酮7,8根据已知文献(gao,x.；cheng,r.；xiao,y.-l.；wan,x.-l.；zhang,x.chem 2019,5,2987-2999.)的方法制备得到。
[0200][0201]
制备二氟烯醇硅醚的过程
[0202]
在氩气氛围下向500ml的三颈瓶中加入镁屑(5克，212mmol，4.0当量)，然后加入250ml四氢呋喃和三乙基氯硅烷(32克，212mmol，4当量)，将混合物冷却至0℃，3-甲基苯基三氟乙酮(10克，53mmol，1当量)逐滴加入反应液中搅拌40分钟，反应液用硅藻土过滤、浓缩，将粗产物溶解于500ml的正己烷中，再次过滤，浓缩，快速柱层析法得到预期产物25(gao,x.；cheng,r.；xiao,y.-l.；wan,x.-l.；zhang,x.chem 2019,5,2987-2999.)
[0203]
二氟烯醇硅醚2a,2b,2c根据已知文献的方法(gao,x.；cheng,r.；xiao,y.-l.；wan,x.-l.；zhang,x.chem 2019,5,2987-2999)制备得到。
[0204][0205]
实施例1：1a和2a的脱羧二氟烷基化的通用方法一：
[0206][0207]
向25ml的schlenk管中加入氧化还原酯(1a)(187毫克,0.5mmol,1.0当量)和fac-ir(ppy)3(3.27毫克,0.005mmol,0.01当量)，抽充氩气三次后，加入(2a)(426.6毫克,1.5mmol,3当量)和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，在蓝光下60℃搅拌48小时。用氟苯做内标通过
19
f核磁信号来确定核磁产率。反应液用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析法得到预期产物。
[0208]
化合物3a(0.116克,94％产率)以0.5mmol量级制备得到。熔点.:66～68℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,2h),4.18(br,2h),2.67(br,2h),2.50-2.32(m,4h),1.78
–
1.75(m,2h),1.53
–
1.44(m,11h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.9(t,j＝13.3hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.0(t,j＝30.3hz),154.5,145.5,130.1(t,j＝3.5hz),129.9(t,j＝1.9hz),129.4,119.5(t,j＝253.8hz),79.6,43.0(br),40.3(t,j＝22.1 hz),28.3,24.2,21.7.ms(esi):m/z(％)340.2,299.1,298.1(100),299.1,376.1([m na]

),hrms(esi):理论值c
19h25
no3f2na([m na]

):376.1700；实测值:376.1693.
[0209]
实施例2：1a和2a的脱除羧基二氟烷基化的方法优化
[0210][0211]
表1
[0212][0213][0214]a反应条件(无特殊注释):1a(0.5mmol，1.0当量)，2a(1.5mmol，3当量)，溶剂
(5ml)。b用氟苯做内标通过
19
f核磁信号监测。standard conditions是指实施例1中的条件。
[0215]
实施例3：1b和2a的脱除氨基二氟烷基化的通用方法二
[0216][0217]
向25ml的schlenk管中加入四氟硼酸吡啶盐(1b)(289.23毫克,0.5mmol,1.0当量)和fac-ir(ppy)3(3.27毫克,0.005mmol,0.01当量)，抽充氩气三次后，加入(2a)(426.6毫克,1.5mmol,3当量)和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，在蓝光下60℃搅拌48小时。用氟苯做内标通过
19
f核磁信号来确定核磁产率。反应液用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析法得到预期产物3a，其表征数据同实施例1。
[0218]
实施例4：1b和2a的脱除氨基二氟烷基化通用方法二的优化
[0219][0220]
表2
[0221]
序号反应条件3a yield(％)1standard conditions922dmso replace dmf84
[0222]
standard conditions是指实施3中的反应条件。
[0223][0224]
化合物3的实验数据
[0225][0226]
根据通用方法一，化合物3a(0.166克,94％产率)以0.5mmol量级制备得到；根据通用方法二，化合物3a(0.116克,89％产率)以0.5mmol量级制备得到，产物3a为黄色固体，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:66～68℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,2h),4.18(br,2h),2.67(br,2h),2.50-2.32(m,4h),1.78
–
1.75(m,2h),1.53
–
1.44(m,11h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.9(t,j＝13.3hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.0(t,j＝30.3hz),154.5,145.5,130.1(t,j＝3.5hz),129.9(t,j＝1.9hz),129.4,119.5(t,j＝253.8hz),79.6,43.0(br),40.3(t,j＝22.1 hz),28.3,24.2,21.7.ms(esi):m/z(％)340.2,299.1,298.1(100),299.1,376.1([m na]

