吡啶并环类化合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于药物化学领域，涉及一种具有tgfβr1抑制活性的吡啶并环类化合物，包含其的药物组合物和药盒，其制备方法及其用途。


背景技术：

2.转化生长因子-β(transforming growth factor-β，tgf-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。tgf-β超家族包括tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。tgf-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶tgfβr1和tgfβr2进行信号转导(acs med.chem.lett.,2018,9,1117)。
3.smads是细胞内重要的tgf-β信号转导和调节分子，可以将tgf-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，tgf-β/smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在tgf-β/smads信号转导中，活化的tgf-β首先与细胞膜表面的tgfβr2结合，形成异源二聚体复合物，并进一步被tgfβr1识别和结合。活化的tgfβr1进一步磷酸化smad2/smad3蛋白，后者再进一步与smad4结合，以形成异源三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内与辅助活化/抑制因子协同作用来调节靶基因的转录(nature,2003,425,577)。只要tgf-β/smads信号通路的任一环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常(pnas,2019,116,9166)。
4.tgf-β信号通路在包括癌症在内的许多疾病中失调，胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌和头颈部癌细胞系和肿瘤组织中的tgfβr1蛋白水平显著升高。tgf-β信号通路的活化在肿瘤基质中引发明显的病理效应，包括免疫抑制、血管再生和结缔组织增生。此外，tgf-β信号通路能够增强肿瘤细胞的侵袭力，促进上皮细胞向间质转化以及提高对肿瘤上皮细胞治疗的耐受度(nat.neurosci.,2014,17,943)。
5.目前，针对tgf-β信号通路中关键靶点tgfβr1的抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括wo 02/094833a1、wo 2009/150547a1、wo 2017/035118a1、wo 2018/019106a1等。但本领域仍然亟需新的tgfβr1抑制剂，特别是具有高活性、高选择性的tgfβr1抑制剂。


技术实现要素：

6.本发明通过大量的研究，惊喜地发现了一种吡啶并环类化合物及其相应的制备方法。该类化合物可以显著抑制tgfβr1的活性，并且在tgfβr1和tgfβr2之间具有良好的选择性，其作为tgfβr1抑制剂可用于治疗至少部分由tgf-β信号通路介导的增殖性病症及细胞凋亡失调性病症，尤其是至少部分由tgfβr1介导的疾病，如癌症，例如肝癌。
7.第一方面，本发明提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
[0008][0009]
其中，
[0010]
r1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r4取代；
[0011]
r2选自氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、氰基、-c(＝o)nrarb、-c(＝o)ora、4-8元杂环基和5-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r5取代；
[0012]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环任选地被一或多个r6取代；
[0013]
r3选自氢和-nrcrd；
[0014]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基、-c(＝o)ra、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r7取代；
[0015]
r4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和c
3-8
环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-8
环烷基任选地被一或多个卤素取代；
[0016]
r5在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基、羟基、卤素、氨基和氰基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基；
[0017]
r6在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基或c
3-8
环烷基任选地被一或多个羟基取代；
[0018]
r7在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代；
[0019]
x选自c
1-6
亚烷基和-nr
8-；
[0020]
y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s(＝o)
m-和-c(＝o)-；
[0021]
z选自-cr
11-和-n-；
[0022]
r8在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基和-c(＝o)ra，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、4-8元杂环基、氨基和c
1-6
烷基氨基；
[0023]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c1-6
烷基氨基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基和4-8元杂环基；或者r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环；
[0024]r11
选自氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
卤代烷基和氰基；且
[0025]
m选自0、1和2。
[0026]
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0027]
第三方面，本发明提供了一种药盒，其包含：
[0028]
a)作为第一治疗剂的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，或者作为第一药物组合物的本发明的药物组合物；
[0029]
b)任选存在的作为第二治疗剂的至少一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含其他治疗剂的药物组合物；和
[0030]
c)任选存在的包装和/或说明书。
[0031]
第四方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作tgfβr1抑制剂，用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)。
[0032]
第五方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物用作tgfβr1抑制剂的用途。
[0033]
第六方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)的药物中的用途。
[0034]
第七方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)的方法，其包括向有此需要的个体给药预防和/或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
[0035]
第八方面，本发明提供了一种制备本发明的化合物的方法，其通过以下反应路线1、2或3进行：
[0036]
路线1
[0037][0038]
其中，
[0039]
lg1和lg2各自独立地为离去基团，例如甲硫基和卤素，优选氯或溴；
[0040]
w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基和三正丁基锡基；并且
[0041]
r1、r2、r3、x、y和z如上文所定义；
[0042]
路线2
[0043][0044]
其中，
[0045]
lg1为离去基团，例如甲硫基和卤素，优选氯或溴；
[0046]
r2为-c(＝o)nrarb；并且
[0047]
r1、r3、x、y、z、ra和rb如上文所定义；
[0048]
路线3
[0049][0050]
其中，
[0051]
r2为-c(＝o)nrarb；并且
[0052]
r1、r3、x、y、z、ra和rb如上文所定义。
[0053]
本发明的化合物能够对tgfβr1表现出较强的抑制作用，ic
50
值大多能够达到100nm以下，个别甚至达到10nm以下，同时对tgfβr2表现出较弱的抑制作用，因此可以用作高效且高选择性的tgfβr1抑制剂。本发明化合物具有抗肿瘤活性，且毒副作用和药物相互作用较
少，合成方法温和，操作简单易行，适合工业放大量生产。
具体实施方式
[0054]
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于文中所述的特定实施方案。还应该理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[0055]
定义
[0056]
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
[0057]
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
[0058]
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，如本文中所使用，术语“c
1-6
烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代。
[0059]
如本文中所使用，术语“亚烷基”指直链或支链的二价烷基。
[0060]
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至10个碳原子、3至8个碳原子或3至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“c
3-8
环烷基”指具有3至8个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)，其任选地被一或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
[0061]
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的“烷基”，例如c
1-6
烷氧基、c
1-3
烷氧基。c
1-6
烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，所述烷氧基可以任选地被一或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
[0062]
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。
[0063]
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1-6
卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基，卤代烷基包括(但不限于)-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-cf2cf3、-ch2ch2cf3、-ch2cl等。本文中的卤代烷基任选地被一或多个(诸如1至3个)本文所描述的取代基取代。
[0064]
如本文中所使用，术语“杂环基”指单环或多环基团，其在环中例如具有2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自c(＝o)、o、s、s(＝o)、s(＝o)2、n和nr(r表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团。杂环基可以是饱和的或不饱和的。饱和杂环基可称为杂环烷基，例如3-8元杂环烷基、5-6元杂环烷基等。除
非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、并环体系、桥环体系或螺环体系。特别地，3-8元杂环基为在环中具有3-8个碳原子及杂原子的基团，例如，其具有4至8、4至7、4至6、5至8、5至7或者5至6个碳原子及杂原子(分别称作4至8元、4至7元、4至6元、5至8元、5至7元以及5至6元杂环基)，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、氮杂基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等；以及它们的并环衍生物或苯并衍生物或杂芳基并衍生物或螺环衍生物等。
[0065]
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。例如，术语“c
6-10
芳基”指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-oh、-cn、-no2、c
1-6
