一种吲哚甲酸甲酯化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及化工中间体制备技术领域，尤其涉及一种吲哚甲酸甲酯化合物的制备方法。


背景技术：

2.吲哚甲酸甲酯化合物是一类重要的有机中间体，在化工领域具有广泛而且重要的应用。吲哚是一种芳香杂环化合物，吲哚的衍生物在自然界分布很广，许多天然化合物的结构中都含有吲哚环，有些吲哚的衍生物与生命活动密切相关，所以吲哚是一个很重要的杂环化合物。据报道，以3h-吲哚为结构骨架的上市药物有112个，3h-吲哚药物的靶点多为5-ht、gnrhr、adr、sstr等，所以吲哚类化合物是一类极其重要的药物中间体。
3.已报道的吲哚甲酸甲酯化合物的制备方法主要是通过金属催化，经过多步的偶联、氧化得到，存在反应步骤多、反应效率低和应用范围不广泛等缺点。


技术实现要素：

4.本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题。为此，本发明提供一种吲哚甲酸甲酯化合物的制备方法，目的是实现吲哚甲酸甲酯化合物的高效制备，降低生产成本。
5.基于上述目的，本发明提供了一种吲哚甲酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.步骤一、将吲哚通过溴化反应合成溴代吲哚；
7.步骤二、在惰性气体保护下，将溴代吲哚、有机磷配体、金属催化剂和甲酸在有机溶剂介质中反应合成羧酸吲哚；
8.步骤三、将羧酸吲哚与甲醇在催化剂作用下通过酯化反应合成吲哚甲酸甲酯。
9.所述步骤一中采用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳。
10.所述吲哚与溴化反应采用的溴化试剂的摩尔比为1:0.8-1.2。
11.所述溴化试剂为nbs、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、四溴化碳、苯基三甲基三溴化铵、dbba、dbi中的任意一种。
12.所述金属催化剂为醋酸铜；所述溴代吲哚、有机磷配体、醋酸铜与甲酸的摩尔比为1：1-3：0.2-0.6：1.1-1.5。
13.所述有机膦配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、二苯基膦、三苯基氧化膦、三(二甲胺基)膦中的任意一种或几种的组合
14.所述步骤三中采用浓硫酸作为催化剂，所述羧酸吲哚、甲醇与浓硫酸的摩尔比为1：1-1.5：0.5-0.9。其中甲醇既作溶剂又作为反应物。
15.本发明的反应式如下：
[0016][0017]
所述步骤一中溴化反应结束后通过滴加3％的亚硫酸钠水溶液进行淬灭，之后经萃取、有机相旋干、固体过柱分离得到所述溴代吲哚。
[0018]
所述步骤二中反应结束后通过加入饱和氯化钠溶液、萃取、浓缩、层析、旋蒸后得到所述羧酸吲哚。
[0019]
所述步骤三中酯化反应结束后经萃取、有机相旋干、重结晶后得到纯吲哚甲酸甲酯。
[0020]
本发明的有益效果：本发明原料简便易得，制备条件温和；反应在较温和的温度下进行，对设备的要求较低；所用溶剂和水互溶，基本无需后处理；催化体系适应性广，所得产物在医药合成领域有广泛的应用，工艺流程附加值高，适用于大规模工业化生产。本发明通过采用价格便宜的醋酸铜作为催化剂，实现吲哚甲酸甲酯化合物的高效的制备。具有催化效率高、底物成本低廉、操作简单、对设备要求低、产率优良等优点。
附图说明
[0021]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0022]
图1为本发明实施例1的核磁谱图；
[0023]
图2为本发明实施例1的质谱谱图。
具体实施方式
