一种消石制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于中药领域，涉及一种疏肝利胆、利水通便、用于排除体内结石的消石制剂及其制备方法。


背景技术：

2.结石症是外科最为常见的顽固性疾病，症状复杂，并发症多，易于残留。结石症发作时，患者疼痛难忍，严重者引发一系列危害人们身体健康的并发症，如：胆囊炎、胆管炎、胆管梗阻、肾积水、肾功能衰竭，甚至危及生命。全球有5.5亿多人患有此病，我国自然人口胆石症的发病率为10％。泌尿道结石症发病率在亚洲为1～5％，欧洲为5～9％，北美洲为13％，且在10年内复发率为50～80％。治疗结石症的常见西医疗法有输液消炎、外科手术、体外震波碎石等，但这些疗法均存在不足之处：输液消炎仅能解燃眉之急；外科手术痛苦大、费用高，而且手术后极易复发再生结石；体外震波碎石还涉及排石问题，如果只震碎不排除仍不能解决根本问题。尽管在中医领域也有将中药用于治疗结石症的先例，但是疗效不能令人满意。本发明人根据结石的发病原理，基于祖国医学对结石症发病原理的研究及治疗原则，按中医理论组方，精选配伍，以消除结石滋生源为主的治疗方法为出发点，完成了本发明。


技术实现要素：

3.本发明要解决的技术问题是提供一种能软坚破瘀、导滞散结、排石消炎、疏肝利胆、利尿通淋，具有很强的溶石、化石和排石作用的消石制剂，使结石病人免受外科手术的痛苦和风险而达到根治结石病的目的。
4.本发明要解决的另一个技术问题是提供该消石制剂的制备方法。
5.为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
6.本发明消石制剂选择金钱草、木通、车前子、萹蓄、滑石、枳壳、牛膝、石韦、黄芪、甘草、茯苓进行组合。
7.本发明选用金钱草，性味辛、微苦、微寒，归肝、肾、膀胱经，具有利湿通淋、清热解毒、散瘀消肿的功效。
8.本发明选用木桶，具有利尿通淋，清心降火，通经下乳作用。可以用于湿热下注，热结膀胱所致的小便淋漓涩痛，尿频尿急，或者心火亢盛，下移小肠所致的口舌生疮，
9.本发明选用车前子，具有清热利尿、渗湿止泻、通淋、明目、祛痰；适用于热淋涩痛、暑湿泄泻、水肿胀满、痰热咳嗽、目赤肿痛。
10.本发明选用萹蓄，具有利尿通淋，杀虫，止痒功效；用于热淋涩痛，小便短赤，虫积腹痛，皮肤湿疹，阴痒带下。
11.本发明选用滑石，其味甘，性寒；滑石具有利水渗湿、清暑解热的功效与作用。主治小便不利，淋沥热痛，湿热泄泻，暑热烦渴，湿温胸闷，小便短赤等病症。
12.本发明选用枳壳，其入肺、脾、大肠经，具有破气、行痰、消积功效，其作用是治胸膈
痰滞、呕逆、食积、胸痞、胁胀、噫气、下痢后重、脱肛、子宫脱垂。
13.本发明选用牛膝，性味苦、甘、酸，平；归肝、肾经，具有逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，引血下行功效，用于经闭，痛经，腰膝酸痛，筋骨无力，淋证，水肿，头痛，眩晕，牙痛，日疮，吐血，衄血。
14.本发明选用石韦，入肺及膀胱经，具有利尿通淋的功效，适用于淋痛、尿血、尿路结石、肾炎等症。
15.本发明选用黄芪用作增进能力和抵抗疾病的良药，现代医学研究表明，黄芪含皂甙、蔗糖、多糖、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素。有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。能消除实验性肾炎
16.本发明选用甘草，入脾、胃、肺经。功能主治：和中缓急，润肺，解毒，调和诸药。炙用，治脾胃虚弱，食少，腹痛便溏，劳倦发热，肺痿咳嗽，心悸，惊痫；生用，治咽喉肿痛，消化性溃疡，痈疽疮疡，解药毒及食物中毒。
17.本发明选用茯苓，性平味甘淡，归心、肺、脾、肾经，功效是渗湿利尿,功效与作用是治小便不利,水肿胀满,脾虚食少；泄泻；心悸不安,失眠健忘,遗精白浊。
18.将这些原料药材组合使得各原料药材功效产生协同作用，从而能够有效治疗结石症。
19.经验证，本发明消石制剂具有如下功效：
20.1.强烈促使欧狄氏括约肌及输尿管道达到最大限度的扩张，以利于排石。
21.2、同时具有可塑性止痛作用，以缓解管道在超生理性扩张及通过结石产生摩擦时产生的剧烈疼痛。
22.3、使胆汁分泌稀释、不再凝滞。
23.4、使结石棱角消除、体积缩小，经推排下移的作用将结石排除。
24.本发明消石制剂的活性组分的原料药用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各原料药用量如下时具有较好疗效：金钱草850g、木通350g、车前子450g、萹蓄350g、滑石850g、枳壳350g、牛膝350g、石韦475g、黄芪600g、甘草250g、茯苓850g。