烷基等)取代。
[0066]
如本文中所使用，术语“杂芳基”指含有至少一个选自n、o和s的杂原子的单环、双环或三环芳族环系，其具有例如5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是具有1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”意指具有5-10个环原子的单环、双环或三环芳族环系统，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如n、o或s)。5-10元杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。杂芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、c
1-6
烷基等)取代。
[0067]
如本文中所使用，术语“烷基氨基”是指氨基上的一个氢被烷基取代的基团，例如，如本文所使用，术语“c
1-6
烷基氨基”是指氨基上的一个氢被c
1-6
烷基取代的基团，可表示为c
1-6
烷基-nh-。
[0068]
如本文中所使用，术语“羟基烷基”是指烷基上的一个氢被羟基取代的基团，例如，如本文中所使用，术语“羟基c
1-6
烷基”是指c
1-6
烷基上的一个氢被羟基取代的基团，可表示为-c
1-6
烷基-oh。
[0069]
如本文中所使用，术语“羟基”是指-oh。
[0070]
如本文中所使用，术语“氰基”是指-cn。
[0071]
如本文中所使用，术语“氨基”是指-nh2。
[0072]
术语“取代”是指所指定的基团上的一或多个(例如1、2、3或4个)原子(例如氢原子)或原子团(例如三氟甲磺酸酯基)被其他原子或原子团代替，条件是所指定的基团在当前情况下满足价键要求并且在取代之后形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅当该组合能够形成稳定的化合物时才是允许的。如果取代基被描述为“任选地被
…
.取代”，则该取代基可以是未被取代的，或是被取代的。如果第一取代基被描述为任选地被第二取代基列表中的一或多个取代，则第一取代基中的一或多个氢原子可以单独地(individually)或各自独立地(independently)被第二取代基列表中的一或多个代替，或者未被代替。
[0073]
如本文中所使用，术语“一或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
[0074]
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
[0075]
本发明所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
[0076]
术语“药学上可接受的盐”通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。
[0077]
术语“药学上可接受的酯”通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的羧酸或磺酸形成的酯，此类酯又被称为羧酸酯或磺酸酯。
[0078]
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
[0079]
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种r和s对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
[0080]
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0081]
术语“多晶型物”(或称“多晶型形式”)是指化合物或复合物的固体晶体形式。本领域技术人员可通过许多已知的方法获得分子的多晶型物。这些方法包括(但不限于)熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升华。另外，可用熟知的技术检测、分类和鉴定多晶型物，这些技术包括(但不限于)差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、x射线粉末衍射法(xrpd)、单晶x射线衍射法(scxrd)、固态核磁共振(nmr)、红外光谱法(ir)、拉曼光谱法和扫描电镜术(sem)等。
[0082]
术语“溶剂合物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶
剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂合物包括(但不限于)水合物(包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)、乙醇合物、丙酮合物等。
[0083]
术语“氮氧化物”是指叔胺类或含氮(芳)杂环类化合物结构中的氮原子经氧化而形成的化合物。例如，式i化合物母核中的1位氮原子可以形成相应的氮氧化物。
[0084]
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括h、c、n、o、f、p、s、cl的各种同位素，如2h(d)、3h(t)、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
18
f、
31
p、
32
p、
35
s、
36
s和
37
cl。
[0085]
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物。关于代谢的进一步信息可参见goodman and gilman's:the pharmacological basis of therapeutics(9
th ed.)[m],mcgraw-hill international editions,1996。
[0086]
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
[0087]
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基x和取代基y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基x为氢时，取代基y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理；当取代基y为氢时，取代基x既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
[0088]
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在protective groups in organic chemistry,ed.j.f.w.mcomie,plenum press,1973；和t.w.greene&p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,john wiley&sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，可以在适当的后续阶段移除保护基。
[0089]
化合物
[0090]
本发明的一个目的在于提供一种提供一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，
[0091][0092]
其中，
[0093]
r1选自c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r4取代；
[0094]
r2选自氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、氰基、-c(＝o)nrarb、-c(＝o)ora、4-8元杂环基和5-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r5取代；
[0095]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环任选地被一或多个r6取代；
[0096]
r3选自氢和-nrcrd；
[0097]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基、-c(＝o)ra、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r7取代；
[0098]
r4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和c
3-8
环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-8
环烷基任选地被一或多个卤素取代；
[0099]
r5在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基、羟基、卤素、氨基和氰基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基；
[0100]
r6在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基或c
3-8
环烷基任选地被一或多个羟基取代；
[0101]
r7在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代；
[0102]
x选自c
1-6
亚烷基和-nr
8-；
[0103]
y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s(＝o)
m-和-c(＝o)-；
[0104]
z选自-cr
11-和-n-；
[0105]
r8在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基和-c(＝o)ra，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、4-8元杂环基、氨基和c
1-6
烷基氨基；
[0106]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基和4-8元杂环基；或者r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环；
[0107]r11
选自氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
卤代烷基和氰基；且
[0108]
m选自0、1和2。
[0109]
根据本发明的一些实施方案，r4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-8
环烷基。
[0110]
根据本发明的一些实施方案，r4在每次出现时各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基和c1-6
卤代烷基。
[0111]
根据本发明的一些实施方案，r4在每次出现时各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基。
[0112]
根据本发明的一些实施方案中，r1选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r4取代。
[0113]
根据本发明的一些实施方案，r1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一或多个r4取代。根据本发明的一些实施方案，r1选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-8
环烷基。
[0114]
在本发明的一些实施方案中，r1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一或多个r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-8
环烷基。
[0115]
在本发明的一些实施方案中，r1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一或多个(例如1或2个)r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0116]
在本发明的一些实施方案中，r1选自苯基和吡啶基，所述的苯基和吡啶基任选地被一或多个(例如1或2个)r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基。
[0117]
在本发明的一些实施方案中，r1选自选自其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
[0118]
根据本发明的一些实施方案，r6在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-6
环烷基、羟基c
3-6
环烷基和4-8元杂环基。
[0119]
根据本发明的一些实施方案，r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0120]
根据本发明的一些实施方案，r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0121]
根据本发明的一些实施方案，ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-8元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者
[0122]
ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环。
[0123]
根据本发明的一些实施方案，ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或4-6元杂环基任选地被一或多个r6取代。
[0124]
