吡啶类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途与流程

技术特征：
1.一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中，a选自c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基，所述c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个r
d
取代；r1选自c
1-c6烷氧基、氰基、硝基、p(o)r
b
r
c
、c(o)nr
b
r
c
、s(o)2r
a
、s(o)2nr
b
r
c
、c(o)r
a
和nr
b
c(o)r
a
，所述c
1-c6烷氧基任选地被一个或多个r
d
取代；r2选自氢和c
1-c6烷基，所述c
1-c6烷基任选地被一个或多个r
d
取代；r3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c(o)nr
b
r
c
、nr
b
c(o)r
a
和nr
b
r
c
，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基和c
1-c6烷氧基各自任选地被一个或多个r
d
取代；r4和r5各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、c(o)r
a
、c(o)or
a
、c(o)nr
b
r
c
、s(o)r
a
、s(o)2r
a
、s(o)2nr
b
r
c
、nhc(o)r
a
、nhc(o)or
a
、nr
b
r
c
、oc(o)r
a
、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个r
d
取代；r6选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、nr
b
r
c
、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个r
d
取代；x选自cr7和n；r7选自氢、卤素、氰基、硝基、c(o)r
a
、c(o)or
a
、c(o)nr
b
r
c
、s(o)r
a
、s(o)2r
a
、s(o)2nr
b
r
c
、nhc(o)r
a
、nhc(o)or
a
、oc(o)r
a
、nr
b
r
c
、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个r
d
取代；若存在，每一个r
a
各自独立地选自c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基、c
6-c
14
芳基、5-14元杂芳基和5-10元杂环基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基、c
6-c
14
芳基、5-14元杂芳基和5-10元杂环基各自任选地被一个或多个r
d
取代；若存在，每一个r
b
和r
c
各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基和4-7元杂环基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基和4-7元杂环基各自任选地被一个或多个r
d
取代；或者，若存在，每一
对r
b
和r
c
与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被一个或多个r
d
取代；若存在，每一个r
d
各自独立地选自氢、羟基、卤素、氧代、氰基、硝基、c(o)r
e
、c(o)or
e
、nr
f
s(o)2r
g
、s(o)r
e
、s(o)2r
e
、c(o)nr
f
r
g
、s(o)2nr
f
r
g
、nr
f
r
g
、nr
f
c(o)r
g
、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c7环烷基、c
1-c6亚烷氧基-c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基、5-14元杂芳基和3-8元杂环基，所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、c
3-c7环烷基、c
1-c6亚烷氧基-c
1-c6烷氧基、c
6-c
14
芳基、5-14元杂芳基和3-8元杂环基各自任选地被一个或多个r
j
取代；若存在，每一个r
e
各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基、c
6-c
14
芳基和5-14元杂芳基；若存在，每一个r
f
和r
g
各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基和4-7元杂环基，所述c
1-c6烷基任选地被一个或多个c
1-c6烷氧基或nr
h
r
i
取代；或者，若存在，每一对r
f
和r
g
与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基；若存在，每一个r
h
和r
i
各自独立地选自氢和c
1-c6烷基；并且若存在，每一个r
j
各自独立地选自卤素、羟基、氰基和3-8元杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中，a为c
6-c
14
芳基，优选c
6-c
10
芳基；r4和r5各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、nhc(o)r
a
、nhc(o)or
a
、nr
b
r
c
、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基和c
1-c6烷氧基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基和c
1-c6烷氧基各自任选地被一个或多个r
d
取代；优选氢、nr
b
r
c
、c
3-c7环烃基、3-7元杂环基和c
1-c6烷氧基，所述c
3-c7环烃基、3-7元杂环基和c
1-c6烷氧基各自任选地被一个或多个r
d
取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中，r1选自c
1-c6烷氧基、氰基、硝基、p(o)r
b
r
c
、c(o)nr
b
r
c
、s(o)2r
a
和s(o)2nr
b
r
c
；r2选自氢和c
1-c6烷基；r3选自氢、卤素、氰基、硝基、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基和c
1-c6烷氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中，每一个r
a
各自独立地选自c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基、c
6-c
10
芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，优选c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基和c
6-c
10
芳基；每一个r
b
和r
c
各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基和4-7元杂环基，所述c
1-c6烷基、c
3-c7环烷基和4-7元杂环基各自任选地被一个或多个r
d
取代；优选氢和c
1-c6烷基，所述c
1-c6烷基任选地被一个或多个r
d
取代；或者，每一对r
b
和r
c
与其所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
每一个r
d
各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、nr
f
s(o)2r
g
、nr
f
r
g
、nr
f
c(o)r
g
、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基和c
3-c7环烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其中，x为cr7；r7选自氢、卤素、氰基、硝基、c
1-c6烷基、c
3-c7环烃基和c
1-c6烷氧基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其为具有式iv结构的化合物，其中，x、r1、r2、r3、r4、r5和r6如权利要求1至5中任一项所定义。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其为具有式v结构的化合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6如权利要求6所定义。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，其为具有vi结构的化合物，
其中，r1、r3、r4、r5和r6如权利要求7所定义。9.下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，10.根据权利要求1所述的具有式i结构的化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)化合物i-1与化合物i-2反应，得到化合物i-3；2)化合物i-3与化合物i-4反应，得到具有式i结构的化合物；其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和x如权利要求1所定义；lg1和lg2表示离去基团，各自独立地选自卤素原子、对甲苯磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物、前药或者其中任意两种或多种的混合物，在制备用于预防和/或治疗至少部分由hpk1介导的疾病或病症的药物中的用途。

技术总结
本发明属于药物化学领域，涉及吡啶类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途。具体地，本发明涉及一种具有式I结构的化合物，其表现出较好的HPK1抑制活性，可以作为高效的HPK1抑制剂，用于预防和/或治疗HPK1相关疾病。用于预防和/或治疗HPK1相关疾病。用于预防和/或治疗HPK1相关疾病。


技术研发人员：贾兰齐 游泽金 孙晓阳 朱军 陈泉龙 李伟 冉茂盛 姚昊 田强 宋宏梅 薛彤彤 王晶翼
受保护的技术使用者：四川科伦博泰生物医药股份有限公司
技术研发日：2020.09.14
技术公布日：2022/3/14