mat2a抑制剂
技术领域
1.本发明属于生物医药领域，具体涉及mat2a抑制剂以及其制备方法。
背景技术：
2.蛋氨酸腺苷转移酶(mat)又称s-腺苷甲硫氨酸合成酶，是催化蛋氨酸和atp合成s-腺苷甲硫氨酸(sam或adomet)的细胞酶，被认为是蛋氨酸循环的限速步骤。在肝脏中，蛋氨酸循环有个额外的功能，主要是在高蛋氨酸或高蛋白饮食后，用以迅速清除血液中过高的蛋氨酸，最后通过同型半胱氨酸、半胱氨酸、胱硫醚、谷胱甘肽被转运到其它器官。mtap(甲硫腺苷磷酸化酶)是一种广泛表达于正常组织的酶，催化mta转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸。腺嘌呤被回收生成单磷酸腺苷，5-甲基硫核糖-1-磷酸转化为蛋氨酸和甲酸盐。由于这种补救途径，当嘌呤从头合成被阻断时，mta可作为替代嘌呤的来源，诸如l-阿拉诺新的抗代谢药。
3.mat存在3种不同的同种异构体：α(或mati)，β(或matiii)和γ(或matii)。 mati和matiii是肝脏特异性的，编码同一种基因mat1a，它是肝脏分化或成熟表型的标记。 matii编码另一个完全不同的基因mat2a。第三个基因mat2b编码mat2a调节亚基。mat1a在成人肝脏中特异性表达，而mat2a分布广泛。mat1a是肝细胞高分化的标志,其在肝细胞癌 (hcc)中停止表达,在肝病患者中表达下降。mat1a/mat2a之间的这种转换有利于肝癌细胞的快速增长。
4.在hcc中，mat1a下调和mat2a上调的发生，这被称为mat1a:mat2a开关。该开关伴随着mat2b的上调，导致sam含量降低，这为肝癌细胞提供了生长优势。mat1a表达细胞的sam 水平远高于mat2a表达细胞。研究发现，mat2a启动子的低甲基化和组蛋白乙酰化引起mat2a 表达上调。因为mat2a在促进肝癌细胞的生长中起着至关重要的作用，它是抗肿瘤治疗的靶点。最近的研究表明，通过使用小幅干扰rna沉默能大幅抑制肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。
5.一些mtap缺失的癌细胞对mat2a的抑制特别敏感。许多人和鼠恶性肿瘤细胞缺失mtap 活性。mtap缺失不仅存在于组织培养细胞中，还存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。因此寻找有效的mat2a 抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
技术实现要素：
6.一方面，本发明提供了一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]
其中：
[0009]
选自
[0010]
r1选自苯基、5-8元杂环基、5-6元环烯基、c1-c3烷基、c1-c3烷酰基、nrarb、c2-c4 炔基或c5-c7环烷基，其中所述的5-8元杂环基任选地被甲基或卤素取代，所述的c1-c3烷基任选被苯基或吡咯烷基取代；
[0011]
ra为h或c1-c3烷基；
[0012]
rb为c1-c3烷基或c3-c5环烷基；
[0013]
r2为h、c1-c3烷基或nh2，其中所述的nh2可被吡啶基取代；
[0014]
r3为任选被c1-c3烷氧基取代的苯基；
[0015]
r4选自h；
[0016]
或r4、ra和与它们相连的原子一起形成六元含氮杂环；
[0017]
x为键、o、-nrc、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，其中所述亚甲基任选地被 r7取代；
[0018]
r7选自c1-c4烷基、羟基、meo、c3-c5环烷基或乙炔基，其中所述c1-c4烷基任选地被卤素或c1-c3烷氧基取代；
[0019]
rc为c1-c3烷基；
[0020]
r5选自苯基或5-12元杂芳基，其中所述基团任选地被一个或多个r8取代；
[0021]8选自c1-c4烷基、羟基、卤素、苄氧基、nh2、c1-c5烷氧基、吡咯烷基、＝o、c3-c5 环烷基或乙炔基；其中所述c1-c4烷基任选被卤素或甲氧基取代，所述nh2任选被乙酰基或任选被meo或环丙基取代的c1-c3烷基取代，所述c1-c5烷氧基任选被卤素、meo或环丙基取代；
[0022]
或r5上的环碳原子与r2和与它们相连的原子一起形成7-10元环。
[0023]
在一些实施方案中，为
[0024]
在一些实施方案中，r1为nrarb、苯基、异丙基、甲基、乙酰基、乙炔基、、苯基、异丙基、甲基、乙酰基、乙炔基、、苯基、异丙基、甲基、乙酰基、乙炔基、其中所述的任选地被甲基或氟取代，所述的甲基或异丙基任选被苯基或取代。
[0025]
在一些实施方案中，ra为氢或甲基。
[0026]
在一些实施方案中，rb为乙基或环戊基；在一些典型的实施方案中，rb优选
[0027]
在一些实施方案中，r1选自：
[0028][0029]
在一些典型的实施方案中，r1选自
[0030]
在一些更典型的实施方案中，r1选自
[0031]
在一些实施方案中，r4选自氢或r4、ra和与它们相连的原子一起形成：
[0032][0033]
在一些典型的实施方案中，r4选自氢。
[0034]
在一些实施方案中，r2为氢、甲基或被吡啶基取代的nh2。
[0035]
在一些典型的实施方案中，r2为甲基或
[0036]
在一些更典型的实施方案中，r2为甲基。
[0037]
在一些实施方案中，r3为被甲氧基取代的苯基。
[0038]
在一些典型的实施方案中，r3为4-甲氧基苯基。
[0039]
在一些实施方案中，x选自键、o、-nme、亚甲基、亚乙基、亚乙炔基或亚乙烯基；其中所述亚甲基任选地被r7取代。
[0040]
在一些更典型的实施方案中，x选自键或亚甲基，其中所述亚甲基任选地被r7取代。
[0041]
在一些实施方案中，r7选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丙基、羟基、ome、乙炔基、甲氧基乙基、cf2hch2、cf3ch2或cf3。
[0042]
在一些实施方案中，r7选自甲基、乙基、异丙基或ome。
[0043]
在一些更典型的实施方案中，r7选自甲基或乙基。
[0044]
在一些最典型的实施方案中，r7选自甲基。
[0045]
在一些实施方案中，r5选自苯基、吡啶基、选自苯基、吡啶基、选自苯基、吡啶基、选自苯基、吡啶基、其中所述基团任选地被一个或多个r8取代。
[0046]
在一些实施方案中，r5选自苯基、
其中所述基团任选地被一个或多个r8取代。
[0047]
在一些典型的实施方案中，r5选自苯基、选自苯基、选自苯基、其中所述基团任选地被一个或多个r8取代。
[0048]
在一些更为典型的实施方案中，r5选自苯基、选自苯基、其中所述基团任选地被一个或多个r8取代。
[0049]
在一些最为典型的实施方案中，r5选自苯基，其中所述基团任选地被一个或多个r8取代。
[0050]
在一些实施方案中，r8选自ome、nh2、甲基、氟、br、苄氧基、＝o、乙炔基、甲氧基乙氧
基、环丙基甲氧基、异丙氧基、cf3ch2o、环丙基、羟基或其中所述nh2任选地被乙酰基或甲基取代。
[0051]
在一些实施方案中，r8选自ome、甲基、氟、nh2或羟基；其中所述nh2被甲基取代。
[0052]
在一些典型的实施方案中，r8选自ome、nhch3、nch3ch3或羟基。
[0053]
在一些更为典型的实施方案中，r8选自ome、nhch3或nch3ch3。
[0054]
在一些实施方案中，r5选自：
[0055]
[0056]
[0057][0058]
在一些实施方案中，x为键且r5上的环碳原子与r2和与它们相连的原子一起形成：
[0059][0060]
在一些实施方案中，前述式i化合物有如式ii所示的结构，
[0061][0062]
其中，r1、r2、r3的定义如式i化合物中所定义的。
[0063]
在一些实施方案中，r1为苯基。
[0064]
在一些实施方案中，r2为甲基。
[0065]
在一些实施方案中，r3为
[0066]
在一些实施方案中，前述式i化合物有如式iii所示的结构，
[0067][0068]
其中，r1、r3的定义如式i化合物中所定义的。
[0069]
在一些实施方案中，r1为苯基。
[0070]
在一些实施方案中，r3为
[0071]
另一方面，本发明提供了式iv所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0072][0073]
其中，r1为苯基或含氮杂环。
[0074]
在一些实施方案中，r1为苯基或
[0075]
另一方面，本发明提供了式v所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0076][0077]
其中，x、r1、r2、r4、r5的定义如式i化合物中所定义的。
[0078]
在一些实施方案中,x为键。
[0079]
在一些实施方案中，r1为苯基。
[0080]
在一些实施方案中，r2为氢。
[0081]
在一些实施方案中，r4为氢。
[0082]
在一些实施方案中，r5为
[0083]
另一方面，本发明提供了式vi所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0084][0085]
其中，r5、r7的定义如式i化合物中所定义的。
[0086]
在一些特定的实施方案中，本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐，
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092][0093]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为3.9min，色谱条件如下：
[0094]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0095]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为3.5min，色谱条件如下：
[0096]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0097]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为4.1min，色谱条件如下：
[0098]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0099]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为3.9min，色谱条件如下：
[0100]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0101]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为4.9min，色谱条件如下：
[0102]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0103]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为4.0min，色谱条件如下：
[0104]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0105]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用
sfc分析色谱条件分析，保留时间为5.0min，色谱条件如下：
[0106]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0107]
在一些特定的实施方案中，化合物的异构体，用sfc分析色谱条件分析，保留时间为5.8min，色谱条件如下：
[0108]
色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0109]
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i、ii、iii、iv、 v或vi化合物或其药学上可接受的盐。
[0110]
在一些实施方案中，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i、ii、 iii、iv、v或vi化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0111]
本发明所述的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药，例如通过口服或肠胃外 (例如，静脉内)给药。式i、ii、iii、iv、v或vi化合物的治疗有效量为从约0.001mg到 20mg/kg体重/天，优选从0.01mg到10mg/kg体重/天。
[0112]
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂或防腐剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
[0113]
对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌内注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的ph和等渗性。
[0114]
另一方面，本发明还提供了式i、ii、iii、iv、v或vi化合物在制备用于预防和/或治疗蛋氨酸腺苷转移酶(mat)介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
[0115]
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗蛋氨酸腺苷转移酶(mat)介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本发明的式i、ii、iii、iv、v或vi化合物或本发明的药物组合物。
[0116]
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗蛋氨酸腺苷转移酶(mat)介导的疾病或疾病状态的本发明的式i、ii、iii、iv、v或vi化合物或本发明的药物组合物。所述蛋氨酸腺苷转移酶(mat)介导的疾病或疾病状态的实例包括但不限于癌症，如胰腺癌、膀胱癌。
具体实施方式
[0117]
相关定义
[0118]
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
[0119]
本发明所述的“化合物”包括所有的立体异构体和互变异构体。
[0120]
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个手性中心。除非另有说明，本发明的“化合物”指的是任意一种立体异构体或两种以上的立体异构体的混合物。立体异
构体包括但不限于对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或两种以上的立体异构体的混合物的形式被分离得到。光学活性纯的形式可以从两种以上的立体异构体的混合物中进行拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。
[0121]
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
[0122]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
[0123]
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“c1-c5”是指该基团可具有1 个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子或5个碳原子，“c2-c4”是指该基团可具有2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，“c5-c7”是指该基团可具有5个碳原子、6个碳原子或7个碳原子。
[0124]
术语“取代”、“被取代”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为＝o时，意味着两个氢原子被取代。当多个氢原子被取代基取代时，各取代基是相互独立的，可以为相同的取代基，也可以为不同的取代基。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
[0125]
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如“c1-c4烷基”包括c1烷基、c2烷基、c3烷基和c4烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
[0126]
术语“炔基”指含有碳-碳三键的不饱和脂族烃基团，包括直链的或支链的不饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如“c2-c4炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基。
[0127]
术语“烷氧基”指具有-o-烷基结构的基团，烷基为包括直链的或支链的饱和一价烃基。如“c1-c3烷氧基”包括-och3、-oc2h5、-oc2h4ch3和-och(ch3)2。
[0128]
术语“烷酰基”指具有rc(＝o)-结构的基团，r为h或饱和的脂族烃基团，包括直链或支链的饱和一价烃基。如“c1-c3烷酰基”包括c1烷酰基、c2烷酰基、c3烷酰基，合适的烷酰基基团包括甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基。
[0129]
术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0130]
术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。如“c3-c5环烷基”包括环丙基、环丁基和环戊基；“c5-c7环烷基”包括环戊基、环己基和环庚基。
[0131]
术语“环烯基”指含有一个碳-碳双键的单环不饱和烃体系，无杂原子，如“5-6元环烯基”包括环戊烯基和环己烯基。
[0132]
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。例如，“5-8元”是指组成环的骨架原子的数目为5个、6个、7个或8个。因此，举例而言，环戊烷、环戊烯、噻吩和吡咯为五元环，吡啶、哌啶、哌嗪、环己烷、环己烯和苯为六元环，环庚烷为七元环。
[0133]
术语“5-12元杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的一价芳基，并且包括5-12个原子的单环或稠环体系(稠环体系中至少一个是芳香性的)。5-12元杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、噻吩基、咪唑基、嘧啶
基、呋喃基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、哒嗪基、异吲哚基、喃基、哒嗪基、异吲哚基、
[0134]
术语“5-8元杂环”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的5-8元饱和单环，其中杂原子独立地选自氮、硫或氧原子。在含有一或多个氮原子的杂环基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。实例包括，但不限于，吡咯烷基、哌啶基或吗啉环基。
[0135]
术语“含氮杂环”是指含有氮原子的6-8元单环，除氮原子外，其余为碳原子。
[0136]
中的单波线指化学键连接处。当单环中出现且连接位置不确定的情况下，表示连接位点位于单环上的任意碳原子。当双环中出现且连接位置不确定的情况下，表示连接位点仅限于所在的单环上的任意原子，只要原子价容许。例如，表示连接位点仅位于双环中的苯环上的任意原子，且需满足原子价键的要求，其具体是指且需满足原子价键的要求，其具体是指
[0137]
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
[0138]
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
[0139]
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
[0140]
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
[0141]
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：
[0142]
m:mol/l
[0143]
mm：mmol/l
[0144]
nm：nmol/l
[0145]
dmso：二甲基亚砜；
[0146]1h nmr：核磁共振氢谱
[0147]
lcms：液相质谱联用
[0148]
sfc：超临界流体色谱仪
[0149]
h:小时；
[0150]
min:分；
[0151]
thf：四氢呋喃
[0152]
ea：乙酸乙酯
[0153]
edta:乙二胺四乙酸
[0154]
bps：溴化聚苯乙烯
[0155]
tcl：薄层色谱
[0156]
atp：三磷酸腺苷
[0157]
mat2a：蛋氨酸腺苷转移酶2a
[0158][0159]
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实施例。
[0160]
本发明的sfc条件如下：
[0161]
sfc分析色谱条件：仪器：waters upcc；色谱柱：daicel chiralcel ad,2.1
×
150mm i.d.,3μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；梯度：b相5％-40％(体积比)，时间0-8min；流速：1ml/min；柱温：40℃。
[0162]
sfc制备色谱条件：仪器：sfc200；色谱柱：daicel chiralcel ad,250
×
30mm i.d.,5μm；流动相：a为co2，b为乙醇(0.1％的氨水)；a:b＝60:40(体积比)；流速：50ml/min；柱温： 38℃。
[0163]
实施例1 3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7,8-二苯基吡唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮
[0164][0165]
a)3-氧代-2,3-二苯基丙腈的制备
[0166]
将氰化苄(25g)和苯甲酸甲酯(30.5g)溶于无水四氢呋喃(200ml)，冰浴下分批加入氢化钠(60％，17g)，在氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应完全后用2m稀盐酸中和，分液，水相用200ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，用150ml低沸点石油醚打浆，抽滤，滤饼真空干燥得标题化合物47.8g。
[0167]
lcms m/z＝222.1[m 1]
[0168]
b)3,4-二苯基-1h-吡唑-5-胺的制备
[0169]
将3-氧代-2,3-二苯基丙腈(47.8g)溶于无水乙醇(200ml)和冰乙酸(48ml)，加入 80％水合肼(33.8g)，加热至80℃搅拌反应过夜。反应完全后浓缩至干，用饱和碳酸钠水溶液调至ph7-8，反应液用300ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，用100ml低沸点石油醚和 100ml叔丁基甲基醚的混合溶剂打浆，抽滤，滤饼真空干燥得标题化合物29.57g。
[0170]
lcms m/z＝236.2[m 1]
[0171]
c)n-(3,4-二苯基-1h-吡唑-5-基)亚氨酰乙酸乙酯的制备
[0172]
将3,4-二苯基-1h-吡唑-5-胺(400mg)、原乙酸三乙酯(607mg)和醋酸(2滴)加入到乙腈(20ml)中，加热回流搅拌反应7小时，然后60℃搅拌反应过夜。反应完毕，反应液浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/正己烷＝1/2(v/v))得标题化合物(410mg)。
[0173]
d)3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7,8-二苯基吡唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3h)-酮的制备
[0174]
将n-(3,4-二苯基-1h-吡唑-5-基)亚氨酰乙酸乙酯(200mg)加入到四氢呋喃(10ml)中搅拌，降温至0℃，然后加入三乙胺(265mg)和4-甲氧基苯异氰酸酯(122mg)，室温搅拌反应2小时，然后加热至回流反应16小时。反应完毕，反应液浓缩得粗产品，液相制备得标题化合物(44.5mg)。
[0175]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(dd,j＝10.3,6.3hz,4h),7.46
–
7.28(m, 8h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),3.85(s,3h),2.08(s,3h).
[0176]
lcms m/z＝409.1[m 1]
[0177]
实施例2 3-(4-甲氧基苯基)-7,8-二苯基吡唑[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-4(3h)-酮
[0178]
[0179]
将3,4-二苯基-1h-吡唑-5-胺(200mg)加入到水(4.25ml)中搅拌，降温至0～5℃，加入盐酸溶液(0.85ml，4m)，然后将亚硝酸钠(59mg)溶于水(1.7ml)，缓慢滴加至反应液中，滴加完毕，反应液在0～5℃搅拌反应45分钟。向反应液中加入二氯甲烷(12.75ml)，然后用饱和碳酸钠溶液调至ph＝7～8，加入4-甲氧基苯异氰酸酯(127mg)，加料完毕，在0～5℃搅拌反应2小时，然后室温搅拌反应过夜。反应完毕，反应液分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷)得标题化合物(137mg)。
[0180]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(ddt,j＝9.6,4.8,3.0hz,4h),7.53
–
7.39 (m,8h),7.19
–
7.13(m,2h),3.86(s,3h).