根据本发明的一些实施方案，ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个r6取代。
[0125]
根据本发明的一些实施方案，ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0126]
根据本发明的一些实施方案，r5在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、c
1-6
烷基氨基c
1-6
烷基、4-8元杂环基c
1-6
烷基、4-8元杂环基、羟基和氨基。
[0127]
根据本发明的一些实施方案，r5在每次出现时各自独立地为c
1-6
烷基。
[0128]
根据本发明的一些实施方案，r5在每次出现时各自独立地为甲基。
[0129]
根据本发明的一些实施方案，r2选自氢、卤素、氰基、-c(＝o)nrarb、4-8元杂环基和5-10元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r5取代。
[0130]
根据本发明的一些实施方案，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一或多个r5取代。
[0131]
根据本发明的一些实施方案，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和任选地被c
1-6
烷基取代的5-6元杂芳基。
[0132]
根据本发明的一些实施方案，r2选自氢、卤素、氰基、-c(＝o)nrarb、4-8元杂环基和5-10元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r5取代，其中，
[0133]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环任选地被一或多个r6取代；
[0134]
r5在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、c
1-6
烷基氨基c
1-6
烷基、4-8元杂环基c
1-6
烷基、4-8元杂环基、羟基和氨基；并且
[0135]
r6在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-6
环烷基、羟基c
3-6
环烷基和4-8元杂环基。
[0136]
在本发明的一些实施方案中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一或多个r5取代，其中，
[0137]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或4-6元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环；
[0138]
r5在每次出现时各自独立地为c
1-6
烷基；并且
[0139]
r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0140]
在本发明的一些实施方案中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被c
1-6
烷基取代，其中，
[0141]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个r6取代；并且
[0142]
r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0143]
在本发明的一些实施方案中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和任选地被c
1-6
烷基取代的噻唑基。
[0144]
在本发明的一些实施方案中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)ch3、、、其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
[0145]
根据本发明的一些实施方案，r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0146]
根据本发明的一些实施方案，r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和5-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或5-6元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0147]
根据本发明的一些实施方案，r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和哌嗪基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或哌嗪基任选地被选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0148]
根据本发明的一些实施方案，rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r7取代。
[0149]
根据本发明的一些实施方案，rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r7取代。
[0150]
根据本发明的一些实施方案，rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一或多个r7取代。
[0151]
根据本发明的一些实施方案，rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一或多个各自独立地选自以下的基团取代：c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和哌嗪基，所述c
1-6
烷基或哌嗪基任选地被选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0152]
根据本发明的一些实施方案，r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0153]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基，所述c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r7取代；并且
[0154]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0155]
在本发明的一些实施方案中，r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0156]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r7取代；并且
[0157]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和5-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或5-6元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0158]
在本发明的一些实施方案中，r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0159]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一或多个r7取代；并且
[0160]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和哌嗪基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或哌嗪基任选地被选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代。
[0161]
在本发明的一些实施方案中，r3选自氢、其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
[0162]
根据本发明的一些实施方案，r8在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基和c
3-8
环烷基，所述c
1-6
烷基和c
3-8
环烷基任选地被一或多个选自以下的基团取代：羟基、c
1-6
烷氧基或氨基。
[0163]
根据本发明的一些实施方案，r8在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基。
[0164]
根据本发明的一些实施方案，r8在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
[0165]
根据本发明的一些实施方案，x选自c
1-6
亚烷基和-nh-。
[0166]
在本发明的一些实施方案中，x选自-ch
2-、-ch2ch
2-和-nh-。
[0167]
根据本发明的一些实施方案，r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷基和氨基c
1-6
烷基；或者
[0168]
r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环。
[0169]
根据本发明的一些实施方案，r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基。
[0170]
在本发明的一些实施方案中，r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
[0171]
根据本发明的一些实施方案，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s-和-c(＝o)-。
[0172]
根据本发明的一些实施方案，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-。
[0173]
根据本发明的一些实施方案，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s-和-c(＝o)-，其中，
[0174]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷基和氨基c
1-6
烷基；或者
[0175]
r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环。
[0176]
在本发明的一些实施方案中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s-和-c(＝o)-，其中，
[0177]
r8在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；
[0178]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；或者
[0179]
r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环。
[0180]
在本发明的一些实施方案中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-，其中，
[0181]
r8在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；
[0182]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基。
[0183]
在本发明的一些实施方案中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-，其中，
[0184]
r8在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基；
[0185]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
[0186]
在本发明的一些实施方案中，y选自-ch
2-、-ch(ch3)-、-n(ch3)-、-o-和-c(＝o)-。
[0187]
根据本发明的一些实施方案，z选自-ch-和-n-。
[0188]
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式i的化合物。
[0189]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物为式ii-1的化合物：
[0190][0191]
其中，
[0192]
r1、r2、r3、x和y如上文所定义。
[0193]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物为式ii-2的化合物：
[0194][0195]
其中，
[0196]
r1、r2、r3、x和y如上文所定义。
[0197]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物为式iii-1的化合物：
[0198][0199]
其中，
[0200]
r1、r2、r3和y如上文所定义。
[0201]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物为式iii-2的化合物：
[0202][0203]
其中，
[0204]
r1、r2、r3和y如上文所定义。
[0205]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物为式iii-3的化合物：
[0206][0207]
其中，
[0208]
r1、r2、r3和x如上文所定义。
[0209]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物为式iii-4的化合物：
[0210][0211]
其中，
[0212]
