一种舒更葡糖钠中间体的合成方法与流程

1.本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠中间体的制备方法。


背景技术：

2.舒更葡糖钠(sugammadexsodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，cas号：343306-79-6，具体结构式如下所示：
[0003][0004]
舒更葡糖钠是一种新型肌松药逆转剂，最早由荷兰organon公司研发的，2007年organon公司被先灵葆雅公司(schering-plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(merck)合并，目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。舒更葡糖钠先后于2008年获欧洲药品管理局(emea)、2015年12月获美国食品与药物管理局(fda)批准上市，商品名为用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵(roc)或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵诱发的神经肌肉阻滞(nmb)作用。
[0005]
舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selectiverelaxantbindingagent,srba)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。其化学结构为8个葡萄糖分子所围成，并通过羟基硫代酸酯取代天然γ-环糊精中每个葡萄糖分子第六碳位上的羟基，使分子的内腔加深，能够容纳甾体类肌松药的分子，而分子体积过大的苄异喹啉类肌松药分子无法被舒更葡糖包裹。同时舒更葡糖钠通过带负电荷的羧基键与甾体类肌松药带正电荷的季铵分子结合，形成1：1的稳定而牢固的无活性复合物，进而有效减少游离肌松药的血药浓度，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成浓度梯度，使效应室的肌松药分子顺浓度梯度差迅速转运至中央室，使效应室的浓度迅速降低，从而减少肌松药与烟碱样受体结合，逆转肌松作用，且不受ph和温度影响。
[0006]
原研公司专利wo0140316(ep99309558.7、cn1402737a)、usre44733e(us6670340)首次公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法。该方法以γ-环糊精为起始原料，通过一个c6位置全活化的环糊精衍生物中间体(式i所示)与3-巯基丙酸在碱性条件下反应制得目标产
品。其中活化后的关键中间体结构中的离去基团r可以是卤素(cl、br或i)、硫酸酯或磺酸酯官能团的离去基团，如甲苯磺酸酯、萘磺酸酯或三氟甲苯磺酸酯等。
[0007][0008]
目前，现有公开的制备舒更葡糖钠或其中间体的方法较多。相关中间体的制备方法除cn104844732a、cn110615859a、j.med.chem.,2002,45,1806-1816公开以八-6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精作为中间体来制备目标产品外，现有工艺均在原研工艺的基础上进行改进与优化，如专利ep2609120b1(ep2609120a4，es2551585t3)、us9120876b2、us9879096b2、us2016009827a1、us20140221641、wo2012025937a1、wo2014125501a1(ep2956486a1)利用px5或px3反应制得相应八-6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。
[0009]
专利cn105273095a、cn107849157a、cn107849157a(wo2016194001a1)、twi668236b、us10385142b2、us10494450b2、us2018171033a1、us20180208683a1、wo2016194001a1、wo2016194001(ep3303413a1，in201727007741)、wo2019102009a1则利用氯化亚砜、草酰氯、三光气或甲磺酰氯中的一种或几种试剂来制备八-6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
[0010]
专利wo2017144734a2、cn109879986a、cn109988256a、us10233263b1(us2019062459a1)、us2019185589a1、wo2019236436a1、wo2019159191a1及文献j.med.chem.,2002,45,1806-1816、舒更葡糖钠的合成工艺优化.中国现代应用药学,2016,33(4),431-433、舒更葡糖钠的合成工艺优化.化学与生物工程,2019,36(7):54-58则利用br2、nbs，ddh、n-溴邻苯二甲酰亚胺、cbrcl3、bbr3、三溴化吡啶鎓盐、cbr4、四丁基溴化铵、三甲基苯基三溴化铵中的一种或几种试剂来制备八-6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。
[0011]
专利ep3421503a1、us2018016359a1及文献chem.asianj.,2011,6,2390-2399则利用单质碘反应制备八-6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。
[0012]