[0181]
lcms m/z＝396.1[m 1]
[0182]
实施例3 6-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0183][0184]
a)2-(4-甲氧基苯氧基)-3-氧代丁酸甲酯的制备
[0185]
将氢化钠(483mg)加入到n,n-二甲基甲酰胺(18ml)中搅拌，加入4-甲氧基苯酚(1.00g)，室温搅拌反应0.5小时，然后缓慢滴加2-氯乙酰乙酸甲酯(1.72g)，滴加完毕，加热至85℃搅拌反应5小时。反应完毕，反应液降至室温，加乙酸乙酯稀释，依次用饱和柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(v/v))得标题化合物(115mg)。
[0186]
b)6-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0187]
将2-(4-甲氧基苯氧基)-3-氧代丁酸甲酯(200mg)和5-苯基-4-(1-哌啶基)-1h-吡唑-3-胺 (202mg)加入到醋酸(10ml)中，加热至100℃搅拌反应5小时。反应完毕，反应液浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/2(v/v))得标题化合物(915mg)。
[0188]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),8.11(d,j＝7.2hz,2h),7.49
–ꢀ
7.34(m,3h),6.87(dd,j＝21.1,9.0hz,4h),3.70(s,3h),3.09(s,4h),2.29(s, 3h),1.61(d,j＝32.8hz,6h).
[0189]
lcms m/z＝431.2[m 1]
[0190]
实施例4 6-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0191][0192]
参照实施例3的制备方法制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯酚替换成3-甲氧基苯酚
即可。
[0193]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.50(s,1h),8.12(d,j＝7.6hz,2h),7.49(t, j＝7.5hz,2h),7.44
–
7.36(m,1h),7.20(t,j＝8.2hz,1h),6.73
–
6.38(m, 3h),3.76(s,3h),3.11(s,4h),2.33(s,3h),1.64(d,j＝32.6hz,6h).
[0194]
lcms m/z＝431.2[m 1]
[0195]
实施例5 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-3-氧基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0196][0197]
参照实施例3的制备方法制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯酚替换成3-羟基吡啶即可。
[0198]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.43(d,j＝2.5hz,1h),8.26(d, j＝4.5hz,1h),8.08(d,j＝7.6hz,2h),7.44(dt,j＝27.0,7.2hz,4h),7.33(dd, j＝8.4,4.6hz,1h),3.07(s,4h),2.37(s,3h),1.62(d,j＝33.0hz,6h).
[0199]
lcms m/z＝402.2[m 1]
[0200]
实施例6 3-异丙基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0201][0202]
a)2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯的制备
[0203]
氮气保护下，向-80℃冷阱中的4-甲氧基苯乙酸甲酯(30g)的无水四氢呋喃(180ml) 溶液中分批加入二异丙基氨基锂2m四氢呋喃溶液(96ml)，保持温度反应1.5h。滴加乙酰氯(12.5ml)，反应1h后转入室温搅拌过夜。反应完毕加入300ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用300ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除尽溶剂得标题化合物43.4g。
[0204]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.28
–
7.21(m,2h),6.97
–
6.92(m,2h),5.07(s, 1h),3.75(s,3h),3.60(s,3h),2.11(s,3h).
[0205]
b)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0206]
将2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(42g)和5-苯基-3-氨基吡唑(18.8g)溶于二氧六环(200ml)和冰乙酸(40ml)，在氮气保护下加热至100℃回流反应3.5h。反应完全后，冷却，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得标题化合物19.52g。
[0207]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h),8.06
–
7.93(m,2h),7.49(t,j＝ 7.3hz,
2h),7.45
–
7.38(m,1h),7.31
–
7.20(m,2h),7.00(dd,j＝9.2,2.4hz, 2h),6.60(s,1h),3.81(s,3h),2.19(s,3h).
[0208]
lcms m/z＝332.1[m 1]
[0209]
c)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0210]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(10.0g)溶于无水 n,n-二甲基甲酰胺(100ml)，加入碳酸钾(10.4g)，冰浴下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(9.1ml)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应完毕加入200ml水淬灭，反应液用200ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1(v/v)) 得标题化合物7.6g。
[0211]
lcms m/z＝462.2[m 1]
[0212]
d)3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0213]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(7.6g)溶于二氯甲烷(120ml)，分批加入n-溴代丁二酰亚胺(3.51g)，室温下搅拌反应5h。反应完毕加200ml水搅拌，分液，用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相浓缩至干。加入50ml乙酸乙酯溶解后，再加入250ml石油醚打浆过夜，抽滤，滤饼真空干燥得标题化合物7.9g。
[0214]
lcms m/z＝540.2[m 1]
[0215]
e)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1-丙烯-2-基)-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0216]
将3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(350mg)，异丙烯基硼酸频那醇酯(184mg)，二(三叔丁基膦)钯 (17mg)和碳酸钾(446mg)溶于二氧六环(15ml)和水(3ml)，氮气保护下加热至85℃搅拌过夜。反应完毕加入60ml水和30ml乙酸乙酯，滤除不溶物，分液，水相用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v)) 得标题化合物320mg。
[0217]
lcms m/z＝502.2[m 1]
[0218]
f)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1-丙烯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0219]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1-丙烯-2-基)-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(80mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，加入三氟乙酸(3.5ml)，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩至干，加入5ml氨水室温搅拌反应6h。反应完毕加入20ml 水，用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得标题化合物56mg。
[0220]
lcms m/z＝372.1[m 1]
[0221]
g)3-异丙基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0222]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1-丙烯-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮 (154mg)溶于甲醇(15ml)，加入氢氧化钯(29mg)，氢气置换，室温搅拌反应6h。反应
完毕后抽滤，用5ml甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩至干得粗品，经制备液相色谱纯化得标题化合物68mg。
[0223]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80
–
7.70(m,2h),7.48
–
7.41(m,2h),7.41
–ꢀ
7.33(m,3h),7.25(t,j＝7.4hz,2h),7.17(dd,j＝10.4,7.0hz,3h),7.07(d, j＝8.7hz,2h),4.30(s,2h),3.83(s,3h),2.29(s,3h).
[0224]
lcms m/z＝374.2[m 1]
[0225]
实施例7 3-乙酰基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0226][0227]
a)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0228]
将3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(300mg)，双三苯基磷二氯化钯(39mg)，三苯基膦(29mg)，碘化亚铜(11mg)溶于三乙胺(6ml)和无水四氢呋喃(6ml)，氮气置换后加入三甲基硅基乙炔 (0.39ml)，在氮气保护下加热至90℃反应3h。反应完毕滤除不溶物，加入20ml水淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))得标题化合物99mg。
[0229]
lcms m/z＝558.2[m 1]
[0230]
b)3-乙炔基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0231]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(75mg)溶于甲醇(4ml)，加入碳酸钾(2ml)，室温反应1h。反应完毕浓缩至干，加入10ml水和10ml二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得标题化合物65mg。
[0232]
lcms m/z＝486.2[m 1]
[0233]
c)3-乙酰基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0234]
将3-乙炔基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(65mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，加入三氟乙酸(3ml)，室温搅拌反应过夜。反应完毕浓缩至干，溶于甲醇(1ml)，加入氨水(3ml)室温搅拌反应4h。反应完毕加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物10mg。
[0235]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),7.63(dd,j＝6.5,3.0hz,2h),7.52 (d,j＝2.4hz,3h),7.23(d,j＝8.7hz,2h),6.99(d,j＝8.7hz,2h),3.80(s, 3h),2.29(s,3h),2.10(s,3h).
[0236]
lcms m/z＝374.1[m 1]
[0237]
实施例8 3-乙炔基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0238][0239]
a)3-乙炔基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0240]
将3-乙炔基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(65mg)溶于无水thf(6ml)，加入四丁基氟化铵1m四氢呋喃溶液(0.93ml)和乙二胺(200mg)，氮气保护下加热至67℃反应5h。反应完毕浓缩至干，粗品用制备液相纯化得标题化合物5.06mg。
[0241]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23
–
8.07(m,2h),7.52(t,j＝7.2hz,2h),7.46 (t,j＝7.2hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),4.53(s, 1h),3.80(s,3h),2.21(s,3h).
[0242]
lcms m/z＝356.2[m 1]
[0243]
实施例9 3-(双环[3.1.0]己-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0244][0245]
a)3-(环戊基-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0246]
将3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(650mg)，环戊烯-1-基硼酸频哪醇酯(466mg)，双(三苯基膦)二氯化钯(84mg)和碳酸铯(782mg)溶于二氧六环(20ml)和水(4ml)，氮气保护下加热至85℃搅拌反应5h。反应完毕加入40ml水淬灭，反应液用40ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝40/1(v/v))得标题化合物668mg。
[0247]
lcms m/z＝528.2[m 1]
[0248]
b)3-(环戊基-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧
啶
ꢀ-
7(3h)-酮的制备
[0249]
将3-(环戊基-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(668mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌反应5h。反应完毕浓缩至干，溶于甲醇(2ml)，加入氨水(6ml)室温搅拌反应4h。反应完毕加入2m稀盐酸中和，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物395mg。
[0250]
lcms m/z＝398.2[m 1]
[0251]
c)3-(双环[3.1.0]己-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0252]
将3-(环戊-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮(342mg)溶于无水二氯甲烷(12ml)。冰浴及氮气保护下，依次加入二乙基锌(3.5ml) 和二碘甲烷(0.28ml)，室温搅拌反应过夜。反应完毕加入3ml 2m稀盐酸淬灭，再加入20ml 水，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物25mg。
[0253]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),7.76(d,j＝7.2hz,2h),7.49(t,j ＝7.4hz,2h),7.42(t,j＝7.3hz,1h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),6.98(d,j＝8.7 hz,2h),3.80(s,3h),2.26(s,3h),2.20(dd,j＝12.1,8.1hz,1h),2.12
–
1.99 (m,1h),1.92(q,j＝11.6hz,1h),1.72(td,j＝12.2,11.1,6.8hz,2h),1.42
–ꢀ
1.28(m,1h),1.17(dt,j＝7.9,3.7hz,1h),0.88(t,j＝4.3hz,1h),0.46(dd, j＝7.9,4.8hz,1h)
[0254]
lcms m/z＝412.1[m 1]
[0255]
实施例10 3-苯甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0256][0257]
a)7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的制备
[0258]
氮气保护下，将三氯氧磷(8.43ml)加入冰浴下的无水n,n-二甲基甲酰胺(60ml)，搅拌0.5h后转至室温搅拌1h，加入6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(5g)的无水n,n-二甲基甲酰胺混悬液(20ml)，搅拌0.5h后加热至60℃反应 3h。反应完毕加入100ml冰水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至中性，用120ml乙酸乙酯萃取，过滤，有机相浓缩至干，与不溶物合并，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v))得标题化合物1.84g。
[0259]
lcms m/z＝378.0[m 1]
[0260]
b)n
’-
(((7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚
甲基)-4-甲基苯磺酰肼的制备
[0261]
将4-甲基苯磺酰肼(246mg)溶于甲醇(15ml)，加热至60℃后加入7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(500mg)，升温至70℃搅拌反应2.5h。反应完毕后抽滤，滤饼用20ml石油醚洗涤，滤饼真空干燥得标题化合物500mg。
[0262]
lcms m/z＝546.1[m 1]
[0263]
c)3-苯甲基-7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
[0264]
将(e)-n
’-
(((7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(270mg)，苯硼酸(91mg)和碳酸钾(102mg)溶于无水二氧六环(6ml)，氮气保护下加热至100℃搅拌反应3h。反应完毕加入20ml水淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1(v/v))得标题化合物44mg。
[0265]
lcms m/z＝440.2[m 1]
[0266]
d)3-苯甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0267]
将3-苯甲基-7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(44mg)溶于甲醇(1ml)，加入5％氢氧化钠水溶液(5ml)，加热至70℃搅拌反应16h。反应完毕后用2m 稀盐酸中和，用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物13mg。
[0268]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80
–
7.70(m,2h),7.48
–
7.41(m,2h),7.41
–ꢀ
7.33(m,3h),7.25(t,j＝7.4hz,2h),7.17(dd,j＝10.4,7.0hz,3h),7.07(d, j＝8.7hz,2h),4.30(s,2h),3.83(s,3h),2.29(s,3h).
[0269]
lcms m/z＝422.2[m 1]
[0270]
实施例11 6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0271][0272]
a)7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
[0273]
将7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(25mg)，四氢吡咯(100mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(700mg)溶于无水二氯甲烷(10ml)，氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应完毕加入20ml水淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物166mg。
[0274]
lcms m/z＝433.1[m 1]
[0275]
b)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0276]
将7-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 (166mg)溶于四氢呋喃(1ml)，加入5％氢氧化钠水溶液(8ml)，加热至80℃搅拌反应
2d。反应完毕后用2m稀盐酸中和，用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物11mg。
[0277]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),7.98(d,j＝7.4hz,2h),7.48(t,j ＝7.4hz,2h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,2h),6.98(d,j＝8.5 hz,2h),3.82(s,2h),3.80(s,3h),2.60(br,4h),2.21(s,3h),1.71(br,4h).
[0278]
lcms m/z＝415.2[m 1]
[0279]
实施例12n-(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 环丙基甲酰胺
[0280][0281]
a)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0282]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(3.26g)和二水合硝酸铜(1.67g)溶于乙酸酐(40ml)和冰乙酸(30ml)，室温下搅拌过夜。反应完毕浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至中性，用200ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝40/1(v/v))得标题化合物1.77g。
[0283]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),7.86
–
7.75(m,2h),7.54
–
7.40 (m,3h),7.24(d,j＝8.7hz,2h),6.98(d,j＝8.7hz,2h),3.85(s,3h),2.42(s, 3h).
[0284]
lcms m/z＝377.2[m 1]
[0285]
b)6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0286]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(1.88g)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，冰浴下加入60％氢化钠(440mg)，氮气保护下室温搅拌 1h后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.67g)，室温下搅拌反应过夜。反应完毕加水50ml 淬灭，反应液用50ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯＝1/1(v/v))得标题化合物650mg。
[0287]
lcms m/z＝505.0[m-1]-[0288]
c)3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0289]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(650mg)溶于甲醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)，加入锌粉(447mg) 和氯化铵(738mg)，室温下密闭搅拌反应4h。反应完毕抽滤，滤液浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物320mg。
[0290]
lcms m/z＝477.2[m 1]
[0291]
d)n-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)环丙基甲酰胺的制备
[0292]
将3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(48mg)溶于无水四氢呋喃(5ml)，加入碳酸钾(42mg)和环丙基甲酰氯(17mg)，氮气保护下室温搅拌反应3h。反应完毕加水20ml淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得粗品绿色固体80mg。
[0293]
lcms m/z＝545.3[m 1]
[0294]
e)n-(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 环丙基甲酰胺的制备
[0295]
将n-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)环丙基甲酰胺(80mg)溶于二氯甲烷(1.5ml)，加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌反应过夜。次日反应液浓缩至干，加入甲醇(1ml)和氨水 (3ml)，室温下搅拌反应4h。反应完毕用2m稀盐酸中和，用15ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物18mg。
[0296]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),9.61(s,1h),7.83(d,j＝7.1hz, 2h),7.48(t,j＝7.3hz,2h),7.43(t,j＝7.1hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h), 6.99(d,j＝8.7hz,2h),3.80(s,3h),2.19(s,3h),1.92
–
1.78(m,1h),0.83(d, j＝5.9hz,4h).
[0297]
lcms m/z＝415.1[m 1]
[0298]
实施例13n-(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3
-ꢀ
基)-n-甲基环丙基甲酰胺
[0299][0300]
a)n-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-n-甲基环丙基甲酰胺的制备
[0301]
将n-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)环丙基甲酰胺(88mg)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺 (5ml)，加入碳酸铯(208mg)和碘甲烷(69mg)，氮气保护下室温搅拌反应6h。反应完毕加入20ml水淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得标题化合物110mg。
[0302]
lcms m/z＝559.3[m 1]
[0303]
b)n-(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3
-ꢀ
基)-n-甲基环丙基甲酰胺的制备
[0304]
将n-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-n-甲基环丙基甲酰胺(110mg)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三氟乙酸(4ml)，室温下搅拌反应2h。次日反应液浓缩至干，加入甲醇(1ml)和氨水 (3ml)，室温下搅拌反应过夜。反应完毕用2m稀盐酸中和，用15ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物16mg。
[0305]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.52(s,1h),7.77(d,j＝7.2hz,2h),7.51(t, j＝
7.3hz,2h),7.47
–
7.42(m,1h),7.25(d,j＝8.5hz,2h),7.00(d,j＝8.6 hz,2h),3.80(s,3h),3.16(s,3h),2.21(s,3h),1.69
–
1.51(m,1h),0.86
–
0.78 (m,1h),0.67
–
0.46(m,2h),0.44
–
0.36(m,1h).
[0306]
lcms m/z＝429.2[m 1]
[0307]
实施例14 3-(环丙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0308]
a)3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0309]
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-硝基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(1.0g)溶于甲醇(40ml)和四氢呋喃(30ml)，加入锌粉(1.04g)和氯化铵(1.7g)，室温下搅拌反应过夜。反应完毕加入4g 200-300目硅胶制砂，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1 (v/v))得标题化合物1.13g。
[0310]
lcms m/z＝347.1[m 1]
[0311]
b)3-(环丙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0312]
将3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(50mg)溶于无水乙腈(3ml)，加入环丙酮(25mg)和三氟化硼乙醚(82mg)，氮气保护下加热至60℃反应4h，反应液冷却至室温，加入硼氢化钠(55mg)和无水甲醇(5ml)，室温搅拌反应4h。反应完毕加入5ml饱和氯化铵溶液淬灭，抽滤，用10ml四氢呋喃洗涤滤饼，滤液加入10ml 水，用15ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物7.6mg。
[0313]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝7.3hz,2h),7.46(t,j＝7.5hz,2h), 7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.23(d,j＝8.8hz,2h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),3.80 (s,3h),3.74(s,1h),2.22(s,3h),1.70
–
1.61(m,2h),1.61
–
1.52(s,2h),1.45
ꢀ–
1.36(s,4h).
[0314]
lcms m/z＝415.2[m 1]
[0315]
实施例15 4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-苯基-7,8-二氢-3h,6h-2,2a,5a,8-四氮杂苊烯-3-酮
[0316][0317]
a)2-氯-n-(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]
嘧啶
ꢀ-
3-基)乙酰胺的制备
[0318]
将3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(250mg) 溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(8ml)，加入氯乙酰氯(122mg)和三乙胺(220mg)，氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应完毕加入20ml水淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物150mg。
[0319]
lcms m/z＝423.1[m 1]
[0320]
b)3-((2-氯乙基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮的制备
[0321]
将2-氯-n-(6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3
-ꢀ
基)乙酰胺(59mg)溶于无水四氢呋喃(6ml)，加入硼烷1m四氢呋喃溶液(1.4ml)，氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应完毕加入10ml水淬灭，反应液用10ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物22mg。
[0322]
lcms m/z＝409.1[m 1]
[0323]
c)4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-苯基-7,8-二氢-3h,6h-2,2a,5a,8-四氮杂苊烯-3-酮的制备
[0324]
将3-((2-氯乙基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮(22mg)溶于无水四氢呋喃(3.5ml)，氮气保护下降温至-35℃，加入二异丙基氨基锂2m 四氢呋喃溶液(0.13ml)，加热至50℃反应8h。反应毕加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭，反应液用10ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物1.35mg。
[0325]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23
–
7.93(m,2h),7.43(t,j＝7.3hz,2h),7.36 (q,j＝7.5,6.5hz,1h),7.20(d,j＝8.1hz,2h),6.96(d,j＝8.6hz,2h),4.01 (t,j＝4.6hz,2h),3.84(s,3h),3.63(t,j＝4.6hz,2h),2.21(s,3h).