),hrms(esi):理论值c
19h25
no3f2na([m na]

):376.1700；实测值:376.1693.
[0227][0228]
根据通用方法一，化合物3b(0.087克,88％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3b为无色油状液体，以石油醚为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,
j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),2.43(s,3h),2.28-2.14(m,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-102.2(t,j＝17.5hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.2(t,j＝31.0hz),145.3,130.3(t,j＝3.3hz),129.6(t,j＝2.4hz),129.4,120.1(t,j＝251.0hz),27.5(t,j＝23.6hz),21.8,5.8(t,j＝5.6hz).ms(ei):m/z(％)119.1(100),198.1([m]

).hrms(ei):理论值c
11h12
of2([m]

):198.0856；found:198.0849.
[0229][0230]
根据通用方法一，化合物3c(0.116克,81％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3c为黄色固体，以石油醚：乙酸乙酯为20:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:94～96℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07
–
7.93(m,2h),7.33
–
7.27(m,4h),7.24
–
7.18(m,3h),4.96
–
4.48(m,2h),3.29
–
3.04(m,1h),2.92
–
2.63(m,1h),2.44(s,3h),1.27(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl
3,
25℃,旋转异构体,括号中为少量异构体的化学位移值)δ(-106.4)and 107.51(1f),107.54and(110.4)(1f).
13
c nmr(100mhz,cdcl
3,
25℃,旋转异构体,括号中为少量异构体的化学位移值)δ188.5(t,j＝29.2hz),154.9,145.8,136.3,130.2,129.5,129.2,128.5,126.7,117.4(t,j＝258.8hz),79.9,54.5(t,j＝24.5hz),35.1,28.1,21.9.ms(esi):m/z(％)290.1(100),334.1,412.2([m na]

).hrms(esi):理论值c
22h25
f2no3na([m na]

):412.1700；实测值:412.1694.
[0231][0232]
根据通用方法一，化合物3d(0.107克,80％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3d为无色油状液体，以石油醚为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),2.42(s,3h),2.32
–
2.13(m,1h),1.71
–
1.52(m,2h),1.51
–
1.34(m,3h),1.34
–
1.24(m,3h),0.96(t,j＝7.6hz,3h),0.88(t,j＝7.2hz,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-104.5(dd,j＝273.2,16.7hz,1f),-105.3(dd,j＝273.2,16.7hz,1f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.9(t,j＝30.0hz),145.1,130.3(t,j＝2.9hz),130.1(t,j＝3.5hz),129.3,121.5(t,j＝254.2hz),43.7(t,j＝20.4hz),29.5,26.6(t,j＝3.8hz),22.9,21.7,20.4(t,j＝4.2hz),13.8,11.7.ms(ei):m/z(％)119.1(100),176.1,268.1([m]

).hrms(ei):理论值c
16h22
of2([m]