25.当然，可根据实际需要按照上述各原料药之间的重量比例关系调整原料药用量。
26.本发明消石制剂的制备方法，包括以下具体步骤：
27.a)将280g茯苓研成细粉，过100目筛，备用；
28.b)将所述重量的金钱草、木通、车前子、萹蓄、滑石、枳壳、牛膝、石韦、黄芪、甘草、剩余茯苓的十一味原料药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并煎液，滤过，滤液静置12～16小时，取上清液浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃时测)的浸膏；
29.c)在上述浸膏中加入步骤a)所得茯苓细粉，混匀，即得本发明消石制剂的活性组分；
30.d)将步骤c)所得活性组分加入各种常规辅料，如填充剂(如糊精等)、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，采用常规的中药制剂方法，即可制成任何一种常用口服剂型，如胶囊剂、片剂、胶囊剂、丸剂等。
31.本发明有清热通淋，利尿排石的功效。用于泌尿系统结石症属湿热下注所致的腰痛、腹痛、尿频、尿急、尿痛、血尿等症。
具体实施方式
32.以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例为本发明药物(即消石胶囊，其规格为1000g胶囊剂含原料药量为4625g；试验例中所指剂量均以消石胶囊的量计算，而非指其所含原料药的量)的药效学试验。
33.【试验例1】观察本发明消石胶囊剂的镇痛作用
34.试验材料：
35.给药组：由下述制备所得的消石胶囊：
36.金钱草850g、木通350g、车前子450g、萹蓄350g、滑石850g、枳壳350g、牛膝350g、石韦475g、黄芪600g、甘草250g、茯苓850g。
37.制备方法，包括以下具体步骤：
38.a)将280g茯苓研成细粉，过100目筛，备用；
39.b)将所述重量的金钱草、木通、车前子、萹蓄、滑石、枳壳、牛膝、石韦、黄芪、甘草、剩余茯苓的十一味原料药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并煎液，滤过，滤液静置12～16小时，取上清液浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃时测)的浸膏；
40.c)在上述浸膏中加入步骤a)所得茯苓细粉，混匀，即得本发明消石制剂的活性组分；
41.d)将步骤c)所得活性组分加入各种常规辅料，如填充剂(如糊精等)、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，采用常规的中药制剂方法，即可制成消石胶囊剂。
42.阳性对照组：双氯芬酸钠缓释片(作为阳性对照用)，批号050201，规格为100mg/片，上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂生产；
43.蒸馏水；乙酸(分析纯)；20～22g小鼠。
44.试验内容：
45.1、剂量设置及相应药物配制：
46.(1)给药组
47.按人临床用量为0.023g/kg
·
日设计3个给药组，每组小鼠的给药剂量分别为：
48.0.058g/kg，相当于人临床用量的2.5倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.07g/ml的混悬液；
49.0.115g/kg，相当于人临床用量的5倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.13g/ml的混悬液；
50.0.23g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.27g/ml的混悬液。
51.(2)阴性对照组：给予蒸馏水。
52.(3)阳性对照组
53.按照人临床用量0.23g/kg
·
日设计，小鼠的给药剂量为：
54.0.23g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：取适量双氯芬酸钠缓释片，研为细粉，加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.83mg/ml的混悬液。
55.给药途径均为口服灌胃，给药容积按20ml/kg计算，临用前摇匀混悬液。
56.2、试验方法
57.取健康小鼠随机分为阴性对照组、阳性对照组及给药组，每组动物雌雄皆用。各组
动物分别灌胃给予蒸馏水、阳性对照药以及不同浓度的消石胶囊剂。每日1次，连续7日。于末次给药后1小时，各鼠分别腹腔注射0.7％乙酸溶液为0.2ml/只，计数注射后20分钟内小鼠的扭体次数。
58.3、数据处理