[0024]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。
[0025]
需要说明的是，除非另外定义，本发明实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
[0026]
本发明提供了一种吲哚甲酸甲酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0027]
步骤一、将吲哚通过溴化反应合成溴代吲哚；
[0028]
步骤二、在惰性气体保护下，将溴代吲哚、有机磷配体、金属催化剂和甲酸在有机
溶剂介质中反应合成羧酸吲哚；
[0029]
步骤三、将羧酸吲哚与甲醇在催化剂作用下通过酯化反应合成吲哚甲酸甲酯。下面通过具体的优选实例进行详细说明。
[0030]
实施例1
[0031]
步骤一、以吲哚为起始原料，二氯甲烷为溶剂，以nbs作为溴化试剂合成溴代吲哚。具体如下：
[0032]
取一个500ml三口烧瓶，加入吲哚(58.58g,0.5mol)、二氯甲烷(250ml)搅拌下保持15℃，滴加nbs(71.2g,0.4mol)溶液，30min滴加完毕；进行溴化反应，反应进程以tlc板检测，反应结束后，往反应物中控制温度(25℃-30℃)滴加3％的亚硫酸钠水溶液淬灭，溶液无色认为淬灭完全；每次加乙酸乙酯100ml萃取,三次合并有机相旋干得到固体过柱分离得到目标产物85g。质量收率＝80.19％。
[0033]
步骤二、羧酸吲哚的合成
[0034]
在500ml四口烧瓶中，通氮气保护；一次性加入溴代吲哚53.01g(0.25mol)、三苯基氧化膦69.5g(0.25mol)、醋酸铜(24.95g,0.125mol)。用注射器打入200mldmf。搅拌30min后注入甲酸(12.65g)0.275mol，在氮气保护下80℃反应，tlc板检测反应进度。反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加100ml饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，萃取液合并；将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按2:1快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物39.3g,质量收率＝88.8％。
[0035]
步骤三、以甲醇为原料，浓硫酸为催化剂合成吲哚甲酸甲酯
[0036]
在1l四口烧瓶中加入羧酸吲哚(531.5g,3mol)、甲醇(144g，4.5mol)。加热至40℃，搅拌下滴加98％浓硫酸(150g，1.5mol)滴加过程中的速度控制在温度不发生明显变化(上下不超过5℃)进行酯化反应，酯化反应结束用200ml二氯甲烷加水200ml萃取3次，有机相旋干得到粗品，然后用乙醇石油醚以1:2的比例重结晶得到纯产物512.0g,质量收率89.4％。
[0037]
unity invoa 400型dmso作溶剂，tms内标。如图1所示，图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下：
[0038]
1h-nmr(cf3-cood，d2o)δ：10.1(s-1h)；7.55(s-1h)；7.27(s-1h)；7.08,(s-1h)；6.55(s-1h)；3.67(s-3h)。
[0039]
分别对应吲哚环上亚胺的氢((s-1h))，吲哚环内氢((s-1h)，(s-1h))，苯环上的氢((s-1h)，(s-1h))和末端甲酯的甲基氢((s-3h))。
[0040]
如图2所示，质谱数据如下：
[0041]
esi-ms:m/z 192.2[m h]