[0326]
lcms m/z＝373.2[m 1]
[0327]
实施例16 3-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0328][0329]
a)2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3基)乙腈的制备
[0330]
依次向反应瓶中加入6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(800mg)，乙腈(20ml)，碳酸钾(1.35g)，室温下搅拌0.5h，再加入溴乙腈(322mg)，70℃搅拌8h，lcms检测反应完毕，反应体系降至室温，抽滤，滤液浓缩至干得标题化合物，直接用作下一步投料。
[0331]
b)2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-氧-3-苯基丙腈的制备
[0332]
依次向反应瓶中加入2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3基)乙腈(385mg)，四氢呋喃(15ml)，苯甲酸甲酯(398mg)，氮气置换保护，反应体系降温至-5℃～0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(536mg)，使控制内温在-5℃～0℃之间，4h后反应完毕，反应体系中加入乙酸乙酯(30ml)稀释，再加入氯化铵水溶液(30ml)搅拌5min，萃取分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(30ml)反萃2次，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))，得到标题化合物约470mg。
[0333]
c)4-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-苯基-1h-吡唑-5-胺的制备
[0334]
依次向反应瓶中加入2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-氧-3-苯基丙腈 (420mg)，乙醇(8ml)，乙酸(1.6ml)，水合肼(160mg，85％)，85℃反应4h，将反应体系降至室温，减压浓缩至无液滴，加入乙酸乙酯30ml，再加入碳酸氢钠水溶液(10％)调节ph至7～8，搅拌5分钟，分液萃取，水相用乙酸乙酯(30ml)反萃2次，合并有机相，并用饱和食盐水(30ml)洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得标题化合物约 350mg。直接用作下一步投料。
[0335]
d)3-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0336]
依次向反应体系中加入4-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3-苯基-1h-吡唑-5
-ꢀ
胺(350mg)，2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(366mg)，冰乙酸(5ml)，加热至100℃，反应4h，将反应体系中溶剂浓缩至干，加入适量乙酸乙酯打浆，抽滤，干燥得标题化合物约 177mg。
[0337]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),8.04(dd,j＝16.2,7.7hz,2h),7.49
ꢀ–
7.32(m,3h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),6.99(d,j＝8.7hz,2h),3.80(s,3h), 3.73(d,j＝8.2hz,2h),3.33(s,2h),2.52(d,j＝11.7hz,2h),2.24(s,3h).
[0338]
lcms m/z＝449.2[m 1]
[0339]
实施例17 3-(6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0340][0341]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐即可。
[0342]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,2h),7.35(d,j＝29.5hz,4h),6.96(s,3h), 3.83(s,3h),3.43(s,2h),3.14(s,2h),2.29(s,3h),1.05(s,3h),0.88(s,3h), 0.05(d,j＝17.6hz,2h).
[0343]
lcms m/z＝441.2[m 1]
[0344]
实施例18 6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0345][0346]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐即可。
[0347]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(s,5h),7.20(d,j＝7.3hz,2h),6.95(s,2h), 3.79(s,3h),2.16(s,3h),1.92(s,2h),1.46(s,2h),0.85(d,j＝6.9hz,13h), 0.60(s,3h).
[0348]
lcms m/z＝427.3[m 1]
[0349]
实施例19 6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(5-氮杂螺[2.5]辛基-5-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0350][0351]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐即可。
[0352]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),8.29(d,j＝7.4hz,2h),7.46(t, j＝7.5hz,2h),7.39(t,j＝7.2hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,2h),6.99(d,j＝8.6hz,2h),3.80(s,3h),3.23
–
3.10(m,2h),2.88(s,2h),2.26(s,3h),1.77 (s,2h),1.47(d,j＝5.2hz,2h),0.37(s,4h).
[0353]
lcms m/z＝441.3[m 1]
[0354]
实施例20 6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(6-氮杂螺[2.5]正辛-6-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0355][0356]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐即可。
[0357]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),8.13(d,j＝7.3hz,2h),7.47(t, j＝7.5hz,2h),7.40(d,j＝7.2hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,2h),6.98(d,j＝ 8.4hz,2h),3.80(s,3h),3.14(s,4h),2.24(s,3h),1.49(s,4h),0.36(s,4h).
[0358]
lcms m/z＝441.3[m 1]
[0359]
实施例21 3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1h)-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0360][0361]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成八氢环戊五[c]吡咯盐酸盐即可。
[0362]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),8.04(d,j＝7.1hz,2h),7.42(dt, j＝21.0,7.1hz,3h),7.22(d,j＝8.5hz,2h),6.99(d,j＝8.6hz,2h),3.80(s, 3h),3.46(t,j＝7.2hz,2h),2.76(d,j＝8.3hz,2h),2.69(s,2h),2.24(s,3h), 1.95
–
1.70(m,3h),1.46(s,3h).
[0363]
lcms m/z＝439.3[m-1]
[0364]
实施例22 3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0365][0366]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐即可。
[0367]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝7.4hz,2h),7.42(t,j＝7.5hz,2h), 7.34
(t,j＝7.1hz,1h),7.20(d,j＝8.5hz,2h),6.95(d,j＝8.5hz,2h),3.79 (s,3h),3.61(d,j＝7.6hz,2h),2.97(d,j＝7.9hz,2h),2.19(d,j＝20.9hz, 3h),1.91(s,1h),1.54(s,2h),0.79(d,j＝3.6hz,1h),0.53(d,j＝3.6hz,1h).
[0368]
lcms m/z＝413.2[m 1]
[0369]
实施例23 3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0370][0371]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可。
[0372]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.05(d,j＝7.1hz,2h),7.50(t, j＝7.3hz,2h),7.43(dd,j＝8.5,6.0hz,1h),7.22(d,j＝8.7hz,2h),6.99(d, j＝8.7hz,2h),4.34(s,2h),3.80(s,3h),3.61(d,j＝9.1hz,2h),2.57(d,j ＝10.3hz,2h),2.25(s,3h),1.98(t,j＝6.0hz,2h),1.91
–
1.78(m,2h).
[0373]
lcms m/z＝443.2[m 1]
[0374]
实施例24 3-((1r，4r)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2
-ꢀ
苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0375][0376]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(1r，4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可。
[0377]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24
–
8.06(m,1h),7.97(s,1h),7.43(dt,j＝ 30.1,15.4hz,3h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),6.97(d,j＝8.7hz,2h),4.57(d,j ＝23.0hz,1h),3.93(s,2h),3.82(d,j＝15.4hz,1h),3.79(d,j＝4.0hz,3h), 3.60(s,3h),2.20(s,1h),2.12(d,j＝39.7hz,3h),1.82
–
1.60(m,1h).
[0378]
lcms m/z＝429.2[m 1]
[0379]
实施例25 3-((1s，4s)-2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0380][0381]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(1s，4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可。
[0382]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.86(d,j＝7.0hz,2h),7.46(dq, j＝14.3,7.0hz,3h),7.23(d,j＝8.5hz,2h),6.99(d,j＝8.6hz,2h),4.56(s, 1h),3.87(t,j＝9.6hz,1h),3.81(s,4h),3.59(d,j＝6.6hz,1h),3.37(d,j ＝8.1hz,1h),3.21(d,j＝9.2hz,1h),2.25(s,3h),1.97
–
1.87(m,1h),1.75 (d,j＝9.6hz,1h).
[0383]
lcms m/z＝429.2[m 1]
[0384]
实施例26 3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛基-5-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0385][0386]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐即可。
[0387]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),8.01(d,j＝7.2hz,2h),7.48(t, j＝7.3hz,2h),7.42(t,j＝7.2hz,1h),7.23(d,j＝8.7hz,2h),6.99(d,j＝ 8.7hz,2h),4.12(s,1h),3.79(d,j＝8.9hz,3h),3.74(d,j＝8.3hz,2h),3.44 (dd,j＝31.2,20.5hz,2h),2.85(s,1h),2.22(d,j＝26.5hz,3h),2.08
–
1.92 (m,2h),1.92
–
1.70(m,2h).
[0388]
lcms m/z＝443.2[m 1]
[0389]
实施例27 3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0390][0391]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷对甲苯磺酸盐即可。
[0392]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),7.95(dd,j＝20.9,14.0hz,2h),7.59
ꢀ–
7.33(m,3h),7.25(d,j＝8.7hz,2h),7.00(d,j＝8.7hz,2h),4.59(d,j＝ 6.3hz,2h),3.81(s,3h),3.69(d,j＝10.5hz,2h),3.14(d,j＝10.6hz,2h),3.11
ꢀ–
2.98(m,1h),2.60
–
2.52(m,1h),2.33
–
2.13(m,3h).
[0393]
lcms m/z＝429.2[m 1]
[0394]
实施例28 3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0395][0396]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可。
[0397]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.58(s,1h),7.83(d,j＝7.1hz,2h),7.44(tt, j＝19.4,9.6hz,3h),7.21(t,j＝9.5hz,2h),6.96(t,j＝12.7hz,2h),3.89
–ꢀ
3.75(m,5h),3.60(s,2h),3.42(t,j＝12.8hz,2h),2.24(d,j＝12.9hz,3h), 1.75(d,j＝6.9hz,2h),1.54(s,2h).
[0398]
lcms m/z＝443.1[m 1]
[0399]
实施例29 3-(二乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0400][0401]
参照实施例16的制备方法制备，将步骤a)中的6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成盐酸二乙胺即可。
[0402]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.51(s,1h),8.10(d,j＝7.2hz,2h),7.45(t,j ＝7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.2hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),6.98(d,j＝8.4 hz,2h),3.80(s,3h),3.09(q,j＝7.2hz,4h),2.23(s,3h),0.94(t,j＝7.2hz, 6h).
[0403]
lcms m/z＝403.3[m 1]
[0404]
实施例30 6-((4-甲氧基苯基)甲氨基)-5甲基-2-苯基-3-(哌啶-1基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0405][0406]
a)2-(哌啶-1-基)乙腈的制备
[0407]
依次将哌啶(20g)与溴乙腈(33.8g)，乙腈(200ml)，碳酸钾(97.4g)加入到1l单口瓶中，室温过夜搅拌，抽滤，滤液减压浓缩至无液滴，得标题化合物，直接用作下一步投料。
[0408]
b)3-氧代-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈的制备
[0409]
将2-(哌啶-1-基)乙腈(20g)溶于四氢呋喃(200ml)加入到1l三口瓶中，再加入苯甲酸甲酯(26.3g)，氮气置换保护，反应体系降温至-5℃～0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠 (35.4g)，并控制内温在-5℃～0℃之间，室温下过夜搅拌，向反应体系中加入乙酸乙酯(100ml) 稀释，再加入氯化铵水溶液(100ml)搅拌，萃取分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(100ml) 反萃2次，合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至无液滴，乙酸乙酯/石油醚析晶，得到标题化合物约12g。
[0410]
c)3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5-胺的制备
[0411]
依次将3-氧代-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈(6g)，乙醇(120ml)，乙酸(24ml)加入到500ml单口瓶中，再加入水合肼(2.6g，85％)，加热至85℃，反应7h，将反应体系降至室温，减压浓缩至无液滴，加入乙酸乙酯100ml，再加入10％碳酸氢钠水溶液调节ph至7～8，搅拌5分钟，萃取分离，水相用乙酸乙酯(100ml*2)反萃2次，合并有机相，并用饱和食盐水(100ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得标题化合物6g。
[0412]
d)2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0413]
依次将4-甲氧基-n-甲基苯胺(500mg)与2-重氮-3-氧代丁酸乙酯(740mg)加入到100ml 单口瓶中，加入三氯甲烷(20ml)，加热至回流，3h后反应完毕，将反应制砂，柱层析分离 (流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v))，得到标题化合物650mg。
[0414]
e)6-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-5甲基-2-苯基-3-(哌啶-1基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0415]
依次将2-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丁酸乙酯(200mg)与3-苯基-4-(哌啶
ꢀ-
1-基)-1h-吡唑-5-胺(146mg)加入到50ml单口瓶中，加入冰乙酸(5ml)，加热至100℃， 3h后反应完毕，将反应体系中溶剂减压浓缩至无液滴，加入乙酸乙酯(30ml)稀释，再用10％碳酸氢钠水溶液调ph至7～8，萃取分液，水相用乙酸乙酯(30ml*2)反萃2次，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至无液滴，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得到目标化合物11mg。
[0416]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.40(s,1h),8.07(d,j＝7.4hz,2h),7.46(t, j＝7.3hz,2h),7.42
–
7.32(m,1h),6.76(d,j＝8.7hz,2h),6.56(d,j＝8.8 hz,2h),3.66(s,3h),3.09(s,4h),3.07(s,3h),2.30(s,3h),1.63(d,j＝20.5 hz,4h),1.58(s,2h).
[0417]
lcms m/z＝444.2[m 1]
[0418]
实施例31 6-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0419][0420]
a)2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0421]
依次将1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(1g)与乙酰乙酸乙酯(831mg)加入到100ml单口瓶中，加入n，n-二甲基甲酰胺(15ml)，再加入碳酸钾(882mg)，室温过夜搅拌，体系中加入水 (30ml)，再加入乙酸乙酯(30ml)，搅拌5分钟，分液萃取，水相用乙酸乙酯(30ml*2) 反萃2次，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))，得到标题1g。
[0422]
b)6-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0423]
将2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(110mgl)与3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5
-ꢀ
胺(85mg)加入到50ml单口瓶中，加入冰乙酸(3ml)，加热至100℃，3h后反应完毕，将反应体系中溶剂减压浓缩至无液滴，乙酸乙酯打浆，得到标题化合物15mg。
[0424]1h nmr(400mhz,dmso-d6)11.25(s,1h),8.11(d,j＝7.4hz,2h),7.47(t,j＝ 7.4hz,2h),7.39(t,j＝7.2hz,1h),7.18(t,j＝7.4hz,1h),6.97(dd,j＝14.8, 7.7hz,2h),6.81(t,j＝7.3hz,1h),3.86(s,3h),3.78(s,2h),3.07(s,4h),2.36 (d,j＝10.9hz,3h),1.63(d,j＝20.7hz,4h),1.58(s,2h).
[0425]
lcms m/z＝429.1[m 1]
[0426]
实施例32 6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)甲基]-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0427][0428]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成6-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环即可。
[0429]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.18
–
8.01(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.42
–
7.35(m,1h),6.75
–
6.65(m,3h),4.18(d,j＝4.1hz,4h), 3.74(s,2h),3.04(d,j
＝5.2hz,4h),2.40(s,3h),1.64(s,4h),1.57(s,2h).
[0430]
lcms m/z＝457.2[m 1]
[0431]
实施例33 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹啉-6-甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0432][0433]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成6-(溴甲基)喹啉即可。
[0434]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),8.82(dd,j＝4.2,1.6hz,1h),8.30 (d,j＝8.3hz,1h),8.14
–
8.08(m,2h),7.94(d,j＝8.7hz,1h),7.76(s,1h), 7.70(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.54
–
7.43(m,3h),7.39(t,j＝7.3hz,1h),4.09 (d,j＝10.3hz,2h),3.05(d,j＝5.2hz,4h),2.45(s,3h),1.65(s,4h),1.57(d, j＝4.0hz,2h).
[0435]
lcms m/z＝450.2[m 1]
[0436]
实施例34 6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0437][0438]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成3-氟-4
-ꢀ
甲氧基溴苄即可。
[0439]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(br,2h),7.39(br,3h),7.01(d,j＝9.2hz, 1h),6.83(t,j＝8.3hz,2h),3.90(s,2h),3.83(s,3h),2.38(br,3h),1.64(br, 6h).
[0440]
lcms m/z＝447.2[m 1]
[0441]
实施例35 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0442][0443]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成4-溴甲基吡啶即可。
[0444]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.30(br,1h),8.43(d,j＝4.4hz,2h),8.10(d, j＝7.4hz,2h),7.46(t,j＝7.4hz,2h),7.39(t,j＝7.2hz,1h),7.25(d,j＝ 5.0hz,2h),3.89(s,2h),3.05(br,4h),2.41(s,3h),1.64(br,4h),1.57(br,2h).
[0445]
lcms m/z＝440.2[m 1]
[0446]
实施例36 6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0447][0448]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成2-溴甲基
ꢀ-
5-甲氧基吡啶即可。
[0449]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.20(s,1h),8.15(d,j＝2.8hz,1h),8.10(d,j ＝7.2hz,2h),7.46(t,j＝7.4hz,2h),7.39(t,j＝7.3hz,1h),7.29(dd,j＝8.6, 2.9hz,1h),7.22(d,j＝8.6hz,1h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.05(br,4h), 2.46(s,3h),1.64(br,4h),1.57(br,2h).
[0450]
lcms m/z＝430.2[m 1]
[0451]
实施例37 5-甲基-2-苯基-3-(1-哌啶基)-6-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0452][0453]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成4-三氟甲氧基溴苄即可。
[0454]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),8.09(d,j＝7.4hz,2h),7.46(t, j＝7.5hz,2h),7.38(m,3h),7.25(d,j＝8.2hz,2h),3.89(s,2h),3.03(d,j ＝4.9hz,4h),2.42(s,3h),1.60(d,j＝28.8hz,6h).
[0455]
lcms m/z＝483.2[m 1]
.
[0456]
实施例38 6-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0457]
[0458]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成3,4-二甲氧基苄基氯即可。
[0459]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),8.11(d,j＝7.2hz,2h),7.46(t, j＝7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.90(d,j＝1.7hz,1h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),6.70(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),3.79(s,2h),3.72(s,3h),3.69(s, 3h),3.04(m,4h),2.41(s,3h),1.64(s,4h),1.59
–
1.52(m,2h).
[0460]
lcms m/z＝459.2[m 1]
.
[0461]
实施例39 6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0462][0463]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成4-甲氧基苄氯即可。
[0464]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),8.10(d,j＝7.4hz,2h),7.46(t, j＝7.5hz,2h),7.40(d,j＝7.3hz,1h),7.16(d,j＝8.5hz,2h),6.82(d,j＝ 8.5hz,2h),3.79(s,2h),3.70(s,3h),3.04(d,j＝4.8hz,4h),2.40(s,3h),1.60 (d,j＝28.7hz,6h).
[0465]
lcms m/z＝429.2[m 1]
[0466]
实施例40 6-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0467][0468]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成3-甲氧基苄氯即可。
[0469]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),8.11(d,j＝7.6hz,2h),7.47(t, j＝7.5hz,2h),7.40(t,j＝7.3hz,1h),7.18(t,j＝7.8hz,1h),6.81(d,j＝ 8.3hz,2h),6.75(d,j＝7.8hz,1h),3.84(s,2h),3.72(s,3h),3.05(d,j＝4.7 hz,4h),2.41(s,3h),1.61(d,j＝28.5hz,6h).
[0470]
lcms m/z＝429.1[m 1]
[0471]
实施例41 5-甲基-6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0472][0473]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成3-溴甲基
ꢀ-
5-甲基异噁唑即可。
[0474]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.27(s,1h),8.10(d,j＝7.6hz,2h),7.47(t, j＝7.5hz,2h),7.41(d,j＝7.2hz,1h),6.06(s,1h),3.82(s,2h),3.04(d,j ＝4.9hz,4h),2.44(s,3h),2.32(s,3h),1.61(d,j＝28.9hz,6h).