):268.1639；实测值:268.1636.
[0233][0234]
根据通用方法一，化合物(
±
)反式3e((
±
)-trans-1e:0.116克,81％产率；(
±
)-cis-1e:0.092克,64％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物(
±
)反式3e为黄色油状液体，以
石油醚：乙酸乙酯为80:1的为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.0hz,2h),7.36
–
7.24(m,4h),7.25
–
7.12(m,3h),2.44(s,3h),2.42
–
2.38(m,1h),2.04
–
1.82(m,1h),1.49
–
1.37(m,1h),1.18(m,1h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-103.6(dd,j＝276.6,12.3hz,1f),-105.1(dd,j＝276.6,13.3hz,1f).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ188.6(t,j＝32.1hz),145.5,140.1,130.4(t,j＝3.2hz),129.5,128.5,126.7,126.5,120.9
–
114.7(m).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ188.6(t,j＝31.9hz),145.5,140.0,130.4(t,j＝3.2hz),129.4,128.5,126.6,126.4,117.9(t,j＝250.5hz),24.0(t,j＝26.9hz),21.8,19.5(dd,j＝5.4,3.0hz),10.9(dd,j＝5.3,3.0hz).ms(ei):m/z(％)119.1(100),286([m]

).hrms(ei):理论值c
18h16
of2([m]

):286.1169；实测值:286.1160.化合物(
±
)反式3e的noe图谱如图2所示。
[0235][0236]
根据通用方法一，化合物3f(0.150克,92％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3f为黄色固体，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:104～106℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝8.0hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),4.11(d,j＝9.1hz,2h),4.01(d,j＝3.7hz,2h),3.52
–
3.28(m,1h),2.43(s,3h),1.43(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-108.8(dd,j＝105.8,14.2hz,2f).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ187.7(t,j＝31.8hz),156.1,146.1,130.4(t,j＝3.0hz),129.5,128.9(t,j＝3.3hz),118.4(t,j＝255.3hz),79.8,51.5
–
46.6(m),31.9(t,j＝24.8hz),28.4,21.9.ms(esi):m/z(％)270.1(100),348.2([m na]

).hrms(esi):理论值c
17h21
no3naf2([m na]

):348.1387；实测值:348.1382.
[0237][0238]
根据通用方法一，化合物3g(0.105克,83％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3g为无色油状液体，以石油醚为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),2.43(s,3h),2.31-2.12(m,1h),1.87-1.73(m,4h),1.72-1.61(m,1h),1.34-1.12(m,5h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-108.6(d,j＝15.0hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.9(t,j＝29.8hz),145.2,130.4,130.1(t,j＝3.6hz),129.3,120.4(t,j＝252.7hz),42.2(t,j＝21.7hz),25.8,25.4,24.8(t,j＝4.2hz),21.7.ms(ei):m/z(％)119.1(100),170.1,252.1([m]

).hrms(ei):理论值c
15h18
of2([m]

):252.1326；实测值:252.1318.
[0239][0240]
根据通用方法一，化合物3h(0.103克,81％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3h为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为20:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),4.02(d,j＝11.2hz,2h),3.55-3.26(m,2h),2.62-2.46(m,1h),2.42(s,3h),1.72-1.68(m,4h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-108.6(d,j＝15.0hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.0(t,j＝30.3hz),145.5,130.1(t,j＝3.6hz),129.9(t,j＝2.2hz),129.4,119.3(t,j＝253.6hz),67.1,39.3(t,j＝22.3hz),24.9(t,j＝4.4hz),21.7.ms(ei):m/z(％)119.1(100),170.1,254.1([m]

).hrms(ei):理论值c
14h16
o2f2([m]

):254.1118；实测值:254.1116.
[0241][0242]
根据通用方法一，化合物3i(0.080克,71％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3i为无色油状液体，以石油醚为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),2.42(s,3h),1.14(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-108.8(s,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.3(t,j＝30.7hz),144.9,131.9(t,j＝2.1hz),130.4(t,j＝4.4hz),129.3,122.0(t,j＝256.2hz),37.7(t,j＝21.6hz),24.1(t,j＝4.2hz),21.7.ms(ei):m/z(％)119.1(100),170.1,226.1([m]

).hrms(ei):理论值c
13h16
of2([m]

