含烷氧基及酰胺基的TYK2抑制剂化合物的制作方法

含烷氧基及酰胺基的tyk2抑制剂化合物
1.相关申请的引用
2.本技术要求于2020年05月15日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202010412342.x号中国专利申请的优先权和权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。
技术领域
3.本技术属于药物化学领域，提供了一种含烷氧基及酰胺基的tyk2抑制剂化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗tyk2相关疾病的药物中的用途。
4.发明背景
5.酪氨酸激酶2(tyk2)为非受体酪氨酸激酶的janus激酶(jak)家族的成员且已在小鼠和人类两者中显示，在il
‑
12、il
‑
23和i型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。tyk2介导受体诱导的stat转录因子家族成员的磷酸化，其为导致stat蛋白质的二聚化和stat依赖性促炎性基因的转录的必需信号。tyk2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达tyk2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症。
6.鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如il
‑
12、il
‑
23和/或ifnα的tyk2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。


技术实现要素：

7.一方面，本技术提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]
其中，
[0010]
每一个r1分别独立地选自c1‑8烷基或c3‑
10
环烷基；
[0011]
m选自1、2、3或4；
[0012]
每一个r2分别独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、c6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、c1‑8烷基或c3‑
10
环烷基，所述c6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元杂环基、c1‑8烷基或c3‑
10
环烷基任选地被一个或多个r
a
取代；
[0013]
n选自1、2或3；
[0014]
每一个r
a
分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1‑8烷基、c1‑8烷氧基或被一个或
多个卤素取代的c1‑8烷基；
[0015]
l选自
‑
c(o)
‑
或键；
[0016]
r3选自5
‑
10元杂芳基、c3‑
10
环烷基或c6‑
10
芳基，其中所述5
‑
10元杂芳基、c3‑
10
环烷基或c6‑
10
芳基任选地被一个或多个r
b
取代；
[0017]
每一个r
b
分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1‑8烷基、c1‑8烷氧基、(c1‑8烷基)2p(o)
‑
、c1‑8烷基
‑
c(o)
‑
、c1‑8烷基
‑
so2‑
或被一个或多个卤素或羟基取代的c1‑8烷基。
[0018]
在一些实施方案中，上述每一个r1分别独立地选自c1‑6烷基或c3‑6环烷基。在一些实施方案中，上述每一个r1分别独立地选自c1‑4烷基或c3‑6环烷基。
[0019]
在一些实施方案中，上述每一个r1分别独立地选自c1‑8烷基。在一些实施方案中，上述每一个r1分别独立地选自c1‑6烷基。在一些实施方案中，上述每一个r1分别独立地选自c1‑4烷基。在一些实施方案中，上述每一个r1分别独立地选自甲基、异丙基或叔丁基。
[0020]
在一些实施方案中，上述每一个r1中，至少有一个r1为甲基。在一些实施方案中，当m选自2、3或4时，上述每一个r1中，至少有两个r1为甲基。
[0021]
在一些实施方案中，m选自1、2或3。在一些实施方案中，m选自1或2。在一些实施方案中，m选自1或3。在一些实施方案中，m选自2或3。在一些实施方案中，m选自2。
[0022]
在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢、c6‑
10
芳基、5
‑
6元杂芳基、c1‑6烷基或c3‑6环烷基，所述c6‑
10
芳基、5
‑
6元杂芳基、c1‑6烷基或c3‑6环烷基c6‑
10
芳基、5
‑
6元杂芳基、c1‑6烷基或c3‑6环烷基任选地被一个或多个r
a
取代。在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢、苯基、5
‑
6元杂芳基、c1‑3烷基或c3‑6环烷基，所述苯基、5
‑
6元杂芳基、c1‑3烷基或c3‑6环烷基任选地被一个或多个r
a
取代。
[0023]
在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢或5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个r
a
取代。在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢或5
‑
6元杂芳基，所述5
‑
6元杂芳基任选地被一个或多个r
a
取代。在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢、三唑基、吡啶基或嘧啶基，所述三唑基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个r
a
取代。在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢、1,2,4
‑
三唑基、吡啶基或嘧啶基，所述1,2,4
‑
三唑基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个r
a
取代。在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢、所述所述任选地被一个或多个r
a
取代。
[0024]
在一些实施方案中，n选自1或2。在一些实施方案中，n选自1。
[0025]
在一些实施方案中，每一个r
a
分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基或被一个或多个卤素取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中，每一个r
a
分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1‑3烷基、c1‑3烷氧基或被一个或多个卤素取代的c1‑3烷基。
[0026]
在一些实施方案中，每一个r
a
分别独立地选自c1‑8烷基。在一些实施方案中，每一个r
a
分别独立地选自c1‑6烷基。在一些实施方案中，每一个r
a
分别独立地选自c1‑3烷基。在一些实施方案中，每一个r
a
分别独立地选自甲基。
[0027]
在一些实施方案中，每一个r2分别独立地选自氢、
[0028]
在一些实施方案中，l为
‑
c(o)
‑
。在一些实施方案中，l为键。
[0029]
在一些实施方案中，r3选自5
‑
6元杂芳基、c3‑6环烷基或c6‑
10
芳基，其中所述5
‑
6元杂芳基、c3‑6环烷基或c6‑
10
芳基任选地被一个或多个r
b
取代。在一些实施方案中，r3选自5
‑
6元杂芳基、c3‑6环烷基或苯基，其中所述5
‑
6元杂芳基、c3‑6环烷基或苯基任选地被一个或多个r
b
取代。
[0030]
在一些实施方案中，r3选自5
‑
10元杂芳基或c3‑
10
环烷基，其中所述5
‑
10元杂芳基或c3‑
10
环烷基任选地被一个或多个r
b
取代。在一些实施方案中，r3选自5
‑
6元杂芳基或c3‑6环烷基，其中所述5
‑
6元杂芳基或c3‑6环烷基任选地被一个或多个r
b
取代。在一些实施方案中，r3选自吡啶基、环丙基或嘧啶基，其中所述吡啶基、环丙基或嘧啶基任选地被一个或多个r
b
取代。在一些实施方案中，r3选自选自其中所述任选地被一个或多个r
b
取代。
[0031]
在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、(c1‑6烷基)2p(o)
‑
、c1‑6烷基
‑
c(o)
‑
、c1‑6烷基
‑
so2‑
或被一个或多个卤素或羟基取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c1‑3烷基、c1‑3烷氧基、(c1‑3烷基)2p(o)
‑
、c1‑3烷基
‑
c(o)
‑
、c1‑3烷基
‑
so2‑
或被一个或多个卤素或羟基取代的c1‑3烷基。在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、c1‑3烷基、(c1‑3烷基)2p(o)
‑
或被一个或多个羟基取代的c1‑3烷基。
[0032]
在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自卤素、(c1‑8烷基)2p(o)
‑
或被一个或多个羟基取代的c1‑8烷基。在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自卤素、(c1‑6烷基)2p(o)
‑
或被一个或多个羟基取代的c1‑6烷基。在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自卤素、(c1‑3烷基)2p(o)
‑
或被一个或多个羟基取代的c1‑3烷基。在一些实施方案中，每一个r
b
分别独立地选自氟、氯、(ch3ch2)2p(o)
‑
或羟基甲基。
[0033]
在一些实施方案中，r3选自选自
[0034]
在一些实施方案中，结构片段选自
进一步选自进一步选自更进一步选自步选自又进一步选自一步选自
[0035]
在一些实施方案中，结构片段选自进一步选自进一步选自
[0036]
另一方面，本技术提供了一种式ii化合物、式iii化合物、式iv化合物或其药学上可接受的盐：
[0037][0038]
其中，l、r1、r2及r3的定义同式i化合物。
[0039]
在一些实施方案中，式ii化合物、式iii化合物、式iv化合物中的结构片段如上所定义。
[0040]
在一些实施方案中，结构片段可以分别选自上述结构片段所定义的，且涵盖于的基团。
[0041]
在一些实施方案中，本技术包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
[0042]
还一方面，本技术提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：
[0043][0044]
另一方面，本技术还提供药物组合物，其包含本技术的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0045]