[0475]
lcms m/z＝404.2[m 1]
[0476]
实施例42 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-3-基甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0477][0478]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成3-溴甲基吡啶即可。
[0479]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.29(s,1h),8.52(s,1h),8.38(d,j＝4.3hz, 1h),8.10(d,j＝7.6hz,2h),7.63(d,j＝7.8hz,1h),7.46(t,j＝7.5hz,2h), 7.38(t,j＝7.4hz,1h),7.28(dd,j＝7.7,4.7hz,1h),3.87(s,2h),3.05(s,4h), 2.44(s,3h),1.60(d,j＝29.1hz,6h).
[0480]
lcms m/z＝400.2[m 1]
[0481]
实施例43 5-甲基-6-(噁唑-2-基甲基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0482][0483]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成2-溴甲基噁唑即可。
[0484]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),8.12(d,j＝7.4hz,2h),7.96(s, 1h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.06(s,1h),4.01(s,2h), 3.08(s,4h),2.42(s,3h),1.60(d,j＝29.2hz,6h).
[0485]
lcms m/z＝390.1[m 1]
[0486]
实施例44 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0487][0488]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成3,4,5-三甲氧基苄氯即可。
[0489]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),8.11(d,j＝7.5hz,2h),7.46(t, j＝7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.2hz,1h),6.58(s,2h),3.80(s,2h),3.72(s,6h), 3.61(s,3h),3.05(s,4h),2.44(s,3h),1.60(d,j＝28.5hz,6h).
[0490]
lcms m/z＝489.2[m 1]
[0491]
实施例45 6-((3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基) 吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0492][0493]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成5-氯甲基
ꢀ-
3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑即可。
[0494]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),8.11(s,2h),7.43(d,j＝26.1hz, 3h),4.48(s,2h),4.20(s,2h),3.31(s,3h),3.08(s,4h),2.50
–
2.49(m,3h), 1.60(d,j＝31.0hz,6h).
[0495]
lcms m/z＝435.2[m 1]
[0496]
实施例46 6-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂-5-基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑啉[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0497][0498]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成5-(氯甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁茂即可。
[0499]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.27(s,1h),8.11(d,j＝7.4hz,2h),7.46(dd, j＝9.7,5.2hz,2h),7.38(t,j＝7.1hz,1h),7.31
–
7.25(m,2h),7.10(d,j＝ 8.4hz,1h),3.89(s,2h),3.06(s,4h),2.41(s,3h),1.60(d,j＝29.0hz,6h).
[0500]
lcms m/z＝479.1[m 1]
[0501]
实施例47 5-甲基-6-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑
[0502]
[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0503][0504]
a)6-(氯甲基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑的制备
[0505]
将化(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(410mg)加入到三氯氧磷(30ml)中，加热至 100℃搅拌反应3.5小时。反应完毕，反应液浓缩得标题化合物粗产品。按理论产量456mg投下一步反应。
[0506]
b)2-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0507]
将6-(氯甲基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑(456mg)、乙酰乙酸乙酯(657mg)和碳酸钾(872mg) 加入到n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，100℃搅拌反应3小时。反应完毕，反应液降至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v))得标题化合物(128mg)。
[0508]
c)5-甲基-6-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑
[0509]
[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0510]
将5-苯基-4-(1-哌啶基)-1h-吡唑-3-胺(113mg)和2-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基) 甲基)-3-氧代丁酸乙酯(128mg)加入到醋酸(8ml)中，加热至100℃搅拌反应4小时。反应完毕，反应液浓缩得粗产品，通过液相制备得标题化合物(39mg)。
[0511]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),8.12(d,j＝7.2hz,2h),8.08(s, 1h),7.52(d,j＝8.3hz,1h),7.46(t,j＝7.4hz,2h),7.42
–
7.35(m,2h),7.12 (dd,j＝8.4,1.3hz,1h),4.01(s,2h),3.79(s,3h),3.05(d,j＝5.1hz,4h),2.42 (s,3h),1.60(d,j＝29.7hz,6h).
[0512]
lcms m/z＝453.2[m 1]
[0513]
实施例48 6-(苯并呋喃-5-基甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮
[0514][0515]
a)5-溴甲基苯并呋喃
[0516]
将5-甲基苯并呋喃(700mg)、n-溴代丁二酰亚胺(943mg)和过氧化苯甲酰(103mg) 加入到四氯化碳(21ml)中，氮气置换保护，加热至77℃搅拌反应10小时。反应完毕，反应液降至室温，加水稀释，用二氯甲烷萃取2次，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚)得
a]嘧啶-6
-ꢀ
基)甲基)苯基)乙酰胺(130mg)和一水合对甲苯磺酸(26mg)加入到甲苯(10ml)中，加热搅拌回流反应6小时。反应完毕，反应液浓缩得粗产品，液相制备得标题化合物(16.5mg)。
[0531]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.29(s,1h),8.11(d,j＝7.3hz,2h),7.51(d,j ＝7.8hz,2h),7.46(t,j＝7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.24(d,j＝9.5 hz,1h),3.97(s,2h),3.05(s,4h),2.57(s,3h),2.41(s,3h),1.60(d,j＝29.4 hz,6h).
[0532]
lcms m/z＝454.2[m 1]
[0533]
实施例51 6-(4-羟基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0534][0535]
将6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(60mg) 加入到二氯甲烷(24ml)中搅拌，氮气保护，降温至-60℃，滴加三溴化硼(1.68ml，1.0m 二氯甲烷溶液)，滴加完毕，室温搅拌反应2小时。反应完毕，降温至-5℃，滴加甲醇淬灭反应，加水分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，通过制备液相纯化得标题化合物(48mg)。
[0536]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),9.12(s,1h),8.10(d,j＝7.4hz, 2h),7.46(t,j＝7.5hz,2h),7.39(d,j＝7.3hz,1h),7.03(d,j＝8.4hz,2h), 6.64(d,j＝8.4hz,2h),3.74(s,2h),3.04(d,j＝5.0hz,4h),2.39(s,3h),1.60 (d,j＝28.6hz,6h).
[0537]
lcms m/z＝415.2[m 1]
[0538]
实施例52/53(r)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0539][0540]
a)6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基) 吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0541]
将6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮 (1.34g)和碳酸钾(864mg)加入到n,n-二甲基甲酰胺(135ml)中搅拌，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(1.04g)，氮气保护，室温搅拌过夜。反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(v/v))得标题化合物(1.37g)。
[0542]
b)6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0543]
将6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基) 吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(600mg)溶于四氢呋喃(30ml)中搅拌，氮气置换保护，降温至
ꢀ-
65℃，滴加正丁基锂(2.01ml，1.6m)，然后将碘甲烷(1.52g)溶于四氢呋喃(3ml)滴加至反应液。滴加完毕，反应液在-65℃搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v))得标题化合物(247mg)。
[0544]
c)(r)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮和(s)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0545]
将6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(50mg)加入到n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，然后加入氢化钠(24mg，60％)，氮气保护，加热至60℃搅拌反应4小时。反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩得粗产品，通过制备液相纯化得外消旋化合物(10.5mg)，sfc拆分得到一对对映异构体。
[0546]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例52，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝3.1min，结构确证数据：
[0547]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.17
–
8.04(m,2h),7.45(t,j＝7.4 hz,2h),7.38(dd,j＝8.5,6.1hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),6.83(d,j＝8.7 hz,2h),4.37(q,j＝7.1hz,1h),3.71(s,3h),3.03(d,j＝5.2hz,4h),2.36(s, 3h),1.73
–
1.42(m,9h).
[0548]
lcms m/z＝443.2[m 1]
[0549]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例53，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝3.9min，结构确证数据：
[0550]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.09(d,j＝7.2hz,2h),7.45(t,j ＝7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),6.83(d,j＝8.7 hz,2h),4.37(q,j＝7.0hz,1h),3.71(s,3h),3.03(d,j＝5.1hz,4h),2.36(s, 3h),1.75
–
1.42(m,9h).
[0551]
lcms m/z＝443.2[m 1]
[0552]
实施例54/55(r)-6-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0553][0554]
参照实施例52/53的制备方法制备，将步骤b)中的碘甲烷替换成碘乙烷即可。
[0555]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例54，其通过sfc分析色谱条件分
析， rt＝3.0min，结构确证数据：
[0556]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.13
–
8.12(d,j＝7.3hz,2h),7.45 (t,j＝7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),6.81(d, j＝8.7hz,2h),4.05
–
3.92(m,1h),3.70(s,3h),3.02(d,j＝4.9hz,4h),2.45 (s,3h),2.29(dt,j＝15.6,7.4hz,1h),2.14(td,j＝13.8,6.9hz,1h),1.59(d, j＝27.3hz,6h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).
[0557]
lcms m/z＝457.4[m 1]
[0558]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例55，其通过sfc分析色谱条件分析，， rt＝3.5min，结构确证数据：
[0559]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.09
–
8.07(m,2h),7.45(t,j＝ 7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.31(d,j＝8.7hz,2h),6.81(d,j＝8.7 hz,2h),4.06
–
3.91(m,1h),3.70(s,3h),3.02(d,j＝5.1hz,4h),2.45(s,3h), 2.29(dt,j＝16.2,7.3hz,1h),2.20
–
2.05(m,1h),1.59(d,j＝27.4hz,6h), 0.87(t,j＝7.3hz,3h).
[0560]
lcms m/z＝457.4[m 1]
[0561]
实施例56 6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0562][0563]
a)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇的制备
[0564]
依次向反应瓶中加入对羟基苯甲醇(1g)，2-溴乙基甲基醚(1.34g)，乙腈(10ml)，碳酸铯(5.25g)，室温搅拌反应过夜，反应完毕加水50ml淬灭，反应液用50ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得到标题化合物640mg。
[0565]
b)1-(溴甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯的制备
[0566]
依次向反应瓶中加入(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇(0.64g)，二氯甲烷(10ml)，三甲基溴硅烷(0.67ml)，室温反应15分钟，反应完毕后将反应液浓缩至干，粗品柱层析纯化 (流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1(v/v))得到标题化合物440mg。
[0567]
c)6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0568]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯替换成1-(溴甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯，将步骤b)中的2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯替换成 2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-氧代丁酸乙酯，得到标题化合物。
[0569]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),8.13
–
8.08(m,2h),7.46(t,j＝ 7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),6.83(d,j＝8.6 hz,2h),4.04
–
3.99(m,2h),3.78(s,2h),3.65
–
3.60(m,2h),3.28(s,3h),3.03 (d,j＝5.1hz,4h),2.40(s,3h),
1.63(s,4h),1.59
–
1.51(m,2h).
[0570]
lcms m/z＝473.3[m 1]
.
[0571]
实施例57 6-(4-(环丙基甲氧基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0572][0573]
参照实施例56的制备方法制备，将步骤a)中的2-溴乙基甲基醚替换成溴甲基环丙烷即可。
[0574]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),8.13
–
8.06(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.42
–
7.35(m,1h),7.13(d,j＝8.6hz,2h),6.80(d,j＝8.7hz, 2h),3.81
–
3.70(m,4h),3.07
–
2.99(m,4h),2.39(s,3h),1.70
–
1.50(m,6h), 1.22
–
1.13(m,1h),0.58
–
0.51(m,2h),0.31
–
0.23(m,2h).
[0575]
lcms m/z＝469.2[m 1]
[0576]
实施例58 6-(4-异丙氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮
[0577][0578]
参照实施例56的制备方法制备，将步骤a)中的2-溴乙基甲基醚替换成2-溴丙烷即可。
[0579]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),8.10(d,j＝6.9hz,2h),7.43(dd, j＝26.3,4.5hz,3h),7.12(d,j＝6.9hz,2h),6.89
–
6.72(m,2h),4.52(dq,j ＝12.0,6.2hz,1h),3.78(d,j＝5.4hz,2h),3.32(s,3h),3.04(q,j＝5.7,5.2 hz,4h),1.61(d,j＝30.4hz,6h),1.22(t,j＝5.5hz,6h).
[0580]
lcms m/z＝457.3[m 1]
.
[0581]
实施例59 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4,7-二氢吡唑并 [1,5-a]嘧啶
[0582][0583]
a)4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛的制备
[0584]
依次向反应瓶中加入对羟基苯甲醛(1g)，2,2,2-三氟乙基对甲苯磺酸酯(3.12g)，n,n
-ꢀ
二甲基甲酰胺(30ml)，碳酸铯(5.34g，加热至100℃反应12h。反应完毕加水100ml淬灭，反应液用100ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得到标题化合物1.17g。
[0585]
b)4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醇的制备
[0586]
依次向反应瓶中加入4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(0.45g)，甲醇(10ml)，置换氮气保护，冰浴下加入硼氢化钠(0.17g)，0℃反应1h。反应完毕反应液滴入100ml冰水中，用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，干燥，有机相浓缩至干，得到标题化合物0.40g。
[0587]
c)1-(氯甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的制备
[0588]
依次向反应瓶加入中4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醇(0.4g，1.94mmol)，二氯甲烷(10ml)，氯化亚砜(0.7ml)，室温反应30分钟。反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到标题化合物 0.52g。
[0589]
d)5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-4,7-二氢吡唑并
[0590]
[1,5-a]嘧啶的制备
[0591]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯替换成1-(氯甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯，将步骤b)中的2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯替换成3
-ꢀ
氧代-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)丁酸乙酯，得到标题化合物。
[0592]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.10(d,j＝7.2hz,2h),7.46(t, j＝7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.20(d,j＝8.6hz,2h),6.95(d,j＝8.7hz,2h),4.69(q,j＝8.9hz,2h),3.81(s,2h),3.03(d,j＝5.1hz,4h),2.40 (s,3h),1.68
–
1.51(m,6h).
[0593]
lcms m/z＝497[m 1]
.
[0594]
实施例60 6-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基) 甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮
[0595][0596]
a)6-(羟甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮的制备
[0597]
依次向反应瓶中加入3-氧代-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(5g)，四氢呋喃 (250ml)，氮气下降温至0℃，加入氢化铝锂(1.83g)，-40℃反应3小时，反应完毕加 500ml饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，反应液用800ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品打浆得到标题化合物2.71g。
[0598]
b)6-(氯甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮的制备
[0599]
参照实施例59的制备方法制备，将步骤c)中的4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醇替换成 6-(羟甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮即可。
[0600]
c)6-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮的制备
[0601]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯替换成6-(氯甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮，将步骤b)中的2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯替换成3-氧代-2-(((3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基))甲基)丁酸乙酯，得到标题化合物。
[0602]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),10.50(s,1h),8.14
–
8.06(m,2h), 7.46(t,j＝7.4hz,2h),7.42
–
7.36(m,1h),6.87
–
6.80(m,2h),6.79(d,j＝2.3hz,1h),4.49(s,2h),3.78(s,2h),3.10
–
3.00(m,4h),2.39(s,3h),1.69
ꢀ–
1.52(m,6h).
[0603]
lcms m/z＝490[m 1]
.
[0604]
实施例61 4-甲基-6-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
6-基)甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮
[0605][0606]
a)6-(羟甲基)-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮的制备
[0607]
依次向反应瓶中加入6-(羟甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮(1g),碳酸铯 (3.64g)，n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，碘甲烷(0.42ml)，室温反应1.5小时。反应完毕加水300ml淬灭，反应液用300ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝80/1(v/v))得到标题化合物830mg。
[0608]
b)6-(氯甲基)-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮的制备
[0609]
参照实施例59的制备方法制备，将步骤c)中的4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醇替换成 6-(羟甲基)-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮即可。
[0610]
c)6-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮的制备
[0611]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯替换成6-(氯甲基)-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮，将步骤b)中的2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯替换成2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯，得到标题化合物。
[0612]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.14
–
8.06(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.42
–
7.36(m,1h),7.11(d,j＝1.5hz,1h),6.90
–
6.82(m,2h), 4.58(s,2h),3.85(s,2h),3.26(s,3h),3.07
–
3.00(m,4h),2.44(s,3h),1.70
ꢀ–
1.50(m,6h).
[0613]
lcms m/z＝484[m 1]
.
[0614]
实施例62 6-((3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0615][0616]
依次向反应瓶中加入6-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并 [1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮(34mg)，四氢呋喃(3ml)，氮气保护，冰浴下滴加硼烷-四氢呋喃络合物(0.36ml，1m四氢呋喃溶液)，室温搅拌48 小时，反应完毕后，滴加5ml甲醇淬灭反应，减压浓缩，用制备型薄层层析色谱法纯化，得到标题化合物30mg。
[0617]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.15(s,1h),8.13
–
8.08(m,2h),7.49
–
7.43 (m,2h),7.41
–
7.36(m,1h),6.51(d,j＝8.1hz,1h),6.40(d,j＝2.0hz,1h), 6.34(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),5.64(s,1h),4.08
–
3.99(m,2h),3.67(s,2h), 3.24
–
3.18(m,2h),3.08
–
3.00(m,4h),2.37(s,3h),1.69
–
1.51(m,6h).
[0618]
lcms m/z＝456[m 1]
.
[0619]
实施例63 5-甲基-6-((4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0620][0621]
参照实施例62的制备方法制备，将6-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮替换成4-甲基-6-((5
-ꢀ
甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2h-苯并[b] [1,4]噁嗪-3(4h)-酮即可。
[0622]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,1h),8.13
–
8.07(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.42
–
7.35(m,1h),6.64(d,j＝1.8hz,1h),6.52(d,j＝8.0hz, 1h),6.38(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),4.19
–
4.13(m,2h),3.73(s,2h),3.21
–
3.16 (m,2h),3.08
–
3.00(m,4h),2.79(s,3h),2.41(s,3h),1.68
–
1.51(m,6h).
[0623]
lcms m/z＝470[m 1]
.
[0624]
实施例64 6-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0625][0626]
a)2-溴-4-(溴甲基)-1-甲氧基苯的制备
[0627]
将3-溴-4-甲氧基甲苯(15.0g)溶于四氯化碳(180ml)，加入偶氮二异丁腈(180mg) 和n-溴代丁二酰亚胺(13.95g)，氮气保护下加热至回流反应6h。反应完毕浓缩至干，加入 100ml水和100ml二氯甲烷分液，水相再用100ml二氯甲烷萃取一次，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝15/1(v/v))得标题化合物17.98g。
[0628]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝2.2hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,2.2hz, 1h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),4.43(s,2h),3.89(s,3h).
[0629]
b)2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0630]
氮气保护下，将氢化钠(1.26g)混悬于无水四氢呋喃(80ml)，冰浴下加入乙酰乙酸乙酯(3.97ml)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，室温搅拌反应0.5h后加入2-溴-4-(溴甲基)-1
-ꢀ
甲氧基苯(8.0g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，加热至回流反应8h，室温下反应过夜。反应完毕加入60ml饱和氯化铵水溶液淬灭，反应液用100ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得标题化合物5.5g。
[0631]
lcms m/z＝351.0[m na]
[0632]
c)6-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮的制备
[0633]
将2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(163mg)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5-胺(60mg)溶于冰乙酸(5ml)，加热至106℃回流反应4h。反应完毕浓缩至干，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物65mg。
[0634]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.23(s,1h),8.14
–
8.07(m,2h),7.50
–
7.42(m, 3h),7.42
–
7.36(m,1h),7.22(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.00(d,j＝8.5hz,1h), 3.80(s,2h),3.79(s,3h),3.09
–
3.00(m,4h),2.40(s,3h),1.64(s,4h),1.59
ꢀ–
1.51(m,2h).