。
[0042]
实施例2
[0043]
一种吲哚甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
[0044]
步骤一、以吲哚为起始原料，二氯甲烷为溶剂，以nbs作为溴化试剂合成溴代吲哚。具体如下：
[0045]
取一个500ml三口烧瓶，加入吲哚(58.58g,0.5mol)、二氯乙烷(150ml)搅拌下保持30℃，将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(114g,0.4mol)溶解在100ml的二氯乙烷中，30min滴加完毕；进行溴化反应，反应进程以tlc板检测，反应结束后，往反应物中控制温度(25℃-30
℃)滴加3％的亚硫酸钠水溶液淬灭，溶液无色认为淬灭完全；每次加乙酸乙酯100ml萃取,三次合并有机相旋干得到固体过柱分离得到目标产物91g。质量收率＝85.85％。
[0046]
步骤二、羧酸吲哚的合成
[0047]
在500ml四口烧瓶中，通氮气保护；一次性加入溴代吲哚53.01g(0.25mol)、三(二甲胺基)膦40.8g(0.25mol)、醋酸铜(24.95g,0.125mol)。用注射器打入200ml 1,4二氧六环。搅拌30min后注入甲酸(15.18g)0.33mol，在氮气保护下100℃反应，tlc板检测反应进度。反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加100ml饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，萃取液合并；将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按2:1快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物40.2g,质量收率＝90.8％。
[0048]
步骤三、以甲醇为原料，浓硫酸为催化剂合成吲哚甲酸甲酯
[0049]
在1l四口烧瓶中加入羧酸吲哚(531.5g,3mol)、甲醇(96g，3mol)。加热至40℃，搅拌下滴加98％浓硫酸(270g，2.7mol)滴加过程中的速度控制在温度不发生明显变化(上下不超过5℃)进行酯化反应，酯化反应结束用200ml二氯甲烷加水200ml萃取3次，有机相旋干得到粗品，然后用乙醇石油醚以1:2的比例重结晶得到纯产物528.8g,质量收率92.3％。
[0050]
unity invoa 400型dmso作溶剂，tms内标。图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下：
[0051]
1h-nmr(cf3-cood，d2o)δ：10.2(s-1h)；7.58(s-1h)；7.29(s-1h)；7.05,(s-1h)；6.57(s-1h)；3.69(s-3h)。
[0052]
分别对应：吲哚环上亚胺的氢((s-1h))，吲哚环内氢((s-1h)，(s-1h))，苯环上的氢((s-1h)，(s-1h))和末端甲酯的甲基氢((s-3h))。
[0053]
质谱数据如下：
[0054]
esi-ms:m/z 192.1[m h]

[0055]
实施例3
[0056]
一种吲哚甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
[0057]
步骤一、以吲哚为起始原料，二氯甲烷为溶剂，以nbs作为溴化试剂合成溴代吲哚。具体如下：
[0058]
取一个500ml三口烧瓶，加入吲哚(58.58g,0.5mol)、二氯甲烷(150ml)搅拌下保持30℃，将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(171g,0.6mol)溶解在100ml的二氯乙烷中，30min滴加完毕；进行溴化反应，反应进程以tlc板检测，反应结束后，往反应物中控制温度(25℃-30℃)滴加3％的亚硫酸钠水溶液淬灭，溶液无色认为淬灭完全；每次加乙酸乙酯100ml萃取,三次合并有机相旋干得到固体过柱分离得到目标产物96g。质量收率＝90.56％。
[0059]
步骤二、羧酸吲哚的合成
[0060]
在500ml四口烧瓶中，通氮气保护；一次性加入溴代吲哚53.01g(0.25mol)、三(二甲胺基)膦40.8g(0.25mol)、醋酸铜(8.31g,0.042mol)。用注射器打入200ml 1,4二氧六环。搅拌30min后注入甲酸(15.18g)0.33mol，在氮气保护下100℃反应，tlc板检测反应进度。反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加100ml饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，萃取液合并；将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按2:1快速
柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物39.5g,质量收率＝89.3％。
[0061]
步骤三、以甲醇为原料，浓硫酸为催化剂合成吲哚甲酸甲酯
[0062]
在1l四口烧瓶中加入羧酸吲哚(531.5g,3mol)、甲醇(96g，3mol)。加热至40℃，搅拌下滴加98％浓硫酸(150g，1.5mol)滴加过程中的速度控制在温度不发生明显变化(上下不超过5℃)进行酯化反应，酯化反应结束用200ml二氯甲烷加水200ml萃取3次，有机相旋干得到粗品，然后用乙醇石油醚以1:2的比例重结晶得到纯产物513.5g,质量收率89.6％。
[0063]
unity invoa 400型dmso作溶剂，tms内标。图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下：
[0064]
1h-nmr(cf3-cood，d2o)δ：10.3(s-1h)；7.59(s-1h)；7.31(s-1h)；7.12,(s-1h)；6.59(s-1h)；3.72(s-3h)。
[0065]
质谱数据如下：
[0066]
esi-ms:m/z 192.2[m h]