r1、r2、r3和y如上文所定义。
[0213]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r1选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r4取代，r4在每次出现时各自独立地选自氘、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-8
环烷基。
[0214]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一或多个r4取代，r4在每次出现时各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0215]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r1选自苯基和吡啶基，所述的苯基和吡啶基任选地被一或多个(例如1
或2个)r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基。
[0216]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r1选自其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
[0217]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r2选自氢、卤素、氰基、-c(＝o)nrarb、4-8元杂环基和5-10元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-10元杂芳基任选地被一或多个r5取代，其中，
[0218]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或4-8元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环任选地被一或多个r6取代；
[0219]
r5在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基、氨基c
1-6
烷基、c
1-6
烷基氨基c
1-6
烷基、4-8元杂环基c
1-6
烷基、4-8元杂环基、羟基和氨基；并且
[0220]
r6在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷基氨基、c
3-6
环烷基、羟基c
3-6
环烷基和4-8元杂环基。
[0221]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一或多个r5取代，其中，
[0222]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和4-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或4-6元杂环基任选地被一或多个r6取代；或者ra、rb和与它们连接的氮原子一起形成4-8元杂环；
[0223]
r5在每次出现时各自独立地为c
1-6
烷基；并且
[0224]
r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0225]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被c
1-6
烷基取代，其中，
[0226]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个r6取代；并且
[0227]
r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基。
[0228]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和任选地被c
1-6
烷基取代的噻唑基。
[0229]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2、式iii-3和式iii-4化合物中，r2选自氢、氰基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)ch3、
ch
2-、-ch2ch
2-和-nh-。
[0242]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2和式iii-4化合物中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s-和-c(＝o)-。
[0243]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2和式iii-4化合物中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s-和-c(＝o)-，其中，
[0244]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基和4-8元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基或4-8元杂环基任选地被一或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、羟基c
1-6
烷基和氨基c
1-6
烷基；或者
[0245]
r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环。
[0246]
在本发明的一些实施方案，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2和式iii-4化合物中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-、-s-和-c(＝o)-，其中，
[0247]
r8在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；
[0248]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；或者
[0249]
r9、r
10
和与它们连接的碳原子一起形成3-6元环。
[0250]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2和式iii-4化合物中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-，其中，
[0251]
r8在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；
[0252]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基。
[0253]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2和式iii-4化合物中，y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-，其中，
[0254]
r8在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基；
[0255]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
[0256]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式ii-1、式ii-2、式iii-1、式iii-2和式iii-4化合物中，y选自-ch
2-、-ch(ch3)-、-n(ch3)-、-o-和-c(＝o)-。
[0257]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式iii-3化合物中，其中，
[0258]
r1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一或多个r4取代，r4在每次出现时各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0259]
r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被c
1-6
烷基取代，其中，
[0260]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个r6取代；并且
[0261]
r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基；
[0262]
r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0263]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r7取代；并且
[0264]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和5-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或5-6元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代；
[0265]
x选自c
1-6
亚烷基和-nh-。
[0266]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式iii-3化合物中，其中，
[0267]
r1选自苯基和吡啶基，所述的苯基和吡啶基任选地被一或多个(例如1或2个)r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基；
[0268]
r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和任选地被c
1-6
烷基取代的噻唑基；
[0269]
r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0270]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一或多个r7取代；并且
[0271]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和哌嗪基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或哌嗪基任选地被选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代；
[0272]
x选自c
1-6
亚烷基和-nh-。
[0273]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式iii-3化合物中，其中，
[0274]
r1选自其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点；
[0275]
r2选自氢、氰基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)ch3、、、其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点；
[0276]
r3选自氢、其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点；
[0277]
x选自-ch
2-、-ch2ch
2-和-nh-。
[0278]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式iii-1、iii-2和iii-4化合物中，其中，
[0279]
r1选自苯基、吡啶基和吡唑基，所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一或多个r4取代，r4在每次出现时各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；
[0280]
r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被c
1-6
烷基取代，其中，
[0281]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基和哌啶基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、氮杂环丁基或哌啶基任选地被一或多个r6取代；并且
[0282]
r6在每次出现时各自独立地选自羟基、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和羟基c
3-6
环烷基；
[0283]
r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0284]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一或多个r7取代；并且
[0285]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和5-6元杂环基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或5-6元杂环基任选地被一或多个选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代；
[0286]
y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-，其中，
[0287]
r8在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基；
[0288]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢和c
1-6
烷基。
[0289]