另一方面，本技术还提供一种治疗或预防tyk2相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本技术的上述化合物其药学上可接受的盐或其药物组合物。
[0046]
另一方面，本技术还提供了本技术的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防tyk2相关各种疾病的药物中的用途。
[0047]
另一方面，本技术还提供了本技术的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防tyk2相关各种疾病中的用途。
[0048]
另一方面，本技术还提供了一种治疗或预防tyk2相关各种疾病的本技术的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0049]
在一些实施方案中，所述tyk2相关各种疾病选自自身免疫性疾病。
[0050]
定义
[0051]
除非另有说明，本技术中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0052]
本技术中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
[0053]
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
[0054]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0055]
本文中的c
m
‑
n
，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1‑
6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如c1‑3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
[0056]
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。
[0057]
当一个连接基团的数量为0时，比如
‑
(ch2)0‑
，表示该连接基团为共价键。
[0058]
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a
‑
l
’‑
z中l’代表共价键时表示该结构实际上是a
‑
z。
[0059]
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
[0060]
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0061]
术语“烷基”是指通式为c
n
h
2n 1
的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1‑6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1
‑
甲基丁基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、新戊基、己基、2
‑
甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“c1‑3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
[0062]
术语“烷氧基”指
‑
o
‑
烷基。
[0063]
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊
‑1‑
基等。例如，c3‑4环烷基包括环丙基和环丁基。
[0064]
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6
‑
20个碳原子，6
‑
14个碳原子或6
‑
12个碳原子。芳基的非限制性实例包括
但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4
‑
四氢化萘等。
[0065]
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
[0066]
术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
[0067]
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
[0068]
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
[0069]
术语“预防”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
[0070]
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
[0071]
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0072]
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
[0073]
术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。
[0074]
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
[0075]
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
[0076]
本技术的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮
‑
烯醇及亚胺
‑
烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
[0077]
本技术还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本技术化合物。可结合到本技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i、
125
i和
36
cl等。
[0078]
某些同位素标记的本技术化合物(例如用3h及
14
c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳
‑
14(即
14
c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如
15
o、
13
n、
11
c和
18
f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本技术化合物。
[0079]
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本技术的范围内。
[0080]
本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
[0081]
本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
[0082]
给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0083]
本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0084]
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
[0085]
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
[0086]
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
[0087]
本技术化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本技术化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本技术化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给
药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量
‑
反应曲线外推，得到有效剂量。
[0088]
本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。
[0089]
本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
[0090]
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本技术中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organic synthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.
[0091]
在一些实施方案中，本技术的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
[0092][0093]
其中，r1、r2、r3、m、n、l的定义如前所述。
[0094]
本技术采用下述缩略词：
[0095]
dipea代表二异丙基乙胺；xantphos代表4,5
‑
双(二苯基膦)
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽；pd(dba)2代表双二亚苄基丙酮钯；dmf代表n,n
‑
二甲基甲酰胺；pd(dppf)2cl2·
ch2cl2代表[1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；dmso代表二甲亚砜。
[0096]
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本技术，但是实施例并非限制本技术的范围。本技术所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
[0097]
中间体:
[0098][0099]
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)氧化二乙基膦的制备：
[0100]
将2
‑
氨基
‑5‑
碘吡啶(1.0g)、二乙基氧磷(0.95g)、醋酸钯(0.2g)、xantphos(0.5g)和碳酸钾(1.9g)依次溶于5ml二氧六环，氮气保护，加热至130℃反应5h。反应液浓缩，得化合物(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)氧化二乙基膦(1.5g)。esi
‑
ms:m/z＝199.0[m h]