):226.1169；实测值:226.1161.
[0243][0244]
根据通用方法一，化合物3j(0.080克,67％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3j为无色油状液体，以石油醚为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),2.42(s,3h),1.56(q,j＝7.6hz,2h),1.08(s,6h),0.89(t,j＝7.6hz,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.6(s,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.6(t,j＝30.7hz),144.8,132.1(t,j＝1.9hz),130.3(t,j＝4.5hz),129.2,122.5(t,j＝256.9hz),40.7(t,j＝20.4hz),28.4(t,j＝3.5hz),21.7,20.4(t,j＝4.4hz),8.0.ms(ei):m/z(％)119.1(100),170.1,240.1([m]

).hrms(ei):理论值c
14h18
of2([m]

):240.1326；实测值:240.1319.
[0245]
[0246]
根据通用方法一，化合物3k(0.122克,92％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3k为无色油状液体，以石油醚为淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),2.40(s,3h),1.71
–
1.49(m,7h),1.47
–
1.32(m,2h),1.12(s,3h),1.09
–
0.98(m,1h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-110.7(s,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.7(t,j＝30.4hz),144.7,132.3,130.4(t,j＝4.6hz),129.2,122.3(t,j＝256.6hz),40.8(t,j＝20.4hz),30.0(t,j＝4.0hz),25.6,21.6,20.9,16.7(t,j＝4.0hz).ms(ei):m/z(％)83(100),119,266([m]

).hrms(ei):理论值c
16h20
f2o([m]

):266.1477；实测值:266.1472.
[0247][0248]
根据通用方法一，化合物3l(0.110克,72％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3l为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为80：1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),2.42(s,3h),2.01(s,3h),1.79(d,j＝2.2hz,6h),1.67(q,j＝12.1hz,6h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-113.4(s,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.7(t,j＝29.6hz),144.9,132.3,130.4(t,j＝4.6hz),129.2,121.6(t,j＝254.8hz),39.3(t,j＝21.6hz),36.5,35.2(t,j＝3.6hz),27.6,21.7.ms(ei):m/z(％)119.1(100),253.1,304([m]

).hrms(ei):理论值c
19h22
of2([m]

):304.1639；实测值:304.1632.
[0249][0250]
根据通用方法一，化合物3m(0.094克,60％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3m为棕色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝8.0hz,2h),7.97(br,1h),7.60(d,j＝8.0,1.0hz,1h),7.38
–
7.33(m,1h),7.33
–
7.27(m,2h),7.20(ddd,j＝8.2,7.0,1.2hz,1h),7.12(ddd,j＝8.0,7.0,1.1hz,1h),7.02(d,j＝2.4hz,1h),3.02(m,2h),2.63(m,2h),2.44(s,3h).(解析有问题，需要重解)
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-100.5(t,j＝17.3hz,2f).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ188.9(t,j＝30.7hz),145.5,136.3,130.3(t,j＝3.2hz),129.6,129.4,127.1,122.2(t,j＝257.166hz),121.4,119.4,118.7,114.6,111.2,34.9(t,j＝22.9hz),21.9,17.5.ms(ei):m/z(％)119(100),147,313([m]

).hrms(ei):理论值c
19h17
f2no([m]

):313.1278；实测值:313.1280.
[0251][0252]
根据通用方法一，化合物3n(0.190克,79％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3n为黄色固体，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:82～84℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.44(d,j＝8.8hz,2h),7.26-7.24(m,2h),6.96(s,1h),6.91(d,j＝9.2hz,1h),6.68(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),3.81(s,3h),3.58(t,j＝17.6hz,2h),2.41(s,3h),2.29(s,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-97.3(t,j＝17.6hz,2f).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ189.3(t,j＝30.2hz),168.2,156.0,145.6,139.3,137.4,133.8,131.2,131.1,130.8,130.2(t,j＝3.2hz),129.6(t,j＝2.3hz),129.4,129.1,119.0(t,j＝253.5hz),114.8,111.9,109.8(t,j＝3.6hz),101.5,55.6,29.6(t,j＝24.8hz),21.8,13.5.ms(esi):m/z(％)482.0([m h]