[0635]
lcms m/z＝506.9[m 1]
[0636]
实施例65 6-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0637][0638]
a)2-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0639]
将2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(300mg)，甲基硼酸(109mg)，[1,1'-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(65mg)和碳酸铯(740mg)溶于二氧六环(15ml)和水(3ml)，氮气保护下加热至回流反应3.5h。反应完毕加入20ml水淬灭反应，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得标题化合物180mg。
[0640]
lcms m/z＝287.2[m na]
[0641]
b)6-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0642]
将2-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(224mg)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h
-ꢀ
吡唑-5-胺(147mg)溶于冰乙酸(10ml)，加热至106℃回流反应4h。反应完毕浓缩至干，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物25mg。
[0643]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),8.15
–
8.06(m,2h),7.46(t,j＝7.3 hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.04
–
6.97(m,2h),6.83
–
6.76(m,1h),3.76 (s,2h),3.72(s,3h),3.10
–
3.00(m,4h),2.38(s,3h),2.09(s,3h),1.63(s, 4h),1.56(s,2h).
[0644]
lcms m/z＝443.2[m 1]
[0645]
实施例66 6-(3-环丙基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0646][0647]
参照实施例65的制备方法制备，将步骤a)中的甲基硼酸替换成环丙基硼酸即可。
[0648]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),8.11(d,j＝7.2hz,2h),7.46(t,j ＝7.2hz,2h),7.38(t,j＝7.2hz,1h),6.94(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.80(d, j＝8.4hz,1h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),3.74(s,3h),3.74(s,2h),3.09
–
3.00 (m,4h),2.37(s,3h),2.09
–
2.00(m,1h),1.63(s,4h),1.59
–
1.50(m,2h),0.89
ꢀ–
0.82(m,2h),0.60
–
0.53(m,2h).
[0649]
lcms m/z＝469.0[m 1]
[0650]
实施例67 6-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0651][0652]
a)2-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0653]
将2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(300mg)，四氢吡咯(194mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41mg)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(43mg)溶于二氧六环(15ml)，加入叔丁醇钠1m四氢呋喃溶液(1.46ml)，氮气保护下加热至80℃反应6h。反应完毕加入 20ml水淬灭反应，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得标题化合物180mg。
[0654]
lcms m/z＝320.1[m 1]
[0655]
b)6-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0656]
将2-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)-3-氧代丁酸乙酯(126mg)和3-苯基-4-(哌啶-1
-ꢀ
基)-1h-吡唑-5-胺(68mg)溶于冰乙酸(5ml)，加热至106℃回流反应6h。反应完毕浓缩至干，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物11mg。
[0657]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝7.4hz,2h),7.45(t,j＝7.5hz,2h), 7.37(t,j＝7.3hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),6.65(s,1h),6.55(d,j＝8.0 hz,1h),3.74(s,2h),3.68(s,3h),3.18(t,j＝6.1hz,4h),3.05(s,4h),2.39 (s,3h),1.82(t,j＝6.2hz,4h),1.63(s,4h),1.56(s,2h).
[0658]
lcms m/z＝498.3[m 1]
[0659]
实施例68 6-(3-乙炔基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0660][0661]
a)2-(4-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0662]
将2-(3-溴-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(400mg)，双(三苯基膦)二氯化钯(43mg) 和碘化亚铜(12mg)溶于三乙胺(8ml)，氮气保护下加入三甲基硅基乙炔(0.51ml)，加热至60℃反应4h。反应完毕滤除不溶物，滤饼用10ml乙酸乙酯萃取，滤液浓缩至干得标题化合物660mg。
[0663]
lcms m/z＝369.0[m na]
[0664]
b)2-(3-乙炔基-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯的制备
[0665]
将2-(4-甲氧基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄基)-3-氧代丁酸乙酯(422mg)和碳酸铯 (20mg)溶于甲醇(15ml)，室温搅拌反应过夜。反应完毕，反应液浓缩制砂，柱层析纯化 (流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得标题化合物134mg。
[0666]
lcms m/z＝283.0[m na]
[0667]
c)6-(3-乙炔基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0668]
将2-(3-乙炔基-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸甲酯(134mg)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h
-ꢀ
吡唑-5-胺(90mg)溶于冰乙酸(5ml)，加热至106℃回流反应6h。反应完毕浓缩至干，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得标题化合物13mg。
[0669]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),8.11(d,j＝7.2hz,2h),7.46(t,j ＝7.2hz,2h),7.38(t,j＝6.8hz,1h),7.25(d,j＝8.7hz,2h),6.94(d,j＝8.4 hz,2h),4.16(s,1h),3.77(s,5h),3.05(s,4h),2.39(s,3h),1.63(s,4h),1.56 (s,2h).
[0670]
lcms m/z＝453.3[m 1]
[0671]
实施例69/70(s)-6-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(r)-6-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0672][0673]
a)2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0674]
冰浴下，将四氯化钛(8.9ml)缓慢加入氮气保护下的无水四氢呋喃(50ml)，再加入四氯化碳(7.8ml)和乙酰乙酸乙酯(5.3g)。冰浴搅拌1h后，加入2,3-二氢苯并呋喃-5
-ꢀ
甲醛(6g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。继续冰浴搅拌1h后，加入吡啶(13ml)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，室温搅拌反应过夜。反应毕加入100ml水淬灭，反应液用100ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝8/1(v/v))得标题化合物顺反异构体640mg和1.85g。
[0675]
lcms m/z＝261.1[m 1]
[0676]
b)2-乙酰基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁酸乙酯的制备
[0677]
氮气保护下，将碘化亚铜(2.19g)混悬于无水四氢呋喃(25ml)，降温至-40℃搅拌。滴加甲基锂1.3m四氢呋喃溶液(16.6ml)，滴加完毕后转移至冰浴下搅拌反应1h后降温至
ꢀ-
78℃。滴加2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(2g)的无水四氢呋喃 (10ml)溶液，保持-78℃搅拌反应1h。反应完毕加入50ml饱和氯化铵溶液淬灭，反应液用50ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝8/1 (v/v))得标题化合物1.66g。
[0678]
lcms m/z＝299.0[m na]
[0679]
c)(s)-6-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(r)-6-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶
ꢀ-
1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0680]
将2-乙酰基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁酸乙酯(100mg)和3-苯基-4-(哌啶-1
-ꢀ
基)-1h-吡唑-5-胺(73mg)溶于2-甲基四氢呋喃(6ml)，氮气保护下加入四氯化钛的1m 二氯甲烷溶液(0.3ml)，加热至85℃回流反应8h。反应完毕加入20ml水淬灭，反应液用 20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品制备液相纯化得外消旋化合物57mg。sfc拆分得到一对对映异构体22.1mg和21.7mg。
[0681]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例69，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝3.2min，结构确证数据：
[0682]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.19
–
8.01(m,2h),7.45(t,j＝7.4 hz,2h),7.38(dd,j＝8.4,6.2hz,1h),7.20(s,1h),7.11
–
6.97(m,1h),6.64 (d,j＝8.2hz,1h),4.46(t,j＝8.7hz,2h),4.34(q,j＝7.0hz,1h),3.12(t, j＝8.6hz,2h),3.08
–
2.98(m,4h),
2.37(s,3h),1.62(d,j＝7.2hz,7h),1.57 (s,2h).
[0683]
lcms m/z＝455.1[m 1]
[0684]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例70，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.1min，结构确证数据：
[0685]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),8.14
–
8.02(m,2h),7.45(t,j＝7.4 hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.20(s,1h),7.08
–
6.98(m,1h),6.64(d,j ＝8.2hz,1h),4.46(t,j＝8.7hz,2h),4.34(d,j＝21.2hz,1h),3.12(t,j＝8.7 hz,2h),3.03(d,j＝5.1hz,4h),2.37(s,3h),1.62(d,j＝7.2hz,7h),1.59
–ꢀ
1.51(m,2h).
[0686]
lcms m/z＝455.1[m 1]
[0687]
实施例71/72(s)-5-甲基-6-(1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)乙基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(r)-5-甲基-6-(1-(3-甲基苯并[d]异噁唑-5-基)乙基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0688][0689]
参照实施例69/70的制备方法制备，将步骤a)中的2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛替换成3
-ꢀ
甲基苯并[d]异噁唑-5-甲醛即可。
[0690]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例71，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝3.5min，结构确证数据：
[0691]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(d,j＝7.2hz,2h),7.80(s,1h),7.62
–
7.53 (m,2h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),4.53(q,j＝7.0hz, 1h),3.03(d,j＝5.2hz,4h),2.56(s,3h),2.44(s,3h),1.73(d,j＝7.1hz,3h), 1.68
–
1.60(m,4h),1.60
–
1.52(m,2h).
[0692]
lcms m/z＝468.1[m 1]
[0693]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例72，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝3.9min，结构确证数据：
[0694]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12
–
8.02(m,2h),7.80(s,1h),7.64
–
7.52(m, 2h),7.45(t,j＝7.4hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),4.53(q,j＝7.0hz,1h), 3.03(d,j＝5.1hz,4h),2.56(s,4h),2.44(s,3h),1.73(d,j＝7.2hz,3h),1.64 (s,4h),1.60
–
1.51(m,2h).
[0695]
lcms m/z＝468.1[m 1]
[0696]
实施例73/74(r)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(1-(喹喔啉-6-基)乙基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(1-(喹喔啉-6-基)乙基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0697]
[0698]
参照实施例69/70的制备方法制备，将步骤a)中的2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛替换成喹喔啉-6-甲醛；b)中的甲基锂替换成甲基溴化镁即可。
[0699]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例73，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.2min，结构确证数据：
[0700]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.92(d,j＝1.8hz,1h),8.88(d, j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝7.2hz,2h),8.03(s,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h), 7.81(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),7.44(t,j＝7.4hz,2h),7.36(t,j＝7.3hz,1h), 4.64(d,j＝7.0hz,1h),3.05(d,j＝4.9hz,4h),2.46(s,3h),1.80(d,j＝7.1 hz,3h),1.60(d,j＝29.0hz,6h).
[0701]
lcms m/z＝465.2[m 1]
[0702]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例74，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.9min，结构确证数据：
[0703]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),8.92(d,j＝1.6hz,1h),8.88(d, j＝1.6hz,1h),8.08(d,j＝7.3hz,2h),8.03(s,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h), 7.81(d,j＝8.7hz,1h),7.44(t,j＝7.4hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),4.64 (d,j＝7.0hz,1h),3.06(s,4h),2.47(s,3h),1.80(d,j＝7.0hz,3h),1.60(d, j＝28.5hz,6h).
[0704]
lcms m/z＝465.2[m 1]
[0705]
实施例75 6-(1-(2-甲氧基喹啉-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0706][0707]
参照实施例69/70的制备方法制备，将步骤a)中的2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛替换成 2-甲氧基喹啉-6-甲醛即可。
[0708]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.21(d,j＝8.9hz,1h),8.08(d,j ＝7.3hz,2h),7.83(s,1h),7.68(d,j＝8.6hz,1h),7.61(dd,j＝8.7,1.6hz, 1h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.1hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h), 4.59(q,j＝6.3hz,1h),3.96(s,3h),3.05(s,4h),2.39(s,3h),1.74(d,j＝7.1 hz,3h),1.64(s,4h),1.56(s,2h).
[0709]
lcms m/z＝494.2[m 1]
[0710]
实施例76 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0711][0712]
参照实施例69/70的制备方法制备，将步骤a)中的2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛替换
成 4-(1-吡咯啉基)苯甲醛；b)中的甲基锂替换成甲基溴化镁即可。
[0713]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.09(d,j＝7.6hz,2h),7.45(t, j＝7.5hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.11(d,j＝8.3hz,2h),6.45(d,j＝ 8.4hz,2h),4.37(q,j＝6.6hz,1h),3.16(s,4h),3.03(s,4h),2.31(s,3h),1.92 (s,4h),1.70
–
1.48(m,10h).
[0714]
lcms m/z＝482.2[m 1]
.
[0715]
实施例77 6-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0716][0717]
a)(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)甲醇的制备
[0718]
将5-羟甲基-2-甲氧基苯酚(20g)加入到1l单口瓶中，加入乙腈(200ml)，再加入碳酸钾(35.9g)，搅拌0.5h，再加入溴苄(22.2g)，加热回流4h，抽滤，滤液减压浓缩至无液滴，加入石油醚析晶得标题化合物31.7g。
[0719]
b)2-苄氧基-4-溴甲基-1-甲氧基苯的制备
[0720]
将(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)甲醇(20g)加入到1l单口瓶中，加入三氯甲烷(400ml)，加入三甲基溴硅烷(18.8g)，室温搅拌15分钟，减压浓缩蒸干溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚＝1/3打浆，抽滤，得到标题化合物24g。
[0721]
c)2-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[0722]
将乙酰乙酸乙酯(6.4g)溶于n，n-二甲基甲酰胺(150ml)中，加入碳酸钾(6.8g)，室温下搅拌15分钟，将2-苄氧基-4-溴甲基-1-甲氧基苯(15g)分批加入到反应体系中，室温过夜搅拌，反应体系中加入乙酸乙酯(80ml)，再加入水(80ml)，萃取分液，水相用乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，用饱和食盐水(80ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))得到标题化合物8g。
[0723]
d)6-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0724]
将2-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(3g)与3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h
-ꢀ
吡唑-5-胺(2.45g)加入到250ml单口瓶中，加入无水乙醇(75ml)，三氟乙酸(3.6ml)，加热100℃，反应18h，减压浓缩至无液滴，制砂，柱层析分离(流动相：二氯甲烷/甲醇＝80/1 (v/v))，得到标题化合物3g。
[0725]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.13(t,j＝9.5hz,2h),7.46(t, j＝7.4hz,2h),7.39(t,j＝7.2hz,3h),7.34
–
7.24(m,3h),6.93(d,j＝1.7 hz,1h),6.85(d,j＝8.3hz,1h),6.75(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),5.03(s,2h),3.76 (s,2h),3.70(d,j＝12.5hz,
3h),3.05(d,j＝5.1hz,4h),2.32(s,3h),1.65(s, 4h),1.57(s,2h).
[0726]
lcms m/z＝535.3[m-1]
[0727]
实施例78 6-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0728][0729]
将6-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮(30mg)加入到50ml单口瓶中，加入无水甲醇(3ml)，钯/碳(30mg)，氢气置换，过夜搅拌反应。将钯碳过滤，滤液蒸干，即得标题化合物11mg。
[0730]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.20(s,1h),8.74(s,1h),8.17(d,j＝7.0hz, 2h),7.43(t,j＝7.5hz,2h),7.35(d,j＝7.2hz,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h), 6.63(dd,j＝18.4,5.0hz,2h),3.72(s,2h),3.69(s,3h),3.09(s,4h),2.34
–ꢀ
2.21(m,3h),1.63(s,4h),1.54(s,2h).
[0731]
lcms m/z＝445.2[m-1]
[0732]
实施例79 6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0733][0734]
将6-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮(200mg)加入到封管中，加入mecn(5ml)，再加入溴丙烷(83mg)，在加入碳酸铯(440mg)加热至55℃，反应8h，过滤，滤液制砂，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/ 甲醇＝100/1(v/v))，得到目标化合物34mg。
[0735]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.13
–
8.07(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.43
–
7.36(m,1h),6.89(d,j＝1.9hz,1h),6.83(d,j＝8.3hz, 1h),6.73(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),4.46(hept,j＝6.0hz,1h),3.77(s,2h),3.69 (s,3h),3.10
–
2.96(m,4h),2.41(s,3h),1.64(s,4h),1.53(d,j＝30.1hz,2h), 1.23(s,3h),1.22(s,3h).
[0736]
lcms m/z＝487.3[m-1]
[0737]
实施例80 6-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0738][0739]
参照实施例79的制备方法制备，将步骤a)中的溴丙烷换成1-溴-2-甲氧基乙烷即可。
[0740]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.16
–
8.03(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.90(d,j＝1.8hz,1h),6.83(d,j＝8.3 hz,1h),6.73(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),4.07
–
3.97(m,2h),3.78(s,2h),3.70 (s,3h),3.62(dd,j＝5.3,3.9hz,2h),3.28(s,3h),3.03(d,j＝5.2hz,3h),2.42 (d,j＝16.0hz,3h),1.63(s,4h),1.56(s,2h).
[0741]
lcms m/z＝403.3[m-1]
[0742]
实施例81 6-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0743][0744]
a)6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶7(4h)-酮的制备
[0745]
将6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮(3g)加入到单口瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，再加入碳酸钾(1.55g)，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.87g)，氮气置换保护，室温下过夜搅拌，加入乙酸乙酯(30ml)，再加入适量水淬灭反应，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和食盐水(30ml)洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))冲洗，得到标题化合物2.8g。
[0746]
b)6-(1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0747]
将6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶7(4h)-酮(500mg)加入到100ml三口瓶中，氮气保护下，加入超干四氢呋喃(10ml)，干冰乙醇制冷至-70℃下，缓慢滴加正丁基锂(242mg)，滴毕，搅拌0.5h，将碘甲烷(1.07g)用四氢呋喃稀释至2ml，滴加入反应体系，滴毕，继续搅拌0.5h，加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯(30ml)，萃取分液，乙酸乙酯反萃水相2次，合并有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制砂，柱层析纯化
(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))冲洗，得到标题化合物110mg。
[0748]
c)6-(1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0749]
将6-(1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(110mg)加入到50ml单口瓶中，氮气置换保护，加入n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，再加入氢化钠(15.6mg)，加热至60℃下反应4h，加入适量水淬灭反应，并加入乙酸乙酯(30ml)，分液萃取，水洗用乙酸乙酯反萃 2次，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制砂，柱层析纯化 (流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v))，得标题化合物31mg。
[0750]
d)6-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0751]
将6-(1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(31mg)加入到单口瓶,加入甲醇(3ml)，加入钯/碳(10％，20mg)，氢气置换，室温下过夜搅拌，过滤，滤液蒸干，纯化，得到标题化合物5mg。
[0752]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝6.7hz,2h),7.37(t,j＝6.8hz,3h),6.94
ꢀ–
6.82(m,2h),6.75(d,j＝8.3hz,1h),4.65(d,j＝7.0hz,1h),3.85(s,3h), 3.64(s,1h),3.02
–
2.90(m,4h),2.21(d,j＝9.1hz,3h),1.36(d,j＝5.6hz, 3h),1.32(d,j＝6.9hz,2h),0.93
–
0.80(m,4h).
[0753]
lcms m/z＝459.2[m-1]
[0754]
实施例82/83(r)-6-(1-(1-,2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基
ꢀ-
3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(1-,2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0755][0756]
a)6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基]-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0757]
将6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)甲基]-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(280mg)溶于n，n-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(205mg)，氮气保护，室温过夜搅拌，反应体系中加入乙酸乙酯(30ml)，再加入水(30ml)，萃取分液，水相用乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，用饱和食盐水(30ml) 洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))，得到标题化合物280mg。
[0758]
b)6-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0759]
将6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基]-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(220mg)加入到 100ml三口瓶中，氮气保护下，加入超干四氢呋喃(15ml)，干冰乙醇制冷至-70℃下，缓慢滴加正丁基锂(72mg)，滴毕，搅拌0.5h，将碘甲烷(532mg)用四氢呋喃稀释，滴加入反应体系，滴毕，继续搅拌0.5h，加入5ml水淬灭反应，再加入乙酸乙酯(30ml)，萃取分液，乙酸乙酯反萃水相2次，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))，得到标题化合物140mg。
[0760]
c)(r)-6-(1-(1-,2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(1-,2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环
ꢀ-
6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0761]
将6-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(140mg)加入到 50ml单口瓶中，氮气置换保护，加入n，n-二甲基甲酰胺(5ml)，再加入氢化钠(34mg)，加热80℃下反应7h，加入适量水淬灭反应，并加入乙酸乙酯(30ml)，分液萃取，水洗用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和食盐水(30ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制砂，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝100/1(v/v))，得外消旋化合物63mg，经sfc 拆分得到一对对映异构体。
[0762]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例82，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.0min，结构确证数据：
[0763]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.13
–
8.03(m,2h),7.45(t,j＝ 7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.84
–
6.69(m,3h),4.27(dt,j＝20.4,10.2 hz,1h),4.19(s,4h),3.03(d,j＝5.2hz,4h),2.37(s,3h),1.71
–
1.49(m,9h).