文献舒更葡糖钠的合成工艺优化.2019,50(5),511-513则利用对甲苯磺酰氯制备八-6-全脱氧-6-全甲苯磺酰基-γ-环糊精。
[0013]
总的来说，舒更葡糖钠的制备方法主要为γ-环糊精经由卤代反应生成八-6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精后进一步反应来合成目标产品，但由于离去基团活性的差异，以及离去基团的后处理分离，目标产物的提纯方式不同致使八-6-全脱氧-6-全溴(碘)代-γ-环糊精中间体的应用前景较大。
[0014]
具体的，八-6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精的制备方案中，专利cn109879986a采
用n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)或二溴海因(ddh)作为溴代试剂在三苯基膦(tpp)存在下反应制得；wo2019159191a1采用nbs作为溴代试剂在tpp存在下反应制得；专利cn109988256a采用三溴化吡啶鎓盐作为溴代试剂在tpp存在下反应制得；专利tw201912656a采用br2作为溴代试剂在三正丁基膦[(n-bu)3p]或tpp存在下反应制得；文献舒更葡糖钠的合成工艺优化.化学与生物工程,2019,36(7):54-58采用br2作为溴代试剂在tpp存在下反应制得；us10233263b1(us2019062459a1)采用br2作为溴代试剂在(n-bu)3p存在下反应制得；wo2019002610a1采用cbr4作为溴代试剂在tpp存在下反应制得。
[0015]
而八-6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的制备方案中，专利ep3421503a1、us2018016359a1及文献chem.asianj.,2011,6,2390-2399则利用单质碘在三苯基膦的存在下在dmf中反应的制备工艺。
[0016]
但上述方案均存在以下缺点：由于γ-环糊精是由8个葡萄糖单位以α-1,4-糖苷键连接起来的闭环结构，反应需要在8个位点进行，使得相应卤代试剂用量摩尔比较高，同时由于tpp或(n-bu)3p不仅分子量较大为262.30或202.32使其投料量较高，并且反应完毕后转换成三苯基氧膦或三正丁基氧化膦这种极易析出而且难于精制除去的副产物，使得相应中间体需要反复精制提纯，致使该步收率普遍不高，同时原子利用率也较低的问题。
[0017]
总结现有技术存在的问题，探究一条生产成本低、反应温和易于操作控制、收率和纯度高更适合工业化的化合物i(八-6-全脱氧-6-全溴(碘)代-γ-环糊精)工艺路线仍然是目前需要解决的问题。


技术实现要素：

[0018]
针对目前制备八-6-全脱氧-6-全溴(碘)代-γ-环糊精，即化合物i的过程中存在的转化率低和生成杂质多的问题，本发明目的在于提供一种操作简便、反应条件温和、产品收率高、生产成本低的合成方法。
[0019]
本发明的具体技术方案如下：
[0020]
一种舒更葡糖钠中间体的合成方法，其特征在于，化合物ii，即γ-环糊精，在溶剂中反应生成化合物i，合成路线如下：
[0021][0022]
其中x为溴、碘原子，优选溴原子。
[0023]
一种如式(i)所示的舒更葡糖钠中间体化合物i的合成方法，具体包括如下步骤：
[0024]
惰性气体保护下，将硫醚类化合物加入溶剂a中，搅拌至溶液变清，控温滴加x2，滴加完毕，控温加入化合物ii(γ-环糊精)，反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩，加入碱
调节ph析晶，析晶完全，过滤，得粗品，粗品重结晶制得目标产品化合物i。
[0025]
优选地，所述的硫醚类化合物可为二甲硫醚、二乙硫醚、二丙硫醚、二丁硫醚、二己硫醚、环硫乙烷、2-甲基环硫丙烷、硫化环丙烷、硫化环戊烷中的一种或其组合，其中优选为二甲硫醚。
[0026]
优选地，所述的溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或其组合，其中优选为n,n-二甲基甲酰胺。
[0027]
优选地，所述的化合物ii与硫醚类化合物、x2的投料摩尔比为1：10.0～22.0：8.8～20.0，其中优选为1：16.0：15.0。
[0028]
优选地，所述的滴加x2时控温温度为10～30℃。
[0029]
优选地，所述加入化合物ii时控温温度，当x为i时所述的控温温度为50～100℃，进一步优选为70～75℃；当x为br时所述的控温温度为20～55℃，进一步优选为40～45℃。
[0030]
优选地，所述的减压浓缩，浓缩后体检为反应液体积的1/5～1/3。
[0031]
优选地，所述调节ph所用的碱包括无机碱或有机碱，其中无机碱包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡中的一种或其组合；有机碱包括但不限于甲醇钠、乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠中的一种或其组合，且有机碱可以为碱或其相对应醇的稀溶液或饱和溶液，其中特别优选甲醇钠/甲醇溶液。
[0032]
优选地，所述的调节ph为9～12，进一步优选为ph为10。
[0033]
本发明中，所述的br2为无水液溴。
[0034]
在本发明一优选方案中，粗品重结晶操作为：粗品用溶剂a溶解后，加入溶剂b析晶，析晶结束，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品。
[0035]
优选地，所述的溶剂b为有机溶剂与纯化水的混合溶剂，进一步优选为甲醇/纯化水、乙醇/纯化水、异丙醇/纯化水、叔丁醇/纯化水、丙酮/纯化水、四氢呋喃/纯化水、1,4-二氧六环/纯化水、乙腈/纯化水中的一种，其中特别优选甲醇/纯化水。
[0036]