。
[0101]
实施例1:
[0102][0103]
(1)化合物a的制备方法:
[0104]
将4,6
‑
二氯哒嗪
‑3‑
羧酸锂盐(50g)溶于500ml二氯甲烷中，置于0℃，加入催化量dmf后，将草酰氯(96g)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后移至室温，继续搅拌反应2h，反应完全。浓缩。将氘代甲胺(18.6g)、dipea(162g)溶于200ml二氯甲烷中，置于
‑
25℃，搅拌溶清，将上述浓缩物溶于300ml二氯甲烷中缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌2h。加入750ml水猝灭反应，二氯甲烷(2
×
500ml)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物a(52g)。esi
‑
ms:m/z＝209.2[m h]

。
[0105]
(2)化合物b的制备方法:
[0106]
将化合物a(15g)溶于250ml四氢呋喃，置于0℃，将250ml氨水缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌5h。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴搅拌，抽滤，45℃真空烘干得化合物b(11g)。esi
‑
ms:m/z＝189.96[m h]

。
[0107]
(3)化合物c的制备方法:
[0108]
将2,3
‑
二甲氧基苯甲酸(455mg)溶于15ml二氯甲烷中，置于0℃，加入催化量dmf后，将草酰氯(952.5mg)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后移至室温，继续搅拌反应2h，反应完全，待用。将化合物b(472.5mg)溶于30ml的n
‑
甲基吡咯烷酮中，置于
‑
25℃，分批加入氢化钠(480mg)搅拌溶清，将制备的2,3
‑
二甲氧基苯甲酰氯溶液缓慢滴加至化合物b的溶液中，滴加完毕后继续搅拌2h。减压浓缩除去二氯甲烷，加入150ml水，固体析出，抽滤，45℃真空烘干得化合物c(500mg)。esi
‑
ms:m/z＝354.03[m h]