，
[0067]
对比例1
[0068]
一种吲哚甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
[0069]
步骤一、以吲哚为起始原料，二氯甲烷为溶剂，以nbs作为溴化试剂合成溴代吲哚。具体如下：
[0070]
取一个500ml三口烧瓶，加入吲哚(58.58g,0.5mol)、二氯甲烷(150ml)搅拌下保持30℃，将1,3-二溴-5,5-二甲基海因(86g,0.3mol)溶解在100ml的二氯乙烷中，30min滴加完毕；进行溴化反应，反应进程以tlc板检测，反应结束后，往反应物中控制温度(25℃-30℃)滴加3％的亚硫酸钠水溶液淬灭，溶液无色认为淬灭完全；每次加乙酸乙酯100ml萃取,三次合并有机相旋干得到固体过柱分离得到目标产物58g。质量收率＝57.41％。
[0071]
本实验配比与实施例3的步骤一的不同之处为:1,3-二溴-5,5-二甲基海因的与其他原料的摩尔配比在限定的范围之外，其他条件完全一致；反应后处理也能得到目标分子但是收率大大降低。经济效益大大降低。
[0072]
步骤二、羧酸吲哚的合成
[0073]
在500ml四口烧瓶中，通氮气保护；一次性加入溴代吲哚53.01g(0.25mol)、三(二甲胺基)膦32.6g(0.20mol)、醋酸铜(8.31g,0.042mol)。用注射器打入200ml 1,4二氧六环。搅拌30min后注入甲酸(15.18g)0.33mol，在氮气保护下100℃反应，tlc板检测反应进度。反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加100ml饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，萃取液合并；将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按2:1快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物39.5g,质量收率＝61.0％。
[0074]
本实例与实施例3的步骤二不同之处在于：醋酸铜与其他原料的摩尔配比在限定的范围之外；其余条件完全一致。反应经过相同的后处理得到的产物与目标分子结构一致，但是收率从89.3％下降到61％。
[0075]
步骤三、以甲醇为原料，浓硫酸为催化剂合成吲哚甲酸甲酯
[0076]
在1l四口烧瓶中加入羧酸吲哚(531.5g,3mol)、甲醇(96g，3mol)。加热至40℃，搅拌下滴加98％浓硫酸(300g，3mol)滴加过程中的速度控制在温度不发生明显变化(上下不超过5℃)进行酯化反应，酯化反应结束用200ml二氯甲烷加水200ml萃取3次，有机相旋干得
到粗品，然后用乙醇石油醚以1:2的比例重结晶得到纯产物505.6g,质量收率88.2％。
[0077]
本实例与实施例3的步骤三不同之处在于：浓硫酸与其他原料的摩尔配比在限定的范围之外；其余条件完全一致。反应经过相同的后处理得到的产物与目标分子结构一致，收率略微下降。说明浓硫酸的使用量超过保护范围的比例，不仅不能提高收率还加大反应成本。
[0078]
以上数据表明本专比例的保护范围是经过大量实验论证的结果。
[0079]
unity invoa 400型cdcl3作溶剂，tms内标。图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下：
[0080]
1h-nmr(cf3-cood，d2o)δ：10.3(s-1h)；7.59(s-1h)；7.31(s-1h)；7.12,(s-1h)；6.59(s-1h)；3.72(s-3h)。
[0081]
分别对应吲哚环上亚胺的氢((s-1h))，吲哚环内氢((s-1h)，(s-1h))，苯环上的氢((s-1h)，(s-1h))和末端甲酯的甲基氢((s-3h))。
[0082]
质谱数据如下：
[0083]
esi-ms:m/z 192.2[m h]

[0084]
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
[0085]
本发明的实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。