优选地，所述的溶剂b中有机溶剂与纯化水的体积比为0.5～5：1，其中特别优选2：1。
[0037]
优选地，所述的溶剂b与溶剂a的体积比为1～5：1，其中特别优选2：1。
[0038]
优选地，所述的惰性气体为氮气、氩气中的一种，其中特别优选氩气。
[0039]
本发明取得的有益效果：
[0040]
(1)提供一种新的舒更葡糖钠中间体的合成方法。
[0041]
(2)本发明制备的目标化合物产品收率高、纯度高、生产成本低、操作简便省时，安全性高。
具体实施方式
[0042]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0043]
以下各实施例中，所有试剂来源可市售或参考现有技术制备，其它未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
[0044]
实施例1
[0045]
氩气保护下，将二甲硫醚(49.70g，0.80mol)加入n,n-二甲基甲酰胺中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温15～20℃滴加br2(119.86g，0.75mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温40～45℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/3，用甲醇钠/甲醇的饱和溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n,n-二甲基甲酰胺(250ml)溶解，过滤，加入甲醇/纯化水(v
甲醇
：v
纯化水
＝2：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率95.3％，纯度99.87％。
[0046]
实施例2
[0047]
氩气保护下，将二甲硫醚(31.07g，0.5mol)加入干燥n,n-二甲基乙酰胺中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温10～15℃加入i2(189.89g，0.75mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温70～75℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/3，用甲醇钠/甲醇的饱和溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n,n-二甲基乙酰胺(250ml)溶解，过滤，加入甲醇/纯化水(v
甲醇
：v
纯化水
＝2：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率92.2％，纯度99.32％。
[0048]
实施例3
[0049]
氩气保护下，将二甲硫醚(68.34g，1.1mol)加入干燥n,n-二甲基乙酰胺中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温20～25℃滴加i2(119.86g，0.75mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温95～100℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/3，用甲醇钠/甲醇的饱和溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n,n-二甲基乙酰胺(250ml)溶解，过滤，加入异丙醇/纯化水(v
异丙醇
：v
纯化水
＝5：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率90.8％，纯度98.92％。
[0050]
实施例4
[0051]
氩气保护下，将二甲硫醚(24.85g，0.4mol)加入干燥n-甲基吡咯烷酮中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温25～30℃滴加i2(119.86g，0.75mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温100～105℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/4，用甲醇钠/甲醇的饱和溶液调节ph至9析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n-甲基吡咯烷酮(250ml)溶解，过滤，加入乙醇/纯化水(v
乙醇
：v
纯化水
＝5：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率85.8％，纯度98.12％。
[0052]
实施例5
[0053]
氩气保护下，将二甲硫醚(77.66g，1.25mol)加入干燥n-甲基吡咯烷酮中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温5～10℃滴加br2(119.86g，0.75mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温20～25℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/5，用甲醇钠/甲醇的饱和溶液调节ph至12析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n-甲基吡咯烷酮(250ml)溶解，过滤，加入丙酮/纯化水(v
丙酮
：v
纯化水
＝6：1，600ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率82.3％，纯度97.87％。