59.各组结果均采用均数x
±
s表示，并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。
60.4、试验结果
61.结果表明，0.023g/kg～0.038g/kg的消石胶囊剂能明显减少乙酸致腹膜炎小鼠的扭体次数，与阴性对照组相比有显著性差异；双氯芬酸钠片亦能明显减少乙酸致腹膜炎小鼠的扭体次数，与消石胶囊剂的作用强度相比，差异无统计学意义(见表1)。
62.表1消石胶囊剂对乙酸致腹膜炎小鼠扭体次数的影响(x
±
s)
63.组别剂量动物数(只)扭体次数(次)阴性对照组20ml/kg1235
±
12阳性对照组16.67mg/kg109
±
7**给药组0.058g/kg1210
±
5**给药组0.115g/kg1211
±
7**给药组0.23g/kg1213
±
9**
64.注：与阴性对照组相比，**p＜0.01
65.5、试验结论
66.0.058g/kg～0.23g/kg的消石胶囊剂均能明显抑制醋酸致痛小鼠的扭体反应，表明该药具有较好的镇痛作用。临床应用于胆道急性发作期，具有良好的对症治疗效果。
67.【试验例2】观察本发明消石胶囊剂的利胆作用
68.试验材料：
69.由下述制备所得的消石胶囊：
70.金钱草850g、木通350g、车前子450g、萹蓄350g、滑石850g、枳壳350g、牛膝350g、石韦475g、黄芪600g、甘草250g、茯苓850g。
71.制备方法，包括以下具体步骤：
72.a)将280g茯苓研成细粉，过100目筛，备用；
73.b)将所述重量的金钱草、木通、车前子、萹蓄、滑石、枳壳、牛膝、石韦、黄芪、甘草、剩余茯苓的十一味原料药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并煎液，滤过，滤液静置12～16小时，取上清液浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃时测)的浸膏；
74.c)在上述浸膏中加入步骤a)所得茯苓细粉，混匀，即得本发明消石制剂的活性组分；
75.d)将步骤c)所得活性组分加入各种常规辅料，如填充剂(如糊精等)、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，采用常规的中药制剂方法，即可制成消石胶囊剂。
76.消炎利胆片(作为阳性对照用)，批号050746，上海医药雷允上药业有限公司生产；
77.蒸馏水；180～200g大鼠。
78.试验内容：
79.1、剂量设置及相应药物配制
80.(1)给药组：
81.按人临床用量为0.023g/kg
·
日设计3个给药组，每组大鼠的给药剂量分别为：
82.0.115g/kg，相当于人临床用量的5倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.13g/ml的混悬液；
83.0.23g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.27g/ml的混悬液；
84.0.345g/kg，相当于人临床用量的15倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.4g/ml的混悬液。
85.(2)阴性对照组，给予蒸馏水。
86.(3)阳性对照组：
87.按照人临床用量为0.3颗/kg
·
日设计，大鼠的给药剂量为3颗/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：取适量消炎利胆片，研为细粉，加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.15片/ml的混悬液。
88.给药途径均为口服灌胃，给药容积按20ml/kg计算，临用前摇匀混悬液。
89.2、试验方法
90.取大鼠随机分为1个阴性对照组、1个阳性对照组及3个给药组。给药组和阳性对照组大鼠十二指肠分别给予不同剂量消石胶囊剂和消炎利胆片，阴性对照组同法给予等给药容积溶剂。每日给予1次，连续21日。大鼠禁食16小时，腹腔注射2g/kg乌来糖麻醉，剖腹，分离胆总管，作切口，插入塑料管，结扎固定，形成瘘管引流胆汁。待流量稳定后，测定给药前1小时内流量，然后给药组和阳性对照组动物给予不同剂量消石胶囊剂或阳性对照药，阴性对照组给予等给药容积溶剂，继续观察4小时，测定每小时内胆汁流量。
91.3、数据处理
92.各组结果均采用均数x
±
s表示，并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。
93.4、试验结果
94.结果表明，0.115g/kg～0.345g/kg的消石胶囊剂能明显增加给药后1小时大鼠的单位时间胆汁流量，与阴性对照组相比有显著性差异；消炎利胆片与消石胶囊剂的作用强度相比，差异无统计学意义(见表2)。