[0764]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例83，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.7min，结构确证数据：
[0765]1h nmr(400mhz,dmso)δ11.04(s,1h),8.09(d,j＝7.1hz,2h),7.45(t,j ＝7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.84
–
6.69(m,3h),4.29(d,j＝7.1hz, 1h),4.19(s,4h),3.03(d,j＝5.3hz,4h),2.37(s,3h),1.70
–
1.47(m,9h).
[0766]
实施例84/85(r)-6-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0767][0768]
参照实施例82/83的制备方法制备，将步骤a)中的6-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
氧六环-6-基)甲基]-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮换成 6-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮即可。
[0769]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例84，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.0min，结构确证数据：
[0770]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.13
–
8.04(m,2h),7.46(t,j＝ 7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.94(s,1h),6.84(s,2h),4.39(q,j＝6.9 hz,1h),3.71(d,j＝4.2hz,6h),3.03(d,j＝5.3hz,4h),2.38
–
2.31(m,3h), 1.69
–
1.53(m,9h).
[0771]
lcms m/z＝473.38[m 1]
[0772]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例85，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝4.3min，结构确证数据：
[0773]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.12
–
8.05(m,2h),7.45(t,j＝ 7.4hz,2h),7.41
–
7.35(m,1h),6.95(s,1h),6.84(s,2h),4.39(q,j＝7.1hz, 1h),3.71(d,j＝4.2hz,6h),3.03(d,j＝5.2hz,4h),2.34(d,j＝9.0hz,3h), 1.68
–
1.50(m,9h).
[0774]
lcms m/z＝473.38[m 1]
[0775]
实施例86n-(2-甲氧基-5-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a] 嘧啶-6-基)甲基)苯基)-n-甲基乙酰胺
[0776][0777]
a)n-(2-甲氧基-5-甲基苯基)乙酰胺的制备
[0778]
将2-甲氧基-5-甲基苯胺(20g)加入到250ml单口瓶中，加入乙酸(35g)，再加入乙酸酐(17.9g)，室温下搅拌4h，反应体系中加入乙酸乙酯(100ml)稀释，再加入饱和碳酸氢钠中和，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和碳酸氢钠与饱和氯化钠水溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至无液滴，得标题化合物16g。
[0779]
b)n-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-n-甲基乙酰胺的制备
[0780]
将n-(2-甲氧基-5-甲基苯基)乙酰胺(10g)加入到1l单口瓶中，加入n，n-二甲基甲酰胺(40ml)，加入碘甲烷(11.88g)，n2保护下加入氢化钠(2.68g)，室温过夜搅拌，反应体系中加入乙酸乙酯(100ml)稀释，再加入水(100ml)，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃两次，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，减压浓缩蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝30/1(v/v))。得到标题化合物16g。
[0781]
c)n-(5-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-n-甲基乙酰胺的制备
[0782]
将n-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-n-甲基乙酰胺(5g)溶于四氯化碳(100ml)中，加入n-ꢀ
溴代丁二酰亚胺(9.21g)，再加入过氧化苯甲酰(627mg)，加热至85℃下反应5h，过滤除去不溶物，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝30/1(v/v))，得到标题化合物 3.37g。
[0783]
d)n-(2-甲氧基-5-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a] 嘧啶-6-基)甲基)苯基)-n-甲基乙酰胺的制备
[0784]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成n-(5-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-n-甲基乙酰胺即可。
[0785]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.20(s,1h),8.10(d,j＝7.1hz,2h),7.47(t, j＝7.4hz,2h),7.39(t,j＝7.3hz,1h),7.20(dd,j＝15.7,5.3hz,2h),7.04(d, j＝8.5hz,1h),3.82(s,2h),3.78(s,3h),3.05(d,j＝5.4hz,4h),3.00(s,3h), 2.41(s,3h),1.65(s,7h),1.57(s,2h).
[0786]
lcms m/z＝500.3[m-1]
[0787]
实施例87 6-(4-甲氧基-3-(甲基氨基)苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0788][0789]
将n-(2-甲氧基-5-((5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)苯基)-n-甲基乙酰胺(50mg)加入到50ml单口瓶中，10％盐酸(5ml)溶解，加入少了乙二醇助溶，加热至100℃下，反应18h，加入乙酸乙酯萃取两次，有机相弃去，水相用饱和nahco3中和，再用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至无液滴，纯化，得到标题化合物33mg。
[0790]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,1h),8.11(d,j＝7.2hz,2h),7.45(q, j＝7.1hz,2h),7.39(t,j＝7.3hz,1h),6.64(d,j＝8.1hz,1h),6.46
–
6.41 (m,1h),6.35(d,j＝8.0hz,1h),5.02
–
4.78(m,2h),3.74(d,j＝2.4hz,3h), 3.71(s,3h),3.04(d,j＝5.0hz,4h),2.70(d,j＝5.2hz,1h),2.40(s,3h),1.64 (s,4h),1.57(s,2h).
[0791]
lcms m/z＝458.0[m-1]
[0792]
实施例88 6-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0793][0794]
a)3-(二甲基氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
[0795]
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5g)加入到250ml单口瓶中，加入四氢呋喃(200ml)，再加入碳酸钾(7.63g)，室温下搅拌0.5h，再加入碘甲烷(11.75g)，过夜搅拌，过滤除去不溶物，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝30/1(v/v))，得到标题化合物 1.3g。
[0796]
b)(3-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇的制备
[0797]
将3-(二甲基氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(330mg)加入到100ml三口瓶中，加入四氢呋喃(10ml)，n2保护冰浴下加入四氢铝锂，移去冰浴室温搅拌1h，将反应体系加入到10％亚硫酸钠水溶液中，再加入乙酸乙酯，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃两次，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸干溶剂，得到无色油状物270mg，直接用作下一步投料。
[0798]
c)5-(氯甲基)-2-甲氧基-n，n-二甲基苯胺的制备
[0799]
将(3-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)甲醇(270mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，n2保护，冰浴下加入氯化亚砜(0.3ml)，移去冰浴，室温搅拌2h，蒸干溶剂直接用作下一步投料。
[0800]
d)6-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0801]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤a)中的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯换成5-(氯甲基)-2-甲氧基-n，n-二甲基苯胺即可。
[0802]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.14
–
8.06(m,2h),7.50
–
7.41 (m,2h),7.39(t,j＝7.3hz,1h),6.83(d,j＝1.8hz,1h),6.77(d,j＝8.3hz, 1h),6.70(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),3.76(s,2h),3.72(s,3h),3.04(d,j＝5.2 hz,4h),2.66(s,6h),2.42(s,3h),1.64(s,4h),1.57(s,2h).
[0803]
lcms m/z＝470.1[m 1]
[0804]
实施例89/90(r)-6-(1-(4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2
-ꢀ
苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(200mg)加入到乙醇(5ml)中，氮气保护，加入甲酸铵(204mg)，再加入pd/c(30mg)，加热至85℃，搅拌3h，将反应体系中不溶物用硅藻土过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v))，得到标题化合物90mg。
[0816]
f)6-(1-(4-(甲氧基-3-(甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2
-ꢀ
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7(4h)-酮的制备
[0817]
将6-(1-(3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(200mg)溶于n，n-二甲基甲酰胺 (8ml)中，加入碳酸钾(56.4mg)，再加入碘甲烷(57.9mgl)，过夜搅拌，加入水稀释，再加入乙酸乙酯分液萃取，水洗ea反萃2次，饱和食盐水洗2次有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，纯化，得到标题化合物73mg。
[0818]
g)(r)-6-(1-(4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-6-(1-(4-甲氧基-3-(甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基
ꢀ-
3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0819]
将6-(1-(4-(甲氧基-3-(甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2
-ꢀ
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7(4h)-酮(100mg)溶于n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氢化钠(13.3mg)，氮气保护，加热60
°
反应6h，将氯化铵水溶液加入到反应体系中，加入乙酸乙酯，分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，纯化，得到外消旋化合物50mg，经sfc拆分得到一对对映异构体。
[0820]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例89，其通过sfc分析色谱条件分析，其通过sfc分析色谱条件分析，rt＝5.0min，的结构确证数据：
[0821]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),8.15
–
7.94(m,2h),7.45(t,j＝ 7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),6.52
–
6.44(m, 2h),4.87(d,j＝5.2hz,1h),4.40(q,j＝7.2hz,1h),3.72(s,3h),3.03(d,j ＝5.2hz,4h),2.67(d,j＝5.1hz,3h),2.34
–
2.24(m,3h),1.60(q,j＝10.4hz, 9h).
[0822]
lcms m/z＝472.28[m 1]
[0823]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例90，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝6.2min，结构确证数据：
[0824]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),8.10(d,j＝7.2hz,2h),7.45(t, j＝7.4hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),6.56
–
6.37 (m,2h),4.87(d,j＝5.2hz,1h),4.47
–
4.33(m,1h),3.72(s,3h),3.04(s,4h), 2.67(d,j＝5.1hz,3h),2.31(s,3h),1.60(dd,j＝17.8,10.5hz,9h).
[0825]
lcms m/z＝472.28[m 1]
[0826]
实施例91n-(2-甲氧基-5-(1-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并 [1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)苯基)乙酰胺
[0827][0828]
参照实施例89/90的制备方法制备，将步骤f)中的碘甲烷换成乙酸酐即可。
[0829]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),9.05(s,1h),8.09(d,j＝7.4hz, 2h),7.87(s,1h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.03(d,j ＝8.2hz,1h),6.92(d,j＝8.5hz,1h),4.39(d,j＝7.1hz,1h),3.78(s,3h),3.05 (s,4h),2.35(s,3h),2.01(d,j＝18.1hz,3h),1.75
–
1.43(m,9h).
[0830]
lcms m/z＝500.27[m 1]
[0831]
实施例92 6-(1-(3-(((环丙基甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0832][0833]
参照实施例89/90的制备方法制备，将步骤f)中的碘甲烷换成(溴甲基)环丙烷即可。
[0834]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),8.15(s,2h),7.43(d,j＝7.5hz, 2h),7.36(s,1h),6.68(d,j＝8.2hz,1h),6.57
–
6.47(m,2h),4.58(s,1h), 4.41(s,1h),3.74(s,3h),3.11(s,4h),2.87(s,2h),2.64(d,j＝30.6hz,1h), 2.33(s,3h),1.59(d,j＝7.3hz,9h),0.52
–
0.33(m,2h),0.17(t,j＝8.8hz, 2h).
[0835]
lcms m/z＝510.36[m 1]
[0836]
实施例93 6-(1-(4-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶
ꢀ-
1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0837][0838]
参照实施例89/90的制备方法制备，将步骤f)中的碘甲烷换成1-溴-2-甲氧基乙烷即可。
[0839]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.58
–
10.92(m,1h),8.14(s,2h),7.43(d,j＝ 6.9hz,
2h),7.37(s,1h),6.69(d,j＝8.1hz,1h),6.60
–
6.50(m,2h),4.61(s, 1h),4.42(s,1h),3.73(d,j＝4.9hz,3h),3.48(t,j＝5.3hz,2h),3.23(s,3h), 3.15(d,j＝5.8hz,2h),3.09(s,4h),2.33(s,3h),1.59(d,j＝7.3hz,9h).
[0840]
hplc：89.91％
[0841]
lcms m/z＝514.15[m 1]
[0842]
实施例94 6-(3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0843][0844]
a)6-(3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0845]
将6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(300mg)溶于四氢呋喃(5ml)中，氮气保护，降温至-80℃，滴加正丁基锂(103.2mg)，再将1,1-二氟-2-碘乙烷(1.03g)稀释后缓慢滴加入反应体系中，搅拌30分钟，滴加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，纯化得到标题化合物80mg。
[0846]
b)6-(3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0847]
将6-(3,3-二氟-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(40mg)溶于三氟乙酸(2ml)，加热至60℃，反应3h，将溶剂蒸干，加入饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，无数硫酸钠干燥，纯化得到标题化合物5mg。
[0848]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,2h),7.40(dd,j＝101.9,70.0hz,5h),6.77 (d,j＝97.4hz,2h),5.32(t,j＝4.9hz,1h),4.33(s,1h),3.62(s,3h),3.60(s, 1h),2.99(s,4h),2.64(d,j＝21.0hz,3h),2.00(dd,j＝14.9,6.9hz,2h),1.52 (d,j＝33.2hz,4h).
[0849]
实施例95 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(3,3,3-三氟-1-(4-甲氧基苯基)丙基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0850][0851]
参照实施例94的制备方法制备，将步骤a)中的1,1-二氟-2-碘乙烷换成1,1,1-三氟-2
-ꢀ
碘乙烷即可。
[0852]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12
–
10.84(m,1h),8.04(d,j＝7.1hz,2h), 7.53
–
7.35(m,5h),6.69(d,j＝8.6hz,2h),3.63(s,3h),3.35(d,j＝3.7hz, 1h),2.91(s,3h),2.74(s,2h),2.00(dd,j＝15.0,6.9hz,3h),1.52(s,7h).
[0853]
实施例96 6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0854][0855]
a)6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0856]
依次向反应瓶中加入6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(0.3g)，四氢呋喃(5ml)，氮气保护下，降温至-78℃，加入正丁基锂(0.84ml，1.6m四氢呋喃溶液)，搅拌30分钟，再加入1-碘-2-甲氧基乙烷(0.5g)，-78℃反应1小时。反应完毕加饱和氯化铵水溶液30ml淬灭，反应液用30ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝8/1(v/v))得到标题化合物64mg。
[0857]
b)6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0858]
依次向反应瓶中加入6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(64mg)，n,n
-ꢀ
二甲基甲酰胺(3ml)，氮气保护下，加入氢化钠(16.6mg，60％)，加热至60℃反应6小时。反应完毕加饱和氯化铵水溶液30ml淬灭，反应液用30ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝50/1(v/v))得到标题化合物6mg。
[0859]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.10
–
8.04(m,2h),7.44(t,j＝7.4hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),6.81(d,j＝8.7 hz,2h),4.14(dd,j＝9.1,5.8hz,1h),3.70(s,3h),3.26(ddd,j＝15.3,10.9, 6.2hz,2h),3.21(s,3h),3.03(t,j＝4.6hz,4h),2.58(ddd,j＝14.1,10.0,5.2 hz,1h),2.36
–
2.25(m,1h),1.68
–
1.50(m,6h).
[0860]
lcms m/z＝487.2[m 1]
.
[0861]
实施例97 6-(1-(4-甲氧基苯基)戊基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0862][0863]
a)6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0864]
依次向反应瓶中加入6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(0.3g)，四氢呋喃(5ml)，氮
气保护下，降温至-78℃，加入正丁基锂(0.84ml，1.6m四氢呋喃溶液)，搅拌反应1小时。反应完毕加饱和氯化铵水溶液30ml淬灭，反应液用30ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝8/1(v/v))得到标题化合物160mg。
[0865]
b)6-(1-(4-甲氧基苯基)戊基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0866]
参照实施例96的制备方法制备，将步骤b)中6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5
-ꢀ
甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮替换成6-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮即可。
[0867]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.08(d,j＝7.4hz,2h),7.45(t, j＝7.4hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.31(d,j＝8.5hz,2h),6.81(d,j＝ 8.6hz,2h),4.13
–
4.00(m,1h),3.69(s,3h),3.03(s,4h),2.44(s,3h),2.29 (s,1h),2.07(td,j＝12.8,5.7hz,1h),1.59(d,j＝27.1hz,6h),1.28(ddt,j ＝35.1,14.8,6.7hz,4h),0.85(t,j＝7.1hz,3h).
[0868]
lcms m/z＝485.3[m 1]
.
[0869]
实施例98 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0870][0871]
将碘化亚铜(34.1mg)，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(424mg)加入到三口瓶中，氮气保护，再将6-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(500mg)溶于n，n-二甲基甲酰胺(10ml)加入到反应体系中，加热90℃，搅拌1h，反应体系中加入乙酸乙酯稀释，再加入饱和食盐水，分液萃取，无水硫酸钠干燥，纯化得到目标化合物6mg。
[0872]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03
–
10.67(m,1h),8.12(d,j＝7.6hz,2h),7.57
ꢀ–
7.41(m,5h),7.37(t,j＝7.1hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),3.85(s,1h), 3.83(s,3h),3.06(s,4h),2.38(s,3h),1.63(s,4h),1.55(s,2h).
[0873]
lcms m/z＝497.13[m 1]
[0874]
实施例99 6-(1-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0875][0876]
a)乙基-2-(4-甲氧基苄叉)-3-氧代丁酸酯的制备
[0877]
将4-甲氧基苯甲醛(5.00g)、乙酰乙酸乙酯(4.78g)、哌啶(156mg)和醋酸(110mg) 加入到乙醇(100ml)中，室温搅拌反应过夜。反应结束，反应液浓缩得粗产品，柱层析纯化 (流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v))得标题化合物(7.34g)。
[0878]
b)2-乙酰-3-(4-甲氧基苯基)戊-4-炔酸乙酯的制备
[0879]
将氯化亚铜(80mg)加入到四氢呋喃(20ml)中搅拌，氮气置换保护，降温至-5℃，滴加乙炔基溴化镁(26.58ml，0.5m)，在-5～0℃搅拌反应10分钟，将乙基-2-(4-甲氧基苄叉)-3
-ꢀ
氧代丁酸酯(1.00gl)溶于四氢呋喃(5ml)中，滴加至反应液中，在-5～0℃搅拌反应1小时。反应完毕，向反应液中滴加1n的盐酸溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v)) 得标题化合物(550mg)。
[0880]
c)6-(1-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0881]
将3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5-胺(330mg)、2-乙酰-3-(4-甲氧基苯基)戊-4-炔酸乙酯(560mg)和四氯化钛(1.36ml，1.0m)加入到2-甲基四氢呋喃(25ml)中，加热至80℃搅拌反应5小时。反应完毕，反应液降至室温，加水稀释用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v))得标题化合物(166mg)。
[0882]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),8.15
–
8.08(m,2h),7.47(t,j＝ 7.4hz,2h),7.44
–
7.37(m,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz, 2h),5.71(d,j＝2.2hz,1h),3.73(s,3h),3.38(d,j＝2.7hz,1h),3.04(t,j ＝4.8hz,4h),2.31(s,3h),1.60(d,j＝29.2hz,6h).