在本发明的一些实施方案中，本发明的式iii-1、iii-2和iii-4化合物中，其中，
[0290]
r1选自苯基和吡啶基，所述的苯基和吡啶基任选地被一或多个(例如1或2个)r4取代，其中，r4在每次出现时各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基；
[0291]
r2选自氢、氰基、-c(＝o)nrarb和任选地被c
1-6
烷基取代的噻唑基；
[0292]
r3选自氢和-nrcrd，其中，
[0293]
rc和rd在每次出现时各自独立地选自氢、苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一或多个r7取代；并且
[0294]
r7在每次出现时各自独立地选自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和哌嗪基，所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或哌嗪基任选地被选自羟基和c
1-6
烷基的基团取代；
[0295]
y选自-cr9r
10-、-nr
8-、-o-和-c(＝o)-，其中，
[0296]
r8在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基；
[0297]
r9和r
10
在每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
[0298]
在本发明的一些实施方案中，本发明的iii-1、iii-2和iii-4化合物中，其中，
[0299]
r1选自其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点；
[0300]
r2选自氢、氰基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(h)ch3、、
其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点；
[0301]
r3选自氢、其中波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点；
[0302]
y选自-ch
2-、-ch(ch3)-、-n(ch3)-、-o-和-c(＝o)-。
[0303]
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式ii-1、ii-2、iii-1、iii-2、iii-3和iii-4的化合物。
[0304]
根据本发明的一些实施方案，本发明的化合物选自：
[0305]
[0306]
[0307]
[0308][0309]
制备方法本发明的另一目的在于提供制备本发明的化合物的方法，其通过以下反应路线1、2或3进行：
[0310]
路线1
[0311][0312]
其中，
[0313]
lg1和lg2各自独立地为离去基团，例如甲硫基和卤素，优选氯或溴；
[0314]
w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基和三正丁基锡基；并且r1、r2、r3、x、y和z如上文所定义。
[0315]
步骤1-1：化合物sm1与化合物sm2发生偶联反应得到化合物im1
[0316]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的有机溶剂或者有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、t-buoh、dmf、an、醚类(例如dme、thf、diox)、芳烃类(例如tl、xy)及其任意组合，优选tl或diox。
[0317]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的催化剂的存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，例如pd(pph3)4、pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pd(dppf)cl2或pd(pph3)4。
[0318]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的配体的存在下进行，所述配体可选自pph3、binap、p(o-tol)3、tchp和x-phos，优选pph3或x-phos。
[0319]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的碱的存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和py，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或cs2co3。
[0320]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0321]
步骤1-2：化合物im1与化合物sm3发生buchwald反应得到式i化合物
[0322]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的有机溶剂或者有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、t-buoh、dmf、an、醚类(例如dme、thf、diox)、芳烃类(例如tl、xy)及其任意组合，优选tl或diox。
[0323]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的催化剂的存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，例如pd(pph3)4、pd(oac)2和pd2(dba)3，优选pd(oac)2和pd2(dba)3。
[0324]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的配体的存在下进行，所述配体可选自pph3、binap、p(o-tol)3、tchp、xant-phos和x-phos，优选xant-phos或binap。
[0325]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的碱的存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和py，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k3po4或cs2co3。
[0326]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0327]
路线2
[0328][0329]
其中，
[0330]
lg1为离去基团，例如甲硫基和卤素，优选氯或溴；
[0331]
r2为-c(＝o)nrarb；并且
[0332]
r1、r3、x、y、z、ra和rb如上文所定义。
[0333]
步骤2-1：化合物im1与化合物sm4发生发生buchwald反应得到化合物im2
[0334]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的有机溶剂或者有机溶剂和水的混合
溶剂中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、t-buoh、dmf、an、醚类(例如dme、thf、diox)、芳烃类(例如tl、xy)及其任意组合，优选tl或diox。
[0335]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的催化剂的存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，例如pd(pph3)4、pd(oac)2和pd2(dba)3，优选pd(oac)2和pd2(dba)3。
[0336]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的配体的存在下进行，所述配体可选自pph3、binap、p(o-tol)3、tchp、xant-phos和x-phos，优选xant-phos或binap。
[0337]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的碱的存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和py，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k3po4或cs2co3。
[0338]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0339]
步骤2-2：化合物im2与化合物sm5发生胺酯交换反应得到式i化合物
[0340]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的有机溶剂或者有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、dmso、nmp、dmf、醚类(例如dme、thf、diox)及其任意组合，优选dmso或dmf。
[0341]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0342]
路线3
[0343][0344]
其中，
[0345]
r2为-c(＝o)nrarb；并且
[0346]
r1、r3、x、y、z、ra和rb如上文所定义。
[0347]
步骤3-1：化合物im2经水解反应得到化合物im3
[0348]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的有机溶剂或者有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选自醇类(例如meoh、etoh、n-buoh等)、thf、acoh、diox及其任意组合，优选thf、etoh或其和水的混合溶剂。
[0349]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的碱的存在下进行，所述碱可选自naoh、koh和lioh，优选naoh。
[0350]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，所述温度为0-100℃，优选25-100℃。
[0351]
步骤3-2：化合物im3与化合物sm5发生缩合反应得到式i化合物
[0352]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的缩合剂的存在下进行，所述缩合剂可选自socl2、(cocl)2、pocl3、pcl3、pcl5、ecf、ipcf、hatu、hbtu、eedq、depc、dcc、dic、edc、t3p、bop、pyaop和pybop，优选hatu。
[0353]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的碱的存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和py，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选dipea、k2co3或t-buok。
[0354]
在本发明的一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选25-120℃。
[0355]
药物组合物和药盒
[0356]
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0357]
本发明的另一目的在于提供一种药盒，其包含：
[0358]
a)作为第一治疗剂的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，或者作为第一药物组合物的本发明的药物组合物；
[0359]
b)任选存在的作为第二治疗剂的至少一种其他治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含其他治疗剂的药物组合物；和
[0360]
c)任选存在的包装和/或说明书。
[0361]
术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的辅料，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
[0362]
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以通过适合的途径给药，例如通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂给药。
[0363]
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
[0364]
当口服给药时，可将本发明的药物组合物制成任意口服可接受的制剂形式，包括(但不限于)片剂、胶囊剂、水溶液剂、水混悬剂等。其中，片剂中使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。胶囊剂中使用的载体一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水混悬剂则通常通过将api与适宜的乳化剂和助悬剂混合而制成。任选地，以上口服制剂中还可加入一些甜味剂、芳香剂、着色剂等。
[0365]
本发明的药物组合物还可以无菌注射剂的形式给药。
[0366]
本发明的药物组合物可以包含0.01mg至1000mg的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
[0367]
在一些实施方案中，本发明提供了制备本发明的药物组合物或药物制剂的方法，所述方法包括将至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
[0368]