。
[0109]
(4)化合物1的制备方法:
[0110]
将化合物c(400mg)、环丙基甲酰胺(192mg,)、pd(dba)2(101mg)、xantphos(127mg)和碳酸铯(1.47g)添加于100ml的1,4
‑
二氧六环中，氮气置换三次，加热至100℃反应5h。过滤，浓缩，浓缩物经制备液相纯化得化合物1(40mg)。1h nmr(dmso
‑
d6,500mhz,δppm):0.89
‑
0.90(m,4h),2.08
‑
2.16(m,1h),3.87(s,3h),3.88(s,3h),7.23(t,1h),7.32(d,1h),7.39(d,1h),9.26(s,1h),9.71(s,1h),11.55(s,1h),12.83(s,1h).esi
‑
ms:m/z＝403.12[m h] 。
[0111]
参考实施例1中化合物1的制备过程，在步骤(4)中，以不同的中间体1
‑
a替换环丙基甲酰胺，制备下列化合物：
[0112]
[0113]
[0114][0115]
实施例9:
[0116][0117]
(1)化合物d的制备方法:
[0118]
参考实施例1中化合物c的制备方法，将其中的原料2,3
‑
二甲氧基苯甲酸换成2,4
‑
二甲氧基苯甲酸，得到化合物d。esi
‑
ms:m/z＝354.02[m h]

。
[0119]
(2)化合物9的制备方法:
[0120]
参考实施例1中化合物1的制备方法，将其中的原料化合物c换成化合物d，得到化合物9。esi
‑
ms:m/z＝403.11[m h]

。
[0121]
参考实施例9的制备过程，在步骤(1)中以不同的中间体1
‑
b替换2,4
‑
二甲氧基苯甲酸，制备得到下列化合物：
[0122][0123][0124]
实施例16:
[0125][0126]
(1)化合物e的制备方法:
[0127]
将2
‑
甲氧基
‑4‑
溴苯甲酸甲酯(10g)、联硼酸频那醇酯(15.5g)、pd(dppf)2cl2·
ch2cl2(1.65g)和乙酸钾(12g)添加于400ml的1,4
‑
二氧六环中，氮气置换三次，加热至115℃反应2h。过滤，得化合物e的1,4
‑
二氧六环溶液(400ml,0.1mol/l)。esi
‑
ms:m/z＝292.92[m h] 。
[0128]
(2)化合物f的制备方法:
[0129]
将化合物e的1,4
‑
二氧六环溶液(125ml,0.1mol/l)、2
‑
溴吡啶(2.23g)、pd(dppf)2cl2·
ch2cl2(0.51g)和磷酸钾(8.0g)添加于反应容器中，氮气置换三次，加热至110℃反应4h。过滤，减压浓缩得化合物f。esi
‑
ms:m/z＝244.2[m h] 。
[0130]
(3)化合物g的制备方法:
[0131]
将化合物f加入甲醇(40ml)和naoh水溶液(20ml,1mol/l)回流反应5h。减压浓缩，加水，调节ph至6，固体析出，抽滤，45℃真空烘干得化合物g(1.2g)。esi
‑
ms:m/z＝230.0[m h]

。
[0132]
(4)化合物h的制备方法:
[0133]
参考实施例1中化合物c的制备方法，将其中的原料2,3
‑
二甲氧基苯甲酸换成化合物g，得到化合物h。esi
‑
ms:m/z＝401.03[m h]

。
[0134]
(5)化合物16的制备方法:
[0135]
参考实施例1的制备方法，将其中的原料化合物c换成化合物h，得到化合物16。esi
‑
ms:m/z＝450.16[m h]

。
[0136]
实施例17:
[0137][0138]
(1)化合物i的制备方法:
[0139]
参考实施例16中化合物f的制备方法，将其中的原料2
‑
溴吡啶换成2
‑
溴嘧啶，得到化合物i。esi
‑
ms:m/z＝245.2[m h]

。
[0140]
(2)化合物j的制备方法:
[0141]
参考实施例16中化合物g的制备方法，将其中的化合物f换成化合物i，得到化合物j。esi
‑
ms:m/z＝231.2[m h]

。
[0142]
(3)化合物k的制备方法:
[0143]
参考实施例1中化合物c的制备方法，将其中的原料2,3
‑
二甲氧基苯甲酸换成化合物j，得到化合物k。esi
‑
ms:m/z＝402.1[m h]