[0883]
lcms m/z＝453.2[m 1]
[0884]
实施例100 6-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0885]
1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0899]
参照实施例99的制备方法制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯甲醛替换成2,2-二甲基苯并[d][1,3]二噁茂-5-乙醛；b)中的乙炔基溴化镁替换成甲基氯化镁即可。
[0900]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),8.14
–
8.02(m,2h),7.45(t,j＝ 7.4hz,2h),7.38(dd,j＝8.4,6.2hz,1h),6.83(d,j＝1.3hz,1h),6.75(d,j ＝8.2hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),4.28(q,j＝6.9hz,1h),3.03(d,j＝5.2 hz,4h),2.41(s,3h),1.71
–
1.48(m,15h).
[0901]
lcms m/z＝485.2[m 1]
[0902]
实施例103 6-(1-(咪唑[1,2-a]吡嗪-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0903][0904]
a)2-(二氯甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪的制备
[0905]
将吡嗪-2-胺(5.00g)加入到乙二醇二甲醚(50ml)中搅拌，将1,1,3-三氯丙酮(10.61g) 溶于乙二醇二甲醚(10ml)中，滴加入反应液，室温搅拌反应过夜。将1,1,3-三氯丙酮(4.77g) 溶于乙二醇二甲醚(5ml)中，补加至反应液中，继续室温搅拌反应24小时。反应完毕，将反应液缓慢倒入处于搅拌中的四氢呋喃(400ml)中，过滤，将滤饼加入到乙醇(40ml)中，加热至回流反应6小时。反应液加水稀释，用四氢呋喃/乙酸乙酯＝1:1萃取6次，浓缩得标题化合物(2.5g)。
[0906]
b)咪唑[1,2-a]吡嗪-2-乙醛的制备
[0907]
将2-(二氯甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪(2.5g)和碳酸钙加入到水(12.5ml)中，加热回流反应2小时。反应完毕，反应液降至室温，用四氢呋喃/乙酸乙酯＝1:1萃取4次，浓缩得标题化合物(1.59g)。
[0908]
c)6-(1-(咪唑[1,2-a]吡嗪-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0909]
参照实施例99的制备方法制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯甲醛替换成咪唑[1,2-a]吡嗪-2-乙醛；b)中的乙炔基溴化镁替换成甲基溴化镁即可。
[0910]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ8.82(s,1h),8.44(s,1h),7.99(d,j＝6.6hz, 3h),7.83(d,j＝4.4hz,1h),7.39(s,3h),4.62(d,j＝7.0hz,1h),3.13
–
2.91 (m,4h),2.52(s,3h),1.84(d,j＝6.9hz,3h),1.74
–
1.51(m,6h).
[0911]
lcms m/z＝454.2[m 1]
[0912]
实施例104 6-(1-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0913][0914]
a)2-乙酰基-3-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)丁酸乙酯的制备
[0915]
参照实施例99的制备方法步骤a)和b)制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯甲醛替换成咪唑[1,2-a]吡啶-6-乙醛；b)中的乙炔基溴化镁替换成甲基溴化镁即可。
[0916]
b)6-(1-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮得制备
[0917]
将2-乙酰基-3-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)丁酸乙酯(192mg)、3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h
-ꢀ
吡唑-5-胺(170mg)和三氟乙酸(368mg)加入到乙醇(9ml)中，加热至80℃搅拌反应9小时。反应完毕，反应液浓缩得粗产品，粗产品通过tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))制备得标题化合物(55mg)。
[0918]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h),8.48(s,1h),8.08(d,j＝7.3hz, 2h),7.92(s,1h),7.52(s,1h),7.48
–
7.34(m,4h),7.17(d,j＝9.2hz,1h),4.38 (d,j＝6.8hz,1h),3.06(s,4h),2.50
–
2.47(m,3h),1.69(d,j＝7.1hz,3h), 1.61(d,j＝26.5hz,6h).
[0919]
lcms m/z＝453.2[m 1]
[0920]
实施例105 6-(1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0921][0922]
参照实施99的制备方法制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯甲醛替换成2,4-二甲氧基苯甲醛；b)中的乙炔基溴化镁替换成甲基溴化镁即可。
[0923]
lcms m/z＝473.2[m 1]
[0924]
实施例106 6-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮
[0925][0926]
a)2-乙酰基-3-(4-(二甲基氨基)苯基)丁酸乙酯的制备
[0927]
参照实施99的制备方法步骤a)和b)制备，将步骤a)中的4-甲氧基苯甲醛替换成4-(二甲基氨基)苯甲醛；b)中的乙炔基溴化镁替换成甲基溴化镁即可。
[0928]
b)6-(1-(4-(二甲基氨基)苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0929]
将2-乙酰基-3-(4-(二甲基氨基)苯基)丁酸乙酯(500mg)与3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h
-ꢀ
吡唑-5-胺(436mg)溶于2-甲基四氢呋喃中(40ml)，氮气保护，滴加入四氯化钛(683.8mg)，加热至85℃搅拌4h，将水加入到反应体系中淬灭反应，再加入乙酸乙酯，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，纯化，得到标题化合物7mg。
[0930]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.09(d,j＝7.2hz,2h),7.45(t, j＝7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),6.65(d,j＝ 8.7hz,2h),4.36(d,j＝7.2hz,1h),3.03(d,j＝5.1hz,4h),2.83(s,6h),2.33 (s,3h),1.60(dd,j＝17.3,10.0hz,9h).
[0931]
lcms m/z＝456.26[m 1]
[0932]
实施例107/108(r)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基吡唑 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮和(s)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2
-ꢀ
苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0933][0934]
a)乙基-2-(4-甲氧基苄叉)-3-氧代丁酸酯的制备
[0935]
将4-甲氧基苯甲醛(5.00g)、乙酰乙酸乙酯(4.78g)、哌啶(156mg)和醋酸(110mg) 加入到乙醇(100ml)中，室温搅拌反应过夜。反应结束，反应液浓缩得粗产品，柱层析纯化 (流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v))得标题化合物(7.34g)。
[0936]
b)2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯的制备
[0937]
将碘化亚铜(1.92g)加入到四氢呋喃(30ml)中搅拌，氮气置换保护，降温至0℃，滴加甲基锂(7.75ml，1.3m)，在0℃搅拌反应1小时，降温至-78℃，将乙基-2-(4-甲氧基苄叉)-3-氧代丁酸酯(1.00g)溶于thf(5ml)中，滴加至反应液中，在-78℃搅拌反应1小时。反应完毕，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(v/v))得标题化合物(840mg)。
[0938]
c)(r)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮和(s)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基吡唑 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0939]
将4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1h-吡唑-5-胺(290mg)、2-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基) 丁酸乙酯(480mg)和四氯化钛(2.1ml，1.0m)加入到2-甲基四氢呋喃(30ml)中，加热至80℃搅拌反应4小时，向反应液中补加四氯化钛(1.58ml，1.0m)，继续80℃搅拌反应14小
时。反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，浓缩得粗产品，，柱层析纯化(流动相：四氢呋喃/二氯甲烷＝1/9(v/v))得外消旋化合物(113mg)，经sfc拆分得到一对对映异构体。
[0940]
通过sfc拆分得到的第一个化合物编号为实施例107，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝5.5min，结构确证数据：
[0941]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),7.73(d,j＝7.1hz,2h),7.45(t, j＝7.3hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),6.83(d,j＝ 8.7hz,2h),5.79(s,1h),4.37(dd,j＝14.1,6.8hz,1h),3.71(s,3h),2.33(s, 3h),2.18(s,2h),2.02(s,2h),1.67(s,4h),1.63(d,j＝7.2hz,3h).
[0942]
lcms m/z＝440.4[m 1]
[0943]
通过sfc拆分得到的第二个化合物编号为实施例108，其通过sfc分析色谱条件分析， rt＝5.8min，结构确证数据：
[0944]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),7.73(d,j＝7.1hz,2h),7.45(t, j＝7.3hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),6.84(d,j＝ 8.7hz,2h),5.79(s,1h),4.38(dd,j＝14.1,6.9hz,1h),3.71(s,3h),2.33(s, 3h),2.18(s,2h),2.01(s,2h),1.67(s,4h),1.63(d,j＝7.2hz,3h).
[0945]
lcms m/z＝440.4[m 1]
[0946]
实施例109 1-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3,4-二苯基-1h-吡唑-5-胺
[0947][0948]
将3,4-二苯基-1h-吡唑-5-胺(500mg)、2-氯-5-甲氧基苯并[d]噁唑(332mg)和碳酸钾(1.13g)加入到n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，室温搅拌反应过夜。反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1 (v/v))得标题化合物(210mg)。
[0949]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝8.9hz,1h),7.47
–
7.27(m,9h),7.26
ꢀ–
7.19(m,2h),6.97(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),6.77(s,2h),3.83(s,3h).
[0950]
lcms m/z＝383.1[m 1]
[0951]
实施例110 1-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5-胺
[0952][0953]
参照实施例109的制备方法制备，将步骤a)中的3,4-二苯基-1h-吡唑-5-胺替换成3
-ꢀ
苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5-胺即可。
[0954]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝1.5hz,1h),8.07(d,j＝1.1hz,1h), 7.69
(d,j＝8.9hz,1h),7.49
–
7.42(m,2h),7.39(ddd,j＝7.3,3.6,1.4hz,1h), 7.32(d,j＝2.5hz,1h),6.95(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),6.53(s,2h),3.83(s,3h), 3.07
–
2.91(m,4h),1.65
–
1.48(m,6h).
[0955]
lcms m/z＝390.1[m 1]
[0956]
实施例111 3-(双环[4.1.0]庚烷-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0957][0958]
a)3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0959]
将4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1h-吡唑-5-胺(500mg)、2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(494mg)和三氟乙酸(1.10g)加入到乙醇(10ml)中，加热至80℃搅拌反应6小时。反应完毕，室温静置过夜，固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤、干燥得标题化合物 (120mg)。
[0960]
b)3-(双环[4.1.0]庚烷-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0961]
将3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮 (100mg)加入到二氯甲烷(5ml)中，氮气保护，降温至0℃，滴加二乙基锌(0.97ml，1.0m)，再加入二碘甲烷(260mg)，反应在0℃搅拌1小时后，室温搅拌反应过夜。再将反应液降温至0℃，滴加二乙基锌(2.43ml，1.0m)，并补加二碘甲烷(651mg)，在0℃搅拌1小时后，室温搅拌反应过夜。反应完毕，反应液降温至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品，通过tlc板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)制备得标题化合物(60mg)。
[0962]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),7.89
–
7.79(m,2h),7.51(t,j＝ 7.4hz,2h),7.45(d,j＝7.3hz,1h),7.27
–
7.17(m,2h),7.05
–
6.93(m,2h), 3.80(s,3h),2.39
–
2.31(m,1h),2.26(s,3h),1.95
–
1.79(m,2h),1.66
–
1.56 (m,1h),1.56
–
1.46(m,1h),1.41(d,j＝8.9hz,1h),1.36(s,1h),1.33(d,j ＝7.7hz,1h),1.23(s,1h),0.80(d,j＝2.8hz,1h),0.72(d,j＝5.0hz,1h).
[0963]
lcms m/z＝426.1[m 1]
[0964]
实施例112(e)-6-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0965]
[0966]
a)5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0967]
将5-苯基-4-(1-哌啶基)-1h-吡唑-3-胺(10.00g)和乙酰乙酸乙酯(10.74g)加入到醋酸 (10ml)中搅拌，加热回流反应2小时。反应完毕，反应液降至室温，过滤，滤饼用水和0℃的甲醇洗涤，干燥得标题化合物(8.47g)。
[0968]
b)5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0969]
将5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(8.45g)加入到n,n-二甲基甲酰胺(80ml)中搅拌，氮气置换保护，降温至0℃，分批加入氢化钠(2.19g，60％)，加料完毕，在0℃搅拌反应1小时，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(5.48g)，然后室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得标题化合物(3.95g)。
[0970]
c)6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0971]
将5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮(3.00g)加入到二氯甲烷(60ml)中搅拌，然后依次加入三乙胺(831mg)和n
-ꢀ
溴代丁二酰亚胺(1.58g)室温搅拌过夜；补加n-溴代丁二酰亚胺(487mg)，继续搅拌反应 1.5小时；再次补加n-溴代丁二酰亚胺(487mg)，继续搅拌反应1小时。反应完毕，反应液依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))得标题化合物(2.75g)。
[0972]
d)5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基吡唑吡唑 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0973]
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮(960mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(343mg)、磷酸钾(1.18g)和双(三叔丁基膦)钯(0)(95mg)加入到1,4-二氧六环/水(38.4ml/9.6ml)中，氮气置换保护，加热至60℃搅拌反应4小时。反应完毕，反应液降至室温温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(v/v))得标题化合物(244mg)。
[0974]
e)(e)-6-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0975]
将5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基吡唑吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(200mg)、3-碘苯甲醚(131mg)、三乙胺(87mg)和双(三叔丁基膦)钯(0)(44mg)加入到甲苯(20ml)中，氮气置换保护，加热至80℃搅拌反应6小时。反应完毕，反应液降至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1(v/v))得标题化合物(89mg)。
[0976]
f)(e)-6-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0977]
将(e)-6-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(82mg)加入到n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中，
然后加入氢化钠(24mg)，加热至60℃搅拌反应3小时。反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，浓缩得粗品，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/2(v/v))得标题化合物(39.6mg)。
[0978]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.12(t,j＝6.5hz,2h),7.68(d, j＝16.0hz,1h),7.47(t,j＝7.4hz,2h),7.40(t,j＝7.2hz,1h),7.27(t,j＝ 7.8hz,1h),7.17
–
6.99(m,3h),6.81(d,j＝7.9hz,1h),3.80(s,3h),3.07(s, 4h),2.65(s,3h),1.61(d,j＝30.4hz,6h).
[0979]
lcms m/z＝441.2[m 1]
[0980]
实施例113(e)-6-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0981][0982]
参照实施例112的制备方法制备，将步骤e)中的3-碘苯甲醚替换成邻碘苯甲醚即可。
[0983]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),8.12(d,j＝7.4hz,2h),7.97(d, j＝16.3hz,1h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.40(t,j＝ 7.3hz,1h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),7.08
–
6.91(m,3h),3.84(s,3h),3.07(s, 4h),2.64(s,3h),1.62(d,j＝29.9hz,6h).
[0984]
lcms m/z＝441.2[m 1]
[0985]
实施例114(e)-6-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[0986][0987]
参照实施例112的制备方法制备，将步骤c)中的3-碘苯甲醚替换成4-碘苯甲醚即可。
[0988]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),8.12(t,j＝6.8hz,2h),7.63(d, j＝16.1hz,1h),7.47(dd,j＝8.0,6.9hz,4h),7.40(t,j＝7.3hz,1h),6.92(dd, j＝12.4,7.2hz,3h),3.77(s,3h),3.06(d,j＝4.9hz,4h),2.64(s,3h),1.61 (d,j＝29.8hz,6h).
[0989]
lcms m/z＝441.2[m 1]
[0990]
实施例115(e)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[0991][0992]
a)(e)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)吡啶的制备
[0993]
依次将3-碘吡啶(820mg)，乙烯基硼酸频哪醇酯(800mg)，醋酸钯(90mg)，三苯基膦(210mg)，三乙胺(820mg)和甲苯(80ml)加入到两口烧瓶中，加上冷凝管置换氮气后回流反应5h。反应结束后，反应液浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))得到标题化合物460mg。
[0994]
b)(e)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[0995]
依次将(e)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)吡啶(360mg)，6
-ꢀ
溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(700mg)，磷酸钾(850mg)，二(三叔丁基膦)钯(66mg)，1,4-二氧六环(28ml) 和水(7ml)加入到两口烧瓶中，加上冷凝管置换氮气后加热至60℃搅拌反应5h。反应结束后，反应液中加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，用无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))得到标题化合物283mg。
[0996]
c)(e)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[0997]
依次将(e)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(190mg)，氢化钠(100mg)和n,n
-ꢀ
二甲基甲酰胺(20ml)加入两口烧瓶中，氮气置换后在60℃搅拌反应4h。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，然后加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(50ml
×
3)洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v)) 得到标题化合物71mg。
[0998]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.65(s,1h),8.37(d,j＝4.8hz,1h),8.06(d, j＝7.5hz,3h),7.83(d,j＝16.1hz,1h),7.50
–
7.33(m,4h),7.25(d,j＝16.2 hz,1h),3.08(t,j＝5.3hz,4h),2.71(s,3h),1.71(s,4h),1.60(d,j＝7.8hz, 2h).
[0999]
lcms m/z＝412[m 1]
[1000]
实施例116 5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[1001][1002]
依次将(e)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(36mg)，钯/碳(30mg)和甲醇(3ml)加入到两口烧瓶中，用氢气置换
后常温搅拌过夜。反应结束后用滤纸过滤掉固体，并用甲醇冲洗两遍后，收集有机相浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚打浆纯化得到得到标题化合物7mg。
[1003]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),8.46
–
8.38(m,2h),8.14
–
8.06 (m,2h),7.66(dt,j＝7.8,2.0hz,1h),7.50
–
7.43(m,2h),7.42
–
7.37(m,1h), 7.32(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),3.03(d,j＝5.7hz,3h),2.76(s,4h),2.25(s,3h), 1.59(d,j＝30.0hz,6h).
[1004]
lcms m/z＝414.1[m 1]
[1005]
实施例117 6-(1-(4-甲氧基-1h-吲哚-1-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[1006][1007]
a)2-乙酰丁-2-烯酸乙酯的制备
[1008]
取500ml的三口烧瓶，用吹风机吹干后塞上塞子，氮气置换后加入无水四氢呋喃(100ml)，将其置于冰水浴中搅拌10分钟。然后加入四氯化钛(3.3ml)继续搅拌5分钟，再加入吡啶 (6.5ml)和乙酰乙酸乙酯(2.6ml),最后加入乙醛(2.3ml)，在冰水浴中继续搅拌1h。反应结束后加入水(150ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，将有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(v/v))得到标题化合物2.2g。
[1009]
b)2-乙酰基-3-(4-甲氧基-1h-吲哚-1-基)丁酸乙酯的制备
[1010]
依次将4-甲氧基吲哚(471mg)和叔丁醇钾(395mg)加入两口烧瓶中，氮气置换。将2
-ꢀ
乙酰丁-2-烯酸乙酯(500mg)溶于无水乙腈(20ml)中并加入烧瓶，在常温下搅拌过夜。反应结束后，用滤纸过滤掉固体，用乙酸乙酯冲洗两遍，收集有机相，将有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1(v/v))得到标题化合物362mg。
[1011]
c)6-(1-(4-甲氧基-1h-吲哚-1-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[1012]
依次将2-乙酰基-3-(4-甲氧基-1h-吲哚-1-基)丁酸乙酯(134mg),3-苯基-4-(哌啶-1
-ꢀ
基)-1h-吡唑-5-胺(107mg)和2-甲基四氢呋喃(8ml)加入到反应瓶中，装上冷凝管和气球，氮气置换后加入四氯化钛(0.22ml，1m二氯甲烷溶液)，在80℃下反应8h。反应结束后加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，将有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))得到标题化合物26mg。
[1013]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.99(s,2h),7.42(d,j＝42.5hz,4h),7.06
ꢀ–
6.77(m,2h),6.48(d,j＝7.9hz,2h),6.01(s,1h),3.88(s,3h),2.98(d,j ＝6.1hz,4h),2.18(d,j＝5.7hz,3h),1.95(s,3h),1.57(d,j＝45.3hz,6h).
