氯诺昔康杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物技术领域，具体涉及一种氯诺昔康杂质的制备方法。


背景技术：

2.在原料药的工艺开发研究中，杂质研究工作是十分重要的工作内容，工艺杂质的研究更是杂质研究的重点。氯诺昔康的制备涉及多个反应步骤及后处理步骤，其中5-氯-3-(n-(2-甲氧基-3-氧乙基)-n-甲基胺磺酰)噻吩-2-羧酸甲酯作为一个关键中间体，它的质量研究对于整个氯诺昔康原料药的合成具有十分重要的作用。5-氯-3-(n-(2-甲氧基-3-氧乙基)-n-甲基胺磺酰)噻吩-2-羧酸甲酯的合成通常采用5-氯-3-(n-甲基胺磺酰)噻吩-2-羧酸甲酯为起始物料与溴乙酸甲酯在丙酮中以碳酸钾为碱合成，在这个过程中溴乙酸甲酯的过量加入会导致副反应的发生，产生工艺杂质。
3.中国专利cn 108218895 a公开一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法，该方法以5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6-氯-4-羟基-2-甲基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物。
[0004]
中国专利cn 112645925 a公开一种氯诺昔康中间体5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法，以5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸为起始原料，二氯甲烷为溶剂，n,n-二甲基甲酰胺为催化剂，氯化亚砜为氯代试剂，反应生成酰氯活性中间体，然后加入三乙胺和甲醇反应生成5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯。
[0005]
上述专利制备的产品均是氯诺昔康中间体，至今为止，关于氯诺昔康合成过程中产生的杂质的研究暂无报道。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种氯诺昔康杂质的制备方法，合成路线短、合成方法简单、产品纯度高。
[0007]
本发明所述的氯诺昔康杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0008]
(1)以乙腈为溶剂，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸和五氯化磷反应得到中间体1；
[0009]
(2)在溶剂乙腈存在的条件下，中间体1与羟基乙酸甲酯反应得到中间体2；
[0010]
(3)以丙酮为溶剂，碳酸钾为碱，四丁基溴化铵为催化剂，中间体2与溴乙酸甲酯反应得到氯诺昔康杂质。
[0011]
步骤(1)中所述的5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸和五氯化磷的摩尔比为1:1-2。
[0012]
步骤(1)中所述的5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸和乙腈的配比为1:5-20，优选为1:10，其中，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸以g计，乙腈以ml计。
[0013]
步骤(1)中所述的反应温度为0-10℃，优选为0-5℃；反应时间为0.5-5小时，优选为1小时。
[0014]
步骤(2)中所述的羟基乙酸甲酯和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸的摩尔比为1-1.5:1。
[0015]
步骤(2)中所述的乙腈和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸的配比为5-20：1，优选为10：1，其中，乙腈以ml计，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸以g计。
[0016]
步骤(2)中所述的反应温度为20-50℃，优选为20-25℃；反应时间为0.5-5小时，优选为2小时。
[0017]
步骤(3)中所述的溴乙酸甲酯、碳酸钾、四丁基溴化铵和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸的摩尔比为0.8-1.5：1.8-3：0.005-0.1：1。
[0018]
步骤(3)中所述的丙酮和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸的配比为5-20：1，其中，丙酮以ml计，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸以g计。
[0019]
步骤(3)中所述的反应温度为25-50℃，优选为35-45℃；反应时间为0.5-5小时，优选为2小时。
[0020]
本发明所述的氯诺昔康杂质的制备方法，包括如下具体步骤：
[0021]
(1)氮气保护下，向乙腈中加入5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸和五氯化磷反应，得到中间体1的乙腈溶液；
[0022]
(2)向中间体1的乙腈溶液中加入羟基乙酸甲酯反应，降温，加入纯化水处理，抽滤，真空干燥，得到中间体2；
[0023]
(3)氮气保护下，中间体2、丙酮、碳酸钾、四丁基溴化铵和溴乙酸甲酯反应，降温，加入纯化水处理，抽滤，真空干燥，得到氯诺昔康杂质。
[0024]
步骤(2)中所述的羟基乙酸甲酯和纯化水的配比为1：9-25，其中，羟基乙酸甲酯以g计，纯化水以ml计。
[0025]
步骤(2)中所述的降温至0-5℃。
[0026]
步骤(2)中所述的处理温度为0-5℃，处理时间为1-3小时，优选为2小时。
[0027]