[0054]
实施例6
[0055]
氩气保护下，将二己硫醚(161.92g，0.80mol)加入干燥n,n-二甲基甲酰胺中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温15～20℃滴加br2(70.40g，0.44mol)，滴加完毕，溶液澄清
后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温40～45℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/4，用4m氢氧化钠溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n,n-二甲基甲酰胺(250ml)溶解，过滤，加入甲醇/纯化水(v
甲醇
：v
纯化水
＝2：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率90.8％，纯度99.61％。
[0056]
实施例7
[0057]
氩气保护下，将环硫乙烷(48.10g，0.80mol)加入干燥二甲亚砜中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温15～20℃滴加br2(160.0g，1.0mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温35～40℃至反应结束，过滤，滤滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/5，用4m甲醇钠溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用二甲亚砜(250ml)溶解，过滤，加入乙腈/纯化水(v
乙腈
：v
纯化水
＝2：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率91.7％，纯度99.51％。
[0058]
实施例8
[0059]
氩气保护下，将硫化环戊烷(81.76g，0.80mol)加入干燥二甲亚砜中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温15～20℃加入i2(96.45g，0.38mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温80～85℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/3，用4m叔丁醇钠溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用二甲亚砜(250ml)溶解，过滤，加入1,4-二氧六环/纯化水(v
1,4-二氧六环
：v
纯化水
＝2：1，500ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率85.2％，纯度98.91％。
[0060]
实施例9
[0061]
氩气保护下，将二丁硫醚(117.03g，0.80mol)加入干燥n,n-二甲基甲酰胺中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温15～20℃加入i2(279.19g，1.1mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温45～50℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/3，用4m氢氧化钡溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n,n-二甲基甲酰胺(250ml)溶解，过滤，加入1,4-二氧六环/纯化水(v
1,4-二氧六环
：v
纯化水
＝2：1，250ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率83.7％，纯度98.51％。
[0062]
实施例10
[0063]
氩气保护下，将2-甲基环硫丙烷(70.54g，0.80mol)加入干燥n,n-二甲基甲酰胺中(1000ml)，搅拌至溶液变清，控温15～20℃加入i2(279.19g，1.1mol)，滴加完毕，溶液澄清后，加入化合物ii(64.86g，0.05mol)，控温65～70℃至反应结束，过滤，滤液降至室温，减压浓缩体积至反应液体积的1/3，用4m乙醇钠溶液调节ph至10析晶，析晶完全，过滤，所得滤饼用n,n-二甲基甲酰胺(200ml)溶解，过滤，加入叔丁醇/纯化水(v
叔丁醇
：v
纯化水
＝3：1，1000ml)析晶，析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，即得化合物i成品，收率80.4％，纯度98.10％。
[0064]
对比例
[0065]
取三碘化磷(658.75g，1.6mol)，控温0～5℃加入n,n-二甲基甲酰胺(400ml)中，加入完毕，控温20～25℃搅拌1小时，氮气保护下，控温5～10℃滴加化合物ii(64.86g，0.05mol)的n,n-二甲基甲酰胺(500ml)溶液，滴加完毕，控温65～70℃搅拌反应，反应完毕，反应液降温至20～25℃，减压蒸除n,n-二甲基甲酰胺，浓缩液加入纯化水(200ml)稀释，控温5～10℃滴加氢氧化钠溶液调ph至8，控温20～25℃搅拌1小时，抽滤，滤饼纯化水淋洗，所
得滤饼为化合物i粗品；6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品用纯化水(300ml)稀释，控温20～25℃搅拌1小时，悬浊液抽滤，滤饼在55～60℃干燥12小时，即得化合物i成品，收率80％，纯度95.54％。