本发明的药盒可以包含0.01mg至1000mg的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
[0369]
在一些实施方案中，本发明提供了制备本发明的药盒的方法，所述方法包括将至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物与任选存在的至少一种其他治疗剂或者包含其他治疗剂的药物组合物、包装和/或说明书组合。
[0370]
治疗方法和用途
[0371]
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用作tgfβr1抑制剂(尤其是tgfβr1选择性抑制剂)，用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)。
[0372]
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物用作tgfβr1抑制剂的用途。
[0373]
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)的药物中的用途。
[0374]
本发明的另一目的在于提供一种用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症，例如肝癌)的方法，其包括向有此需要的个体给药预防和/或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
[0375]
术语“至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症”是指发病机理中至少包含一部分与tgfβr1有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)癌症，例如肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤(mm)、急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴母细胞性白血病(all)、胰腺癌、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌症。
[0376]
术语“有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如个体)产生生物或医学反应，并且足以实现所需预防和/或治疗效果的剂量。
[0377]
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可单次给药，可随时间分剂量给药，或可根据实际情况按比例减少或增加剂量后给药。可以理解的是，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据需要以及给药组合物或监督组合物的给药人员的专业判断而调整。
[0378]
本发明的化合物的给药量将取决于个体情况、疾病或病症的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效量为约0.001-10000mg/kg受试者体重/天。在合适的情况下，有效量为约0.01-1000mg/kg受试者体重/天。可以每天、每两天或每三天给药约0.01-1000mg/kg受试者体重，通常约0.1-500mg/kg受试者体重。示例性的给药方案为每天一次或多次，或者每周一次或多次，或者每月一次或多次。多次给药时，单次剂量之间的间隔通常可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以缓释制剂的形式给药，在这种情况下需要较低的给药频率。给药剂量和频率可根据药物在受试者体内的半衰期而不同，也
可以根据是预防性应用还是治疗性应用而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期施用相对低的剂量；在治疗性应用中，有时需要以较短的间隔施用相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，优选直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，此后可以采用预防性应用。
[0379]
术语“治疗”是指减轻或消除所针对的疾病或病症。如果受试者接受了治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，该受试者的至少一种指标和症状表现出可观察到的和/或可检测出的缓解和/或改善，则表明该受试者已被成功地“治疗”。可以理解的是，治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。具体而言，“治疗”表示本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物可以实现下列效果中的至少一种，例如：(1)在可能有疾病倾向，但尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止疾病发生；(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(即逆转病理学和/或症状学)。
[0380]
术语“施用”或“给药”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于个体或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与个体或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
[0381]
术语“有此需要”是指医生或其他护理人员对个体需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
[0382]
术语“个体”(或称受试者)包括人类或非人动物。本发明的个体包括患有疾病和/或病症的个体(患者)和正常的个体。本发明中的非人动物包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物，例如鸟类、两栖类、爬行类等；和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
[0383]
实施例
[0384]
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0385]
实施例中所使用的试剂或仪器均为可以通过市购获得的常规产品。未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。本发明中所使用的术语“室温”是指20℃
±
5℃。在用于修饰某一数值或数值范围时，本发明中所使用的术语“约”是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为
±
10％、
±
5％、
±
4％、
±
3％、
±
2％、
±
1％、
±
0.5％等。
[0386]
在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写的含义如下表所示。
[0387][0388][0389]
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1h-nmr)和/或质谱(ms)来确定。
[0390]
核磁共振(1h-nmr)的测定仪器使用bruker 400mhz核磁共振仪，测定溶剂为氘代
甲醇(cd3od)、氘代氯仿(cdcl3)、六氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，内标物质为四甲基硅烷(tms)。
[0391]
以下实施例中的核磁共振(nmr)数据中的缩写代表的含义如下：
[0392]
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、j：偶合常数、hz：赫兹、δ：化学位移。
[0393]
全部化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
[0394]
质谱(ms)的测定仪器使用agilent 6120b质谱仪，离子源为电喷雾离子源(esi)。
[0395]
本发明的实施例采用如下所示方法进行制备型高效液相色谱(prep-hplc)纯化。
[0396]
方法a：
[0397]
色谱柱：sunfire prep c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0398]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％甲酸)
[0399]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090282.0010902816.00901028
[0400]
方法b：
[0401]
色谱柱：sunfire prep c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0402]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％甲酸)
[0403]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090282.0010902820.00901028
[0404]
方法c：
[0405]
色谱柱：sunfire prep c18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0406]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％碳酸氢铵)
[0407][0408][0409]
化合物的制备
[0410]
实施例一：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)烟酰胺(化合物4)的合成
[0411][0412]
步骤一：4-氯-2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶(化合物4-2)的合成
[0413]
称取2,4-二氯-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶(化合物4-1，300mg,1.60mmol)和(5-氯-2-氟苯基)硼酸(278.16mg,1.60mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(3ml)的混合溶剂中，然后加入pd(dppf)cl2(116.73mg,159.53μmol)和碳酸钾(660.45mg,4.79mmol)，加毕，用氮气置换反应体系3次，并在氮气保护下，升温至100℃，反应8小时。将反应液冷却至室温，用50ml二氯甲烷稀释，再用20ml清水和20ml饱和盐水各洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩后得粗品，将粗品用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得标题化合物(358mg，收率79.53％)。
[0414]
ms(esi):m/z 282.0[m h]

[0415]
步骤二：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(化合物4-3)的合成
[0416]
将4-氯-2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶(化合物4-2，110mg,389.88μmol)和4-氨基烟酸甲酯(71.18mg,467.85μmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加入醋酸钯(8.75mg,38.99μmol)、binap(48.55mg,77.98μmol)和碳酸铯(317.57mg,974.69μmol)，加毕，用氮气置换反应体系3次，并在氮气保护下，微波120℃反应3小时。将反应液冷却至室温后，过滤，将滤液浓缩至干得粗品，将粗品用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得标题化合物(100mg，收率64.47％)。
[0417]
ms(esi):m/z 398.1[m h]

[0418]
步骤三：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)烟酰胺(化合物4)的合成
[0419]
称取4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(化合物4-3，21mg,52.79μmol)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(24.05mg,263.93μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中，升温至100℃，反应15小时。将反应液冷却至室温后，直接经制备高效液相色谱法纯化(方法a)，将制备液冻干后得到标题化合物(6.55mg，收率27.15％)。
[0420]
ms(esi):m/z 457.1[m h]

[0421]
其结构表征如下：
[0422]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.56(s,1h),8.86(s,1h),8.49(d,j＝8.1hz,1h),8.41(d,j＝5.8hz,1h),7.96(dd,j＝6.7,2.8hz,1h),7.61(s,1h),7.53(ddd,j＝8.8,4.2,2.8hz,1h),7.44
–
7.34(m,2h),4.72(t,j＝5.7hz,2h),4.00(dq,j＝8.0,5.8hz,1h),3.52(q,j＝5.3hz,4h),3.01(t,j＝7.7hz,2h),2.88(t,j＝7.4hz,2h),2.15(p,j＝7.6hz,2h).