,100).hrms(esi):理论值c
27h23
clno3f2([m h]

):482.1335；实测值:482.1327.
[0253][0254]
根据通用方法一，化合物3o(0.193克,72％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3o为黄色固体，以石油醚：乙酸乙酯为5:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:144～146℃。1h nmr(400mhz,cdcl
3,
非对映异构体混合物)δ7.97(d,j＝7.6hz,2h),7.41
–
7.27(m,7h),7.24
–
7.04(m,5h),6.22
–
6.01(s,1h),5.35(d,j＝7.3hz,1h),5.16
–
5.01(m,0h),4.81(d,j＝7.4hz,0h),4.43(d,j＝16.6hz,0h),3.29
–
2.89(m,1h),2.43(d,j＝7.7hz,1h),1.59
–
1.40(m,0h),1.40
–
1.20(m,1h),0.90
–
0.83(m,3h),0.80(d,j＝3.0hz,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl
3,
25℃,非对映异构体混合物,括号中为少量异构体的化学位移值):δ-105.0(-106.3)(d,j＝288.0hz,1f),-108.6(-107.0)(d,j＝288.0hz,1f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3,25℃)(非对映异构体混合物,括号中为少量异构体的化学位移值)δ188.3(t,j＝30.2hz),171.1,155.8,145.9,136.1,130.3(d,j＝8.9hz),129.5,129.3(d,j＝6.2hz),128.8,128.7,128.6,128.3,128.1(d,j＝6.8hz),127.1(d,j＝5.1hz),117.1(t,j＝258.8hz),67.1,56.3,50.3(t,j＝24.3hz),38.2(d,j＝21.8hz),37.3(d,j＝25.8hz),24.3(d,j＝26.5hz),23.4(d,j＝4.9hz),21.9(d,j＝2.0hz),21.1(d,j＝5.7hz).ms(esi):m/z(％)537([m h]

,100).hrms(esi):理论值c
31h35
f2n2o4([m h]

):537.2565；实测值:537.2560.
[0255][0256]
根据通用方法一，化合物3p(0.177克,95％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3p为黄色色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为80:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.03(d,j＝7.2hz,1h),6.70(d,j＝7.6hz,1h),6.65(s,1h),3.95(t,j＝6.2hz,2h),2.45(s,3h),2.35(s,3h),2.20(s,3h),1.93
–
1.85(m,2h),1.81
–
1.73(m,2h),1.21(s,6h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.1(s,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ190.3(t,j＝30.8hz),156.9,144.8,136.4,132.0(t,j＝2.0hz),130.3(t,j＝4.5hz),130.2,129.2,123.5,122.2(t,j＝257.3hz),120.7,68.0,40.4(t,j＝20.6hz),32.6(t,j＝3.3hz),24.0,21.621.3,21.1(t,j＝4.4hz),15.7.ms(ei):m/z(％)119.1(100),253.1,374.2([m]

).hrms(ei):理论值c
23h28
o2f2([m]

):374.2057；实测值:374.2056.
[0257][0258]
根据通用方法一，化合物3q(0.152克,77％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3q为黄色固体，以石油醚：乙酸乙酯为15:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。熔点.:83～85℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.4hz,2h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),4.19(br,2h),2.68(br,2h),2.50-2.36(m,1h),1.79-1.76(m,2h),1.53-1.47(m,2h),1.44(s,9h),1.33(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.9(t,j＝13.0hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.1(t,j＝30.3hz),158.4,154.6,130.1(t,j＝3.4hz),129.9(t,j＝2.2hz),125.8,119.6(t,j＝253.8hz),79.7,43.1(m),40.4(t,j＝22.0hz),35.3,31.0,28.4,24.3ms(esi):m/z(％)340(100),418([m na]