。
[0144]
(4)化合物17的制备方法:
[0145]
参考实施例1的制备方法，将其中的原料化合物c换成化合物k，得到化合物17。esi
‑
ms:m/z＝451.13[m h]

。
[0146]
实施例18:
[0147][0148]
(1)化合物l的制备方法:
[0149]
参考实施例16中化合物f的制备方法，将其中的原料2
‑
溴吡啶换成3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑，得到化合物l。esi
‑
ms:m/z＝248.2[m h]

。
[0150]
(2)化合物m的制备方法:
[0151]
参考实施例16中化合物g的制备方法，将其中的化合物f换成化合物l，得到化合物m。esi
‑
ms:m/z＝234.2[m h]

。
[0152]
(3)化合物n的制备方法:
[0153]
参考实施例1中化合物c的制备方法，将其中的原料2,3
‑
二甲氧基苯甲酸换成化合物m，得到化合物n。esi
‑
ms:m/z＝405.09[m h]

。
[0154]
(4)化合物18的制备方法:
[0155]
参考实施例1的制备方法，将其中的原料化合物c换成化合物n，得到化合物18。esi
‑
ms:m/z＝454.13[m h]

。
[0156]
实施例19:
[0157][0158]
(1)化合物p的制备方法:
[0159]
参考实施例16中化合物f的制备方法，将其中的原料2
‑
溴吡啶换成3
‑
溴
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑，化合物e换成化合物o，得到化合物p。esi
‑
ms:m/z＝248.02[m h]

。
[0160]
(2)化合物q的制备方法:
[0161]
参考实施例16中化合物g的制备方法，将其中的化合物f换成化合物p，得到化合物q。esi
‑
ms:m/z＝234.01[m h]

。
[0162]
(3)化合物r的制备方法:
[0163]
参考实施例1中化合物c的制备方法，将其中的原料2,3
‑
二甲氧基苯甲酸换成化合物q，得到化合物r。esi
‑
ms:m/z＝405.0[m h]

。
[0164]
(4)化合物19的制备方法:
[0165]
参考实施例1的制备方法，将其中的原料化合物c换成化合物r，得到化合物19。esi
‑
ms:m/z＝454.1[m h]

。
[0166]
实验例1tyk2 jh2热稳定性测定
[0167]
用磷酸盐缓冲液(pbs)将0.52mg/ml的tyk2 jh2蛋白母液稀释成50ng/μl，同时用dmso将5000x的蛋白染料(orange dye)(厂家sigma；货号s5692)稀释成20x，先每孔加入16μ
l的tyk2 jh2蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将dmso溶解的实施例化合物加入到孔中，使化合物终浓度分别为10μm和1μm，共2个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔，最后再每孔加入4μl的orange dye蛋白染料，离心混匀。roche lightcycler480荧光定量pcr仪检测，运行体系为：20℃15s；30℃～90℃0.02℃/s；20℃15s。使用lightcycler thermal shift analysis软件分析得到熔解温度(tm)。
[0168]
本技术化合物，终浓度为10μm条件下，熔解温度(tm)大于40℃；优选大于45℃；更优选大于55℃；进一步优选大于60℃。在终浓度为1μm条件下，熔解温度(tm)大于40℃；优选大于45℃；更优选大于50℃；进一步优选大于55℃。
[0169]
实验例2jurkat检测stat3磷酸化方法
[0170]
stat3磷酸化检测试剂盒(y705)，厂商cisbio，货号62at3peg。取对数期生长的jurakt细胞，取20μl计数，取需要的细胞数量(ml)，1300rpm离心3min，加入无酚红1640基础培养基(厂商gibco，货号11835
‑
030)进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1.7*10e7个/ml。细胞按照上述细胞密度进行种板(384孔小体积白板)，8μl/孔；纳升加样仪加样，化合物孵育1.5h；用无酚红1640完全培养基将ifn
‑
α(厂商义翘神州，货号13833
‑
hnay)稀释至75ng/ml(终浓度25ng/ml)；随后根据板分布每孔加入4μlifn
‑
α(3x)，空白组接种细胞，不加化合物，不加ifn
‑
α；对照组，接种细胞，不加化合物，加ifn
‑
α；37℃孵育20min。立即加入4μl添加封闭液的裂解液(4x)，并在室温下摇动孵育40min。加入4μl检测缓冲液配制的预先混合的抗体(vol/vol)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。pe envision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算ic
50
。实验结果见表1。
[0171]
表1
[0172]