[0423]
实施例二：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺(化合物2)的合成
[0424][0425]
步骤一：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酸(化合物2-1)的合成
[0426]
将4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(化合物4-3，100mg,251.36μmol)溶于甲醇(6ml)中，加入氢氧化钠(30.16mg,754.09μmol)和水(2ml)，加毕，升温至80℃，在搅拌下反应1小时。将反应液减压蒸出乙醇后，用1mol/l盐酸水溶液调节ph至5左右，直接过滤后，滤除物用50ml清水洗涤，然后烘干得到标题化合物(89mg，收率92.25％)。
[0427]
ms(esi):m/z 384.1[m h]

[0428]
步骤二：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺(化合物2)的合成
[0429]
称取4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酸(化合物2-1，35mg,91.19μmol)和氯化铵(9.76mg,182.39μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，然后加入n,n-二异丙基乙胺(47.14mg,364.77μmol)和hatu(41.61mg,109.43μmol)，加毕，室温搅拌下反应1小时。将反应液缓慢倒入20ml水中，过滤后，滤除物用30ml清水和50ml乙腈冲洗，然后烘干得到标题化合物(21mg，收率60.15％)。
[0430]
ms(esi):m/z 383.1[m h]

[0431]
其结构表征如下：
[0432]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.98(s,1h),8.86(s,1h),8.41(d,j＝5.9hz,2h),7.96(dd,j＝6.7,2.8hz,1h),7.85(s,1h),7.65
–
7.60(m,1h),7.53(ddd,j＝8.8,4.2,2.8hz,1h),7.43
–
7.35(m,2h),3.01(t,j＝7.7hz,2h),2.87(t,j＝7.4hz,2h),2.15(p,j＝7.6hz,2h).
[0433]
实施例三：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟腈(化合物1)的合成
[0434][0435]
将4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)烟酰胺(化合物2，18mg,47.02μmol)溶于三氯氧磷(2ml)中，升温至90℃，反应5小时。将反应液减压浓缩至干得油状物后，加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液和10ml二氯甲烷，然后分出有机相，
再用5ml清水洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将滤液减压蒸干得到粗品。将粗品经制备高效液相色谱法纯化(方法b)，将制备液冻干后得到标题化合物(1.91mg，收率8.48％)。
[0436]
ms(esi):m/z 365.0[m h]

[0437]
其结构表征如下：
[0438]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.02(s,1h),8.90(s,1h),8.54(s,1h),7.95(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),7.60(ddd,j＝8.8,4.2,2.8hz,1h),7.52
–
7.37(m,2h),7.07(s,1h),3.08(t,j＝7.6hz,2h),2.78(t,j＝7.3hz,2h),2.14(p,j＝7.5hz,2h).
[0439]
实施例四：4-((2-(5-氯-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)氨基)-n-(2-羟乙基)烟酰胺(化合物43)的合成
[0440][0441]
将化合物4-3(20mg,0.05mmol)和2-氨基乙醇(92mg,1.50mmol)用dmso(1.5ml)溶解，于100℃反应15小时。将反应液冷却至室温，直接经高效液相色谱法纯化(方法c)，将制备液冻干后得到标题化合物(15mg，收率69.20％)。
[0442]
ms(esi):m/z 427.0[m h] 。
[0443]
其结构表征如下：
[0444]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.6(s,1h),8.89(t,j＝5.2hz,1h),8.83(s,1h),8.41(d,j＝6.0hz,1h),7.95(dd,j＝6.8,2.8hz,1h),7.61(s,1h),7.56
–
7.49(m,1h),7.43
–
7.34(m,2h),4.78(t,j＝5.6hz,1h),3.54(q,j＝6.0hz,2h),3.35(q,j＝6.0hz,2h),3.01(t,j＝7.6hz,2h),2.88(t,j＝7.2hz,2h),2.20
–
2.09(m,2h).