).hrms(esi):理论值c
22h31
no3naf2([m na]

):418.2170；实测值:418.2161.
[0259][0260]
根据通用方法二，化合物3r(0.105克,63％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3r为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝8.0hz,2h),7.35
–
7.29(m,4h),7.27
–
7.21(m,3h),3.80
–
3.65(m,1h),3.58(s,3h),3.20(d,j＝7.2hz,2h),2.45(s,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-101.9(dd，j＝294.0，13.9hz，1f)，-103.3(dd，j＝294.0，15.0hz，1f).
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ188.0(t,j＝30.1hz),169.5,145.8,137.5,130.4,129.5,129.3,128.9,128.6,126.9,
117.7(t,j＝257.8 hz),52.1,51.6(t,j＝21.6 hz),31.8,21.9.ms(ei):m/z(％)119.1(100),253.1,332.1([m]

).hrms(ei):理论值c
19h18
o3f2([m]

):332.1219；实测值:332.1214.
[0261][0262]
根据通用方法一，化合物3s(0.163克,96％产率)以0.5mmol量级制备得到。产物3s为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为15:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08
–
8.06(m,2h),7.66
–
7.59(m,1h),7.54
–
7.43(m,2h),4.19(br,2h),2.68(br,2h),2.51
–
2.36(m,1h),1.79
–
1.75(m,2h),1.53
–
1.44(m,2h),1.44(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.9(t,j＝13.9hz,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.5(t,j＝30.7hz),154.6,134.4,132.5(t,j＝2.0hz),130.1,128.7,119.5(t,j＝253.7hz),79.7,44.1,40.3(t,j＝22.0hz),28.4,24.3.ms(ei):m/z(％)57.1(100),105,219.1,266.1,339.1([m]

,100).hrms(esi):理论值c
18h23
no3f2([m]

):339.1646；实测值:339.1643.
[0263]
实施例5：化合物3的转化合成化合物4
[0264][0265]
向烧瓶中依次加入化合物3(1.0当量),氢氧化钠(2.0当量)和四氢呋喃(0.1mol/l)。反应物在80℃下搅拌6小时后过滤，滤液浓缩，通过柱层析法得到产物4。
[0266][0267]
根据通用合成步骤，化合物4a(0.033克,70％产率)以0.2mmol量级制备得到。产物为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为6:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.57(td,j＝56.4,j＝5.2,1h),4.16(br,2h),2.69(br,2h),1.98
–
1.83(m,1h),1.75
–
1.68(m,2h),1.45(s,9h),1.39
–
1.26(m,2h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-123.4(dd,j＝29.3,13.16hz,1f),-123.51(dd,j＝29.3,12.7hz,1f)
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ154.6,118.2(t,j＝240.2hz),79.7,42.7,40.2(t,j＝20hz),28.4,24.6(t,j＝4.7hz).ms(ei):m/z(％)57,(100),134,235([m]

).hrms(ei):理论值c
11h19
f2no2([m]

):235.1384；实测值:235.1385.
[0268][0269]
根据通用合成步骤，化合物4a(0.033克,83％产率)以0.15mmol量级制备得到。产物为白色固体，以石油醚：乙酸乙酯为20:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。m.p.:90-92℃.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33
–
7.27(m,2h),7.26
–
7.18(m,3h),5.79(t,j＝55.6hz,1h),4.64(br,1h),4.20(br,1h),2.99(dd,j＝14.4,6.0hz,1h),2.85
–
2.75(m,1h),1.37(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-128.3(ddd,j＝281.6,55.6,12.4hz,1f),-130.5(ddd,j＝281.6,56.0,15.8hz,1f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ155.2,136.1,129.2,128.7,126.9,114.8(t,j＝242.8hz),80.1,53.2(t,j＝21.6hz),34.1,28.2.ms(esi):m/z(％)294([m na]

),(100).hrms(esi):理论值c
14h19
f2no2([m na]