[1014]
lcms m/z＝482.1[m 1]
[1015]
实施例118 6-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[1030]
依次将氢化钠(20mg,60％)和6-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1
-ꢀ
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(112mg)加入到烧瓶中，氮气置换。将碘甲烷(60mg)溶于无水四氢呋喃(5ml)中并加入烧瓶中，室温下搅拌过夜。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭。用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，将有机相浓缩至干，用tlc分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))纯化得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚打浆得到标题化合物10mg。
[1031]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),8.11(d,j＝7.9hz,2h),7.47(t, j＝7.4hz,2h),7.40(d,j＝7.4hz,1h),7.25(d,j＝8.6hz,2h),6.91
–
6.84 (m,2h),5.96(s,1h),3.72(d,j＝1.6hz,3h),3.05(s,4h),2.23(s,3h),1.59 (d,j＝30.7hz,6h).
[1032]
lcms m/z＝457.27[m-1]-[1033]
实施例120 6-(1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[1034][1035]
a)6-(1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[1036]
将5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮(500mg)加入到两口烧瓶中，氮气置换后加入无水四氢呋喃(11.5ml)，在干冰丙酮浴中搅拌15分钟。随后加入正丁基锂(1.78ml,1.6m四氢呋喃溶液)，在干冰丙酮浴中继续搅拌0.5h。将对甲氧基苯乙酮(343mg)溶于无水四氢呋喃(0.5ml)后加入反应液中，继续反应1h。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，将有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯＝20/1(v/v))得到标题化合物183mg。
[1037]
b)6-(甲氧基(4-甲氧基苯基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[1038]
将6-(1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(183mg)加入到两口瓶中，氮气置换后加入四正丁基氟化铵(3.1ml,1四氢呋喃溶液)和2-甲基四氢呋喃(15ml)，在80℃下搅拌反应1h。反应结束将有机相浓缩至干，用tlc分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v)) 纯化得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚打浆得到标题化合物15mg。
[1039]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),8.08(d,j＝7.6hz,2h),7.42(dt, j＝21.2,7.3hz,5h),6.86(d,j＝8.4hz,2h),5.93(s,1h),3.70(s,3h),3.23
ꢀ–
3.05(m,4h),2.95(s,3h),1.65
–
1.50(m,9h).
[1040]
lcms m/z＝459.22[m 1]
[1041]
实施例121 6-(1-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[1042][1043]
将6-(甲氧基(4-甲氧基苯基)甲基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮(23mg)和二氯甲烷(1.5ml)加入到烧瓶中，在冰水浴中搅拌20分钟后。将二乙胺基三氟化硫(17mg)溶于二氯甲烷(0.5ml)滴加到反应液中。反应两小时后加入甲醇(10ml)，继续搅拌1小时。反应结束将有机相浓缩至干，用tlc分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1 (v/v))纯化得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚打浆得到标题化合物1.5mg。
[1044]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.49(s,1h),8.10(d,j＝7.6hz,2h),7.49
–
7.30 (m,5h),6.93(d,j＝8.3hz,2h),5.42(s,1h),3.74(s,3h),3.08(m,7h),2.93 (s,3h),1.61(d,j＝12.9hz,9h).
[1045]
lcms m/z＝473[m 1]
[1046]
实施例122 6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[1047][1048]
a)6-(((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[1049]
依次将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(104mg)，3-炔基苯甲醚(54mg)，双(乙腈)氯化钯(ii)(10.4mg)， 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(38.1mg)，碳酸铯(195.5mg)和无水乙腈(2ml)一起加入到反应瓶中，用氮气置换后在60℃下反应3h。反应结束后过滤除去固体残渣，有机相浓缩，用tlc分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得到标题化合物50mg。
[1050]
b)6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮的制备
[1051]
将6-(((3-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(50mg)加入到单口瓶中，氮气置换后加入四正丁基氟化铵(0.9ml,1m四氢呋喃溶液)和2-甲基四氢呋喃(3ml)，在80℃下反应2h。反应结束后通过制备液相分离出标题化合物5mg。
[1052]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),8.13(s,2h),7.48
–
7.26(m,4h), 7.08
–
6.87(m,3h),3.80(s,3h),3.09(s,4h),1.59(d,j＝33.8hz,6h).
[1053]
lcms m/z＝439.1[m 1]
[1054]
实施例123 6-(((2-甲氧基苯基)乙炔基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮
[1055][1056]
参照实施例122的制备方法制备，将步骤a)中的3-炔基苯甲醚替换成2-炔基苯甲醚即可。
[1057]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22
–
8.10(m,2h),7.50
–
7.25(m,5h),7.05(d, j＝8.3hz,1h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),3.85(s,3h),3.11(s,4h),1.59(d,j ＝33.0hz,6h).
[1058]
lcms m/z＝439.1[m 1]
[1059]
实施例124 7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(5h)-酮
[1060][1061]
a)4-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-胺的制备
[1062]
将6-氯-5-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-胺(900mg)加入到100ml三口瓶中，加入甲醇 (22.5ml)，再加入碳酸氢钠(850mg)，氮气置换保护，降温至0℃，将液溴(793mg)于甲醇(9ml)中稀释，滴加入反应体系中，反应3h结束，将反应体系溶剂蒸干减压浓缩至无液滴，加入二氯甲烷(30ml)稀释，再加入饱和食盐水(30ml)洗两次，分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至无液滴，石油醚(10ml)打浆，抽滤，得到标题化合物1.1g。
[1063]
b)8-溴6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
[1064]
将-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-胺(700mg)与2-溴-1,2-二苯乙酮(735mg)加入到100ml单口瓶中，再加入乙醇(15ml)，加热至90℃，反应4天，将反应体系减压浓缩，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝6/1(v/v))，得到标题化合物400mg。
[1065]
c)8-(苄氧基)-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
[1066]
将氢化钠(19.6mg)与苄醇(66mg)加入到50ml三口瓶中，再加入四氢呋喃(20ml)，氮气保护，降温至0℃，搅拌0.5h，再将8-溴6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基咪唑并 [1,2-b]哒嗪(200mg)溶解于四氢呋喃(5ml)中，滴加入反应体系中，室温下过夜搅拌，将反应体系加入乙酸乙酯(20ml)稀释，再加入饱和食盐水(20ml)，搅拌5分钟，萃取分液，水相用乙酸乙酯(20ml)反萃2次，合并有机相，并用饱和食盐水(20ml)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝6/1(v/v))，得到标题化合物80mg。
[1067]
d)7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8(5h)-酮的制备
[1068]
将8-(苄氧基)-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(80mg)加入到 100ml单口瓶中，加入甲醇(20ml)，再加入10％钯碳，氢气置换保护，加热40℃，反应4 天，将不溶物过滤，滤液蒸干，制备，得到标题化合物6mg。
[1069]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(s,1h),8.08(s,1h),7.84(s,2h),7.55(s, 2h),7.53
–
7.31(m,6h),7.24(s,2h),6.94(d,j＝7.0hz,2h),3.77(s,3h),2.08
ꢀ–
1.93(m,1h).
[1070]
lcms m/z＝394.2[m 1]
[1071]
实施例125 6-(1-(1-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[1072][1073]
a)(5-甲氧基-1h-吲哚-2-基)甲醇的制备
[1074]
将5-甲氧基-1h-吲哚-2-羧酸甲酯(5g)加入到250ml单口瓶中，氮气保护下加入四氢呋喃(100ml)，冰浴下分三次加入四氢铝锂(1.66g)，室温下搅拌3h，反应体系中加入冰水的硫酸钠溶液，再加入乙酸乙酯(150ml)稀释，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和氯化钠水溶液各洗2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至无液滴，得到标题化合物3.3g。
[1075]
b)5-甲氧基-1h-吲哚-2-甲醛的制备
[1076]
将(5-甲氧基-1h-吲哚-2-基)甲醇(3.3g)加入到二甲亚砜(20ml)中，加入2-碘酰基苯甲酸(6.26g)，室温下过夜搅拌，反应体系中加入乙酸乙酯(100ml)稀释，再加入水(100ml)，抽滤除去不溶物，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃两次，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1(v/v))，标题化合物3.1g。
[1077]
c)5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-甲醛的制备
[1078]
将5-甲氧基-1h-吲哚-2-甲醛(500mg)溶于n，n-二甲基甲酰胺(24ml)中，氮气保护下冰浴下加入氢化钠(170mg)，再加入碘甲烷(486mg)，室温下搅拌2h，反应体系中加入乙酸乙酯(30ml)，再加入氯化铵水溶液淬灭，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))，得到标题化合物200mg。
[1079]
d)2-(((5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[1080]
将5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-甲醛(200mg)溶于异丙醇(8ml)中，加入乙酰乙酸乙酯(138mg)，再加入哌啶(0.15ml)，醋酸(0.15ml)，室温下反应过夜搅拌，抽滤得到标题化合物220mg。
[1081]
e)2-乙酰基-3-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-基)丁酸乙酯
[1082]
将碘化亚铜(208mg)加入到三口瓶中，氮气保护加入超干四氢呋喃，降温至-80℃
下滴加甲基锂(44.92mg)，搅拌1h，再将2-(((5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(220mg)溶于四氢呋喃(8ml)中，滴加入反应体系中，干冰浴下搅拌0.5h，向反应体系中加入饱和氯化铵淬灭，再加入乙酸乙酯，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))，得到标题化合物200mg。
[1083]
f)6-(1-(1-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[1084]
将2-乙酰基-3-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-2-基)丁酸乙酯(200mg)与3-苯基-4-(哌啶
ꢀ-
1-基)-1h-吡唑-5-胺(152.7mg)加入到封管中，加入二苯醚溶解，加热至200
°
下，反应 8h，反应液制砂，柱层析纯化，得到标题化合物6mg。
[1085]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(d,j＝7.5hz,2h),7.46(t,j＝7.5hz,2h), 7.37(dd,j＝12.5,7.8hz,2h),6.88(d,j＝1.6hz,1h),6.64(dd,j＝8.5,2.1 hz,1h),6.36(s,1h),4.83(d,j＝7.4hz,1h),3.77(s,3h),3.41(d,j＝11.6hz, 3h),3.04(s,4h),2.16(d,j＝14.1hz,3h),1.61(d,j＝7.0hz,3h),1.54(s,6h).
[1086]
lcms m/z＝498.1[m 1]
[1087]
实施例126 6-(1-(1-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[1088][1089]
a)2-(2,2-甲氧基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛的制备
[1090]
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(10g)加入到250ml单口瓶中，加入碳酸钾(9.63g)，在加入n，n-二甲基甲酰胺(70ml)，滴加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(13.73g)，加热150℃下搅拌6h，反应体系中加入乙酸乙酯(100ml)稀释，再加入饱和碳酸氢钠中和，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，有机相用饱和碳酸氢钠与饱和氯化钠水溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至无液滴，得标题化合物。
[1091]
b)5-甲氧基苯并呋喃-2-甲醛的制备
[1092]
将2-(2,2-甲氧基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛(5g)加入到100ml单口瓶中，加入乙酸 (10ml)，加热至140℃，将反应溶剂蒸干，反应体系中加入乙酸乙酯100ml稀释，再加入水100ml，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃两次，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))，得到标题化合物。
[1093]
c)2-(((5-甲氧基苯并呋喃-2-基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
[1094]
将5-甲氧基苯并呋喃-2-甲醛(300mg)溶于异丙醇(10ml)中，加入乙酰乙酸乙酯
(222mg)，再加入哌啶(0.21ml)，醋酸(0.21ml)，室温下反应过夜搅拌，抽滤得到标题化合物320mg。
[1095]
d)2-乙酰基-3-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)丁酸乙酯的制备
[1096]
将碘化亚铜(297mg)加入到三口瓶中，氮气保护加入超干四氢呋喃，降温至-80℃下滴加甲基锂，搅拌1h，再将2-(((5-甲氧基苯并呋喃-2-基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(300mg) 溶于四氢呋喃(0.5ml)中，滴加入反应体系中，升温至冰浴下搅拌2h，向反应体系中加入饱和氯化铵淬灭，再加入乙酸乙酯，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(v/v))，得到标题化合物102mg。
[1097]
e)6-(1-(1-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮的制备
[1098]
将6-(1-(1-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮(90mg)与3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5-胺(71.6mg)加入到反应瓶中，加入2-甲基四氢呋喃溶解，氮气保护下加入四氯化钛(84.1mg)加热至85℃下反应8h，加入适量水淬灭，再加入乙酸乙酯，分液萃取，乙酸乙酯反萃水相2次，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂，纯化，得到标题化合物13mg。
[1099]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),8.11(s,2h),7.43(d,j＝7.2hz, 2h),7.32(d,j＝9.0hz,2h),7.05(s,1h),6.76(d,j＝9.0hz,1h),6.59(s,1h), 4.59(s,1h),3.76(s,3h),3.08(s,4h),2.34(d,j＝9.3hz,3h),1.34(s,3h), 1.25(d,j＝9.3hz,6h).
[1100]
lcms m/z＝483[m 1]
[1101]
实施例127 6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮
[1102][1103]
a)2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的制备
[1104]
将对甲氧基苯甲醛(35g)，2-氰基乙酸乙酯(29.1g)，哌啶(26.2g)依次加入到反应瓶中，室温下搅拌2天，将反应溶剂蒸干，加入异丙醇打浆，抽滤得到标题化合物39g。
[1105]
b)2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯的制备
[1106]
将碘化亚铜(1.15g)加入到三口瓶中，氮气保护下加入四氢呋喃(80ml)，降温至-20℃，滴加甲基溴化镁(9.1g)，继续搅拌0.5h，将2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯在四氢呋喃中稀释，滴加入反应体系中，并升温，室温下搅拌3h，加入氯化铵水溶液淬灭反应，
加入乙酸乙酯，分液萃取，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))，得到标题化合物6.8g。
[1107]
c)5-氨基-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)
-ꢀ
酮的制备
[1108]
依次将2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯(500mg)与3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1h-吡唑-5
-ꢀ
胺(489mg)溶于二苯醚中，加热至140℃反应2天，反应液制砂，柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v))，得到标题化合物180mg。
[1109]
d)6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7(4h)-酮的制备
[1110]
依次将5-氨基-6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
ꢀ-
7(4h)-酮(60mg)，醋酸钯(13.5mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i
-ꢀ
丙基-11'-联苯(7.3mg)，2-溴吡啶(21.3mg)加入到两口瓶中，加入1，4-二氧六环，加热至120℃搅拌7h，加入乙酸乙酯稀释，再加入饱和食盐水，分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，纯化，得到标题化合物1.6mg。
[1111]
lcms m/z＝519.4[m-1]
[1112]
实施例128 3-甲氧基-10-苯基-9-(哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-13h-苯并[3,4]环庚[1,2-d] 吡唑并[1,5-a]嘧啶-13-酮
[1113][1114]
a)6-甲氧基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备
[1115]
依次向反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(12.16g)，四氢呋喃(50ml)，氮气保护下，降温至-20℃，加入双三甲基硅基胺基锂(43ml，1m四氢呋喃溶液)，搅拌反应1小时，再加入6-甲氧基-1-萘满酮(5g)，室温搅拌反应12小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液300ml 淬灭，反应液用500ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/ 乙酸乙酯＝10/1(v/v))得到标题化合物2.8g。
[1116]
b)2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-6h-苯并[7]环戊烯-6-酮的制备
[1117]
依次向反应瓶中加入碘苯(2.69g)，对甲苯磺酸(2.51g)，二氯甲烷(12ml)，六氟异丙醇(2ml)，间氯过氧苯甲酸(2.28g)，室温反应30分钟，将反应液降至0℃，将6
-ꢀ
甲氧基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(2g)溶于甲醇(10ml)和水(1ml)的混合溶剂中，滴入上述反应液，0℃下搅拌反应1小时。反应完毕，加饱和碳酸氢钠水溶液50ml淬灭，反应液用100ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1 (v/v))得到标题化合物1.5g。
[1118]
c)2-甲氧基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]环戊基5-羧酸甲酯的制备
[1119]
依次向反应瓶中加入氢化钠(0.79g，60％)，碳酸二甲酯(10ml)，2-甲氧基-5,7,8,9
-ꢀ
四氢-6h-苯并[7]环戊烯-6-酮(1.25g)，氮气保护下，加热至90℃反应1小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液50ml淬灭，反应液用100ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))得到标题化合物0.56g。
[1120]
d)3-甲氧基-10-苯基-9-(哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-13h-苯并[3,4]环庚[1,2-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-13-酮的制备
[1121]
参照实施例31的制备方法制备，将步骤b)中的2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酸乙酯替换成2-甲氧基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]环戊基5-羧酸甲酯即可。
[1122]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.47(s,1h),8.10(m,2h),7.53
–
7.36(m,4h), 6.92
–
6.86(m,2h),3.79(s,3h),3.08(s,4h),2.58(s,2h),2.24(s,4h),1.72
ꢀ–
1.51(m,6h).
[1123]
lcms m/z＝441.1[m 1]
.
[1124]
生物活性测试mat2a酶学测试方法
[1125]
1.实验步骤
[1126]
a)首先配制5
×
mat2a assay buffer(250mm tris-hcl，ph8.0；250mm kcl；75mm mgcl2； 0.025％bsa；0.05％brij35；1.5mm edta)，部分稀释至1
×
备用；
[1127]
b)mat2a酶(bps，71401)配制及加入：用1
×
mat2a assay buffer将mat2a酶配制成 3.674ng/μl(1.67
×
，终浓度2.20ng/μl)，使用biotek(multiflo fx)自动分液仪，化合物测试孔和阴性对照孔分别加入15μl 1.67
×
mat2a酶溶液，同时在空白对照孔中加入 15μl的1
×
mat2a assay buffer；
[1128]
c)化合物配制及加入：使用dmso将待测化合物从10mm储备液稀释至100μm，阳性药 agi-24512同样条件稀释，使用tecan化合物滴定仪(d300e)按照预设浓度梯度，自动喷入每孔，喷入体积极微量可忽略不计。浓度梯度起始为1μm，1/2log稀释，共设8个梯度。 2500rpm离心30s，25℃孵育30min；
[1129]
d)atp配制：使用1
×
mat2a assay buffer将10mm atp(sigma，a7699)稀释至700μm 备用；
[1130]
e)底物和atp混合液的配制及加入：5
×
mat2a assay buffer，3μl/well；750μm l-methionine(adamas，01100469)，2.5μl/well；700μm atp，2.5μl/well；ddh2o，2μl/well。根据检测孔数配制所需混合液的总量，使用biotek(multiflo fx)自动分液仪每孔加入10μl； 2500rpm离心30s，25℃反应150min；
[1131]
f)biomol green检测试剂加入：使用biotek(multiflo fx)自动分液仪每孔加入50μl biomol green(enzo，bml-ak111)，2500rpm离心30s，25℃孵育20min；
[1132]
g)反应结束后，使用perkin elmer(envision 2105)多功能读板仪读取od
620
值。
[1133]
2.数据分析
[1134]
抑制率计算公式如下：
[1135][1136]
其中，
[1137]
odsample：样品孔的od620值；
[1138]
odmin：代表无酶无待测化合物的空白对照孔od620均值；
[1139]
odmax：代表有酶、无化合物的阴性对照孔od620均值。
[1140]
再使用graphpad prism 5软件log(inhibitor)vs.response-variable slope拟合量效曲线，得到化合物对mat2a酶抑制的ic50值。
[1141]
3.实验结果：
[1142]
本发明化合物的实验结果如下表所示：
[1143]
[1144]
[1145]
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