[0445]
参照实施例一至实施例四的合成方法，类似地合成以下化合物：
[0446][0447][0448]
药理活性测试
[0449]
试验例一：体外酶学活性抑制试验(tgfβr1)
[0450]
实验方法：根据adp-glo
tm
激酶检测试剂盒(promega)的说明测定本发明的化合物对tgfβr1酶活性的抑制作用，步骤如下：
[0451]
将tgfβr1酶分别与不同浓度的测试化合物(1000nm、100nm、10nm)在30℃下预孵育30min后，加入tgfβr1肽和三磷酸腺苷(atp)启动反应。在30℃下孵育3h后加入adp-glo
tm
试剂，室温下孵育90min后加入激酶检测试剂。室温下孵育30min后进行检测化学发光信号值。以溶剂组(dmso)为阴性对照，缓冲液组(不含tgfβr1酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
[0452]
百分比抑制率＝(1-(不同浓度化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))
×
100％；
[0453]
当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(ic
50
)或范围：
[0454]
ic
50
＝x
×
(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：x为化合物的测试浓度。
[0455]
实验结果如下表1所示：
[0456]
表1.本发明的化合物对tgfβr1的抑制活性
[0457]
实施例编号对tgfβr1的ic
50
(nm)实施例一69.19
±
28.56实施例二3.01
±
1.05实施例三70.43
±
11.68实施例四30.42
±
7.93
[0458]
由表1可以看出，本发明的化合物对tgfβr1具有明显的抑制作用。
[0459]
试验例二：体外酶学活性抑制试验(tgfβr2)
[0460]
实验方法：根据adp-glo
tm
激酶检测试剂盒(promega)的说明测定本发明的化合物对tgfβr2酶活性的抑制作用，步骤如下：
[0461]
将tgfβr2酶分别与不同浓度的测试化合物(1000nm、100nm、10nm)在30℃下预孵育30min后，加入髓鞘碱性蛋白(mbp)和三磷酸腺苷(atp)启动反应。在30℃下孵育3h后加入adp-glo
tm
试剂，室温下孵育90min后加入激酶检测试剂。室温下孵育30min后检测其化学发光信号值。以溶剂组(dmso)为阴性对照，缓冲液组(不含tgfβr2酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
[0462]
百分比抑制率＝(1-(不同浓度化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))
×
100％；
[0463]
当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(ic
50
)或范围：
[0464]
ic
50
＝x
×
(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：x为化合物的测试浓度。
[0465]
实验结果如下表2所示：
[0466]
表2.本发明的化合物对tgfβr2酶活性的抑制率
[0467]
实施例编号对tgfβr2的ic
50
(nm)实施例一》1000
[0468]
由表2可以看出，本发明的化合物对tgfβr2具有较弱的抑制活性。
[0469]
由表1和表2可以看出，本发明的化合物对tgfβr1具有选择性抑制作用。
[0470]
试验例三：体外细胞活性抑制试验
[0471]
实验方法：根据bright-glo
tm
荧光素酶检测试剂盒(promega)的说明测定本发明的化合物对hek293-sbe细胞的抑制作用，步骤如下：
[0472]
将hek293-sbe细胞(bps bioscience)加入到96孔板(10％fbs培养基mem培养基)中，3万/孔，37℃，5％co2培养过夜。将培养基换成0.5％fbs的mem培养基，并加入0.5％fbs的mem培养基稀释的测试化合物，测试化合物最高终浓度为10μm，化合物4倍稀释，共9个浓度梯度。培养4-5小时后，加入10μl tgfβ-1。tgfβ-1的终浓度为0.5ng/ml。加入10μl培养基以代替tgfβ作为阴性对照组。空白对照中不加测试化合物，加入tgfβ-1。每孔加入bright glo试剂，在酶标仪上读取化学发光信号值。
[0473]
按照下述公式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
[0474]
百分比抑制率＝(1-(测试化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号
值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))
×
100％；
[0475]
将不同浓度化合物的百分比抑制率相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算ic
50
值：
[0476]
y＝min (max-min)/(1 (x/ic
50
)^(-hillslope))，其中：y为百分比抑制率；max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值；x为化合物的对数浓度；且hillslope为曲线斜率。
[0477]
实验结果如下表3所示：
[0478]
表3.本发明的化合物对hek293-sbe细胞荧光素酶报告基因的抑制作用
[0479]
实施例编号ic
50
(nm)实施例一20.87
±
2.56实施例二8.61
±
0.77实施例四20.91
±
2.25
[0480]
由表3可以看出，本发明的化合物对hek293-sbe细胞tgfβ/smad信号通路具有显著的抑制作用。
[0481]
试验例四：生化herg抑制试验。
[0482]
1、试验系统：
[0483]
试剂盒：predictor
tm herg荧光偏振检测试剂盒(thermofisher)，试剂盒中含有下列成分：阳性对照化合物herg钾通道阻断剂e4031；herg细胞膜；亲和性示踪剂tracer；和herg缓冲液。
[0484]
2、试验参数：
[0485]
herg浓度：1
×
；tracer浓度：1nm；孵育时间：2h；bmg pherastar fs fp。
[0486]
3、试验方法：
[0487]
按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
[0488]
测试组：将10μm和1μm的待测化合物加入到含有herg细胞膜的微孔板中，每孔中再加入具有高herg亲和性示踪剂tracer，将微孔板在室温孵育2小时后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振(激发波长：540nm；发射波长：590nm)值的变化。
[0489]
阳性对照组：用30μm阳性对照化合物e4031代替待测化合物，实验方法与测试组相同。
[0490]
空白对照组：用herg缓冲液代替待测化合物，并且不加herg细胞膜，实验方法与测试组相同。
[0491]
4、数据处理：
[0492]
根据数据比值，计算本发明的化合物在不同浓度下对herg的百分比抑制率(％)，判断化合物的半数抑制浓度(ic
50
)的范围。
[0493]
百分比抑制率(％)＝(1-(待测化合物的荧光偏振值-阳性对照的荧光偏振值)/(空白对照的荧光偏振值-阳性对照的荧光偏振值))
×
100％；
[0494]
5、实验结果：
[0495]
采用上述方法测定化合物对herg的抑制，结果如下表4中所示。
[0496]
表4.本发明的化合物herg抑制试验结果
[0497]
实施例编号ic
50
(μm)实施例一》10
[0498]
测试结果表明，本发明的化合物与herg亲和性低，与亲和性示踪剂tracer竞争的ic
50
均大于10μm，证明本发明的化合物具有与herg离子通道相关的心脏毒性的风险较低。