):294.1276；实测值:294.1272.
[0270][0271]
根据通用合成步骤，化合物4a(0.026克,50％产率)以0.2mmol量级制备得到。产物为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为80:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(d,j＝7.3hz,1h),6.68(d,j＝7.4hz,1h),6.63(s,1h),5.57(t,j＝57.0hz,1h),3.94(t,j＝6.2hz,2h),2.32(s,3h),2.19(s,3h),1.86
–
1.76(m,2h),1.58
–
1.51(m,2h),1.02(s,6h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-133.4(d,j＝57.0hz,2f).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ156.9,136.5,130.4,123.6,120.74(t,j＝249.9hz),120.76,111.9,68.1,37.7(t,j＝17.9hz),32.6,23.7,21.4,20.3,15.8.ms(ei):m/z(％)122,(100),256([m]

).hrms(ei):理论值c
15h22
f2o([m]

):256.1639；实测值:256.1640.
[0272][0273]
根据通用合成步骤，化合物4a(0.022克,52％产率)以0.2mmol量级制备得到。产物为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为15:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.94(td,j＝56.0,4.4hz,1h),4.05
–
3.97(m,2h),3.90(dd,j＝8.8,5.2hz,2h),2.93(m,1h),1.43(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-124.2(t,j＝59.7hz,2f).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ156.1,116.1(t,j＝239.0hz),79.9,48.3(m),31.5(t,j＝24.4hz),28.3.ms(esi):m/z(％)230([m na]

,100).hrms(esi):理论值c9h
15
f2no2na([m na]

):230.0969；实测值:230.0960.
[0274]
合成化合物5
[0275][0276]
将化合物3(1.0当量)溶解于二氯甲烷(0.1mol/l)/六氟异丙醇(0.25mol/l)等于(5/2，v/v)，然后加入间氯过氧苯甲酸(10.0当量)和磷酸二氢钠缓冲溶液，室温搅拌24小时，反应液用饱和硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取后用饱和碳酸氢钠溶液洗去过量的间氯过氧苯甲酸，有机相用无水硫酸钠干燥，通过柱层析法得到目标产物。
[0277][0278]
根据通用合成步骤，化合物4a(0.035克,63％产率)以0.2mmol量级制备得到。产物为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为20:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.02(d,j＝8.4hz,2h),4.24(br,2h),2.72(br,2h),2.47
–
2.40(m,1h),2.36(s,3h),1.83(d,j＝12.8hz,2h),1.60
–
1.51(m,2h),1.46(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-113.0(dd,j＝34.2,13.5hz,2f).
13
c nmr(125mhz,cdcl3)δ162.5(t,j＝33.2hz),154.6,147.5,136.7,130.2,120.5,115.5(t,j＝186.3hz),79.9,41.0(t,j＝22.5hz),28.4,26.9,24.2,20.9.ms(esi):m/z(％)314(100),392([m na]

).hrms(esi):理论值c
19h25
f2no4([m na]

):392.1644；实测值:392.1638.
[0279][0280]
根据通用合成步骤，化合物4a(0.026克,50％产率)以0.2mmol量级制备得到。产物为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为80:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.38-7.26(m,2h),7.25-7.20(m,3h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),7.04(d,j＝8.4hz,2h),4.86-4.72(m,1h),4.66(d,j＝12.0hz,2h),3.30
–
3.23(m,1h),2.81-2.72(m,1h),2.35(s,3h),1.28(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-111.38(dd,j＝256.80,j＝5.27hz,1f),-120.1(dd,j＝256.80,j＝20.3hz,1f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ161.8(t,j＝30.80hz),154.7,147.6,136.5,135.6,130.0,129.3,128.6,126.9,120.7,114.7(t,j＝255.7hz),80.3,53.8(t,j＝22.7hz),33.9,28.0,20.8.ms(esi):m/z(％)428.1([m na]