95.表2消石胶囊剂对大鼠胆汁流量的影响(x
±
s)
[0096][0097]
注：与阴性对照组相比，*p＜0.05
[0098]
5、试验结论
[0099]
0.115g/kg～0.345g/kg的消石胶囊剂均能明显增加给药1h后单位时间内大鼠胆
道胆汁流量，表明该药具有较好的利胆作用。在整个试验观察期间，给药组大鼠的胆汁分泌总量与阴性对照组相比没有统计学差异，但在给药后单位时间内可形成较大流量的胆汁排出，表明该药具有良好的利胆作用。结合其临床使用特点，该药临床应用于胆道内结石排出具有良好的效果。
[0100]
【试验例3】观察本发明消石胶囊剂对胆汁成分的影响作用
[0101]
试验材料：
[0102]
由下述制备所得的消石胶囊：
[0103]
金钱草850g、木通350g、车前子450g、萹蓄350g、滑石850g、枳壳350g、牛膝350g、石韦475g、黄芪600g、甘草250g、茯苓850g。
[0104]
消炎利胆片(作为阳性对照用)，批号050746，上海医药雷允上药业有限公司生产；
[0105]
蒸馏水；180～200g雄性大鼠。
[0106]
试验内容：
[0107]
1、剂量设置及相应药物配制
[0108]
(1)给药组
[0109]
按人临床用量为0.023g/kg
·
日设计3个给药组，每组大鼠的给药剂量分别为：
[0110]
0.115g/kg，相当于人临床用量的5倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.13g/ml的混悬液；
[0111]
0.23g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.27g/ml的混悬液；
[0112]
0.345g/kg，相当于人临床用量的15倍，相应药物配制为：称取适量消石胶囊中的颗粒加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.4g/ml的混悬液。
[0113]
(2)阴性对照组，给予蒸馏水。
[0114]
(3)阳性对照组：
[0115]
按照人临床用量为0.3颗/kg
·
日设计，大鼠的给药剂量为3颗/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：取适量消炎利胆片，研为细粉，加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.15片/ml的混悬液。
[0116]
给药途径均为口服灌胃，给药容积按20ml/kg计算，临用前摇匀混悬液。
[0117]
2、试验方法
[0118]
取大鼠随机分为1个阴性对照组、1个阳性对照组及3个给药组。给药组和阳性对照组大鼠十二指肠分别给予不同剂量消石胶囊剂或消炎利胆片，阴性对照组同法给予等给药容积溶剂。每日给予1次，连续21日。大鼠禁食16小时，腹腔注射2g/kg乌来糖麻醉，剖腹，分离胆总管，作切口，插入塑料管，结扎固定，形成瘘管引流胆汁。待流量稳定后，给药组和阳性对照组大鼠分别给予不同剂量的消石胶囊剂或消炎利胆片，阴性对照组给予等给药容积溶剂，测定给药后1h内所分泌的胆汁中胆固醇(cho)、总胆红素(tb)、甘油三酯(tg)和总胆酸(tba)含量。
[0119]
3、数据处理
[0120]
各组结果均采用均数x
±
s表示，并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。
[0121]
4、试验结果
[0122]
结果表明，0.115g/kg～0.345g/kg的消石胶囊剂能明显减少给药后1h大鼠胆汁中
的总胆固醇含量，8g/kg的消石胶囊剂能明显减少大鼠胆汁中的甘油三酯含量，与阴性对照组相比均有显著性差异；消炎利胆片与消石胶囊剂相比，作用强度弱于消石胶囊剂，有显著性差异(见表3)。
[0123]
表3消石胶囊剂对大鼠胆汁成分的影响(x
±
s)
[0124][0125]
续上表如下：
[0126][0127]
注：与阴性对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01,与阳性对照组相比，#p＜0.05，##p＜0.01。
[0128]
5、试验结论
[0129]
0.115g/kg～0.345g/kg的消石胶囊剂均能明显减少大鼠胆汁中的总胆固醇含量，0.345g/kg的消石胶囊剂能明显减少大鼠胆汁中的甘油三酯含量，表明该药能影响胆汁成分，减少结石形成或增强溶石，结合利胆作用促进结石排出。
[0130]
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。