步骤(2)中所述的真空干燥温度为20-60℃，优选为40-45℃；真空干燥时间为2-10小时，优选为6小时。
[0028]
步骤(3)中所述的丙酮和纯化水的体积比为1：0.25-4，优选为1：1。
[0029]
步骤(3)中所述的降温至0-10℃。
[0030]
步骤(3)中所述的处理温度为0-10℃，处理时间为1-3小时，优选为2小时。
[0031]
步骤(3)中所述的真空干燥温度为20-60℃，优选为40-45℃；真空干燥时间为2-10小时，优选为6小时。
[0032]
本发明制得的氯诺昔康杂质为2-甲氧基-2-氧乙基-5-氯-3-(n-(2-甲氧基-2-氧乙基)-n-甲基氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，结构式如下：
[0033]
[0034]
本发明的化学反应方程式如下：
[0035][0036]
本发明制得的氯诺昔康杂质是在氯诺昔康合成过程中发现的杂质，通过对其分离，进行质谱和核磁结构解析后确认了杂质结构，据此检测结果，设计了本发明的合成路线，并与分离出的杂质的分析图谱进行对比，确认了结构。
[0037]
本发明的有益效果如下：
[0038]
本发明合成路线短、合成方法简单、产品纯度高，制备出的氯诺昔康杂质可以作为标准样品对氯诺昔康合成过程中的杂质进行定位，并对氯诺昔康中间体及产品进行质量研究和质量标准的制定。
附图说明
[0039]
图1是实施例1制得的氯诺昔康杂质的核磁共振氢谱1h nmr图。
[0040]
图2是实施例1制得的氯诺昔康杂质的核磁共振碳谱
13
c nmr图。
具体实施方式
[0041]
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0042]
实施例1
[0043]
(1)氮气保护下，向500ml四口瓶中加入乙腈200ml和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸20.00g，降温至0-5℃，加入五氯化磷24.43g反应1h，得到中间体1的乙腈溶液；
[0044]
(2)控温0-5℃，向中间体1的乙腈溶液中滴加羟基乙酸甲酯8.46g，滴加结束，缓慢升温至22℃，并保温4小时后，tlc检测反应，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸反应完全，反应体系降温至0-5℃，滴加纯化水200ml，0-5℃保温2小时后，抽滤得中间体2湿品25.30g，40℃真空干燥6小时后，得到21.80g中间体2，收率85％，纯度97.2％；
[0045]
(3)氮气保护下，向500ml四口瓶中加入220ml丙酮、21.80g中间体2、22.98g粉末碳酸钾和0.21g四丁基溴化铵，加入完毕，升温至45℃，滴加溴乙酸甲酯13.23g，加入完毕，45℃保温反应2小时后取样进行lc中控，中间体2反应完全，降温至0-10℃后，滴加纯化水220ml，滴加完毕，0-10℃保温2小时后，抽滤得湿品28.06g，40℃真空干燥6小时后，得到23.25g氯诺昔康杂质，收率87％，纯度99.5％，核磁共振氢谱1h nmr图见图1，核磁共振碳谱
13
c nmr图见图2。
[0046]
实施例2
[0047]
(1)氮气保护下，向1000ml四口瓶中加入乙腈500ml和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸50.00g，降温至0-5℃，加入五氯化磷61.03g反应0.5h，得到中间体1的乙腈溶液；
[0048]
(2)控温0-5℃，向中间体1的乙腈溶液中滴加羟基乙酸甲酯21.14g，滴加结束，缓慢升温至24℃，并保温2小时后，tlc检测反应，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸反应完全，反应体系降至0-5℃，滴加纯化水200ml，0-5℃保温3小时后，抽滤得中间体2湿品62.18g，45
℃真空干燥5小时后，得到55.76g中间体2，收率87％，纯度97.5％；
[0049]
(3)氮气保护下，向200ml四口瓶中加入560ml丙酮、55.76g中间体2、58.78g粉末碳酸钾和0.55g四丁基溴化铵，加入完毕，升温至35℃，滴加溴乙酸甲酯33.83g，加入完毕，35℃保温反应4小时后取样进行lc中控，中间体2反应完全，降温至0-10℃后，滴加纯化水560ml，滴加完毕，0-10℃保温3小时后，抽滤得湿品53.19g，45℃真空干燥5小时后，得到48.76g氯诺昔康杂质，收率82％，纯度99.1％。
[0050]
实施例3
[0051]
(1)氮气保护下，向2000ml四口瓶中加入乙腈1000ml和5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸100.00g，降温至0-5℃，加入五氯化磷122.16g反应3h，得到中间体1的乙腈溶液；
[0052]
(2)控温0-5℃，向中间体1的乙腈溶液中滴加羟基乙酸甲酯42.28g，滴加结束，缓慢升温至20℃，并保温5小时后，tlc检测反应，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸反应完全，反应体系降温至0-5℃，滴加纯化水1000ml，0-5℃保温1小时后，抽滤得中间体2湿品120.55g，55℃真空干燥3小时后，得112.30g中间体2，收率88％，纯度96.8％；
[0053]
(3)氮气保护下，向500ml四口瓶中加入1200ml丙酮、112.30g中间体2、118.38g粉末碳酸钾和1.10g四丁基溴化铵，加入完毕，升温至40℃，滴加溴乙酸甲酯68.14g，加入完毕，40℃保温反应3小时后取样进行lc中控，中间体2反应完全，降温至0-10℃后，滴加纯化水1200ml，滴加完毕，0-10℃保温1小时后，抽滤得湿品120.08g，55℃真空干燥3小时后，得到113.50g氯诺昔康杂质，收率83％，纯度99.6％。