,100).hrms(esi):理论值c
22h25
f2nano4([m na]

):428.1649；实测值:428.1641.
[0281]
合成化合物6
[0282][0283]
向化合物3(1.0当量)的乙醇(0.1mol/l)溶液中加入硼氢化钠(4.0当量)，在室温
下搅拌2小时后加入盐酸溶液(1mol/l)淬灭,用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速柱层析法得到目标产物。
[0284][0285]
根据通用合成步骤，化合物6a(0.053克,73％产率)以0.2mmol量级制备得到。产物为无色油状液体，以石油醚：乙酸乙酯为5:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,2h),4.81(t,j＝11.4hz,1h),4.1(br,2h),2.96(br,1h),2.56(br,2h),2.34(s,3h),2.04(br,1h),1.87
–
1.78(m,1h),1.67
–
1.75(m,1h),1.52
–
1.44(m,2h),1.42(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-117.3(s,2f).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ154.7,138.5,133.8,129.0,127.6,122.8(t,j＝923.5hz),79.6,73.4(t,j＝108.1hz),39.3(t,j＝87.2hz),28.3,24.9,24.3,21.1.ms(esi):m/z(％)300(100),378([m na]

).hrms(esi):理论值c
19h27
f2no3na([m na]

):378.1857；实测值:378.1848.
[0286]
实施例5：克级规模合成
[0287]
向100ml的schlenk管中加入氧化还原酯(1a)(1.5克，4mmol,1.0当量)和fac-ir(ppy)3(26.8毫克，0.04mmol,0.01当量)，抽充氩气三次后，加入(2a)(1.7克，12mmol,3当量)和n,n-二甲基甲酰胺(40ml)，在蓝光下60℃搅拌48小时。用氟苯做内标通过
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f核磁信号来确定核磁产率。反应液用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析法得到预期产物3。
[0288][0289]
表3
[0290]
序号2a(eq)[ir](mol％)time(h)dmf(ml)3a yield(％)13.0148409223.00.148409831.50.148208742.00.0148249151.30.01241667
[0291]
在不同当量的催化剂存在下克级规模的稳定性试验
[0292][0293]
向100ml的schlenk管中加入氧化还原酯(1a)(1.50克,4mmol,1.0当量)和fac-ir(ppy)3的n,n-二甲基甲酰胺溶液(4x 10-4
m,1.0ml,0.26毫克,0.0004mmol,0.0001当量)，抽充氩气三次后，加入(2a)(1.48克，5.2mmol，1.3当量)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，在蓝光(12w，460-465nm)下60℃搅拌48小时。用氟苯做内标通过
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f核磁信号来确定核磁产率。反应液用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化，得到3a(1.17g，84％产率)。
[0294][0295]
向100ml的schlenk管中加入氧化还原酯(1f)(1.38克,4mmol,1.0当量)和fac-ir(ppy)3(26.3克,0.04mmol,0.01当量)，抽充氩气三次后，加入(2a)(3.41克，12mmol，3.0当量)和n,n-二甲基甲酰胺(40ml)，在蓝光(12w，460-465nm)下60℃搅拌48小时。用氟苯做内标通过
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f核磁信号来确定核磁产率。反应液用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，以石油醚：乙酸乙酯为10:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化，得到3f(1.27g，98％产率)。
[0296][0297]
向100ml的schlenk管中加入氧化还原酯(1p)(1.38克,3.5mmol,1.0当量)和fac-ir(ppy)3(23.02克,0.035mmol,0.01当量)，抽充氩气三次后，加入(2a)(2.98克，10.5mmol，3.0当量)和n,n-二甲基甲酰胺(35ml)，在蓝光(12w，460-465nm)下60℃搅拌48小时。用氟苯做内标通过
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f核磁信号来确定核磁产率。反应液用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，以石油醚：乙酸乙酯为80:1的淋洗剂进行硅胶柱层析纯化，得到3p(1.24g，95％产率)。