软咀嚼兽用剂型的制作方法

软咀嚼兽用剂型
1.本技术涉及包含全身性杀寄生虫剂以及生理活性大环内酯的软咀嚼兽用剂型，并涉及制备所述软咀嚼兽用剂型的方法。
技术领域
2.许多寄生虫可侵扰或感染家畜，尤其是伴侣动物如猫和狗。这些害虫和寄生虫对动物和它们的主人都是非常有害的。
3.异噁唑啉化合物是本领域已知的，并且这些化合物及其作为杀寄生虫剂的用途描述于例如美国专利申请us2007/0066617和国际专利申请wo2005/085216、wo2007/079162、wo2009/002809、wo2009/024541、wo2009/003075、wo2009/080250、wo2010/070068和wo2010/079077中。
4.向动物施用异噁唑啉化合物的一种已知且方便的方式是通过固体口服剂型口服施用。与普通的压制片剂相比，软咀嚼兽用剂型据报道具有几个优点。例如，与片剂相比，它们可以对被处理动物具有较高的的适口性，较好的质地和味道，另外它们更好地咀嚼和随后吞咽。
5.包含异噁唑啉化合物的软咀嚼兽用剂型是本领域已知的。例如，参考wo2013/119442a1和wo2015/086551a1。
6.此外，大环内酯已知作为非常有效的杀寄生虫剂，特别是作为杀螨剂，驱虫剂和/或杀虫剂。因此，它们也可用于治疗动物的体外寄生虫和体内寄生虫。
7.鉴于上述内容，并且为了增强/改善上述软咀嚼剂型异噁唑啉化合物的治疗效果，期望具有固体口服剂型，其进一步包含一种或多种来自不同类型的活性剂如大环内酯以拓宽由相同剂型控制的寄生虫的谱。
8.然而，在由例如上述wo2013/119442a1和wo 20157086551a1中所述的制剂获得的软咀嚼剂型中，已经向其中添加一种或多种生理活性大环内酯，观察到所述活性大环内酯形成显著量的降解产物。换句话说，当添加到普通的软咀嚼兽用制剂中时，大环内酯在所得剂型中通常不够稳定，不能可靠地提供有效量的此类大环内酯化合物。
9.因此，仍然需要包含全身活性杀寄生物化合物，尤其是来自异噁唑啉化合物的药剂和生理活性大环内酯化合物的组合的软咀嚼兽用剂型，其中确保生理活性剂的稳定性并且有利地减少生理活性剂的降解产物的形成。这将有利地允许所得产品具有更长的保存期，并且允许在更苛刻的条件下产品的储存。此外，应提高生理活性大环内酯的稳定性，而对生理活性大环内酯的生物利用度不具有负面影响。另一个重要的考虑是大环内酯化合物通常以非常小的量存在于软咀嚼兽用剂型中。这产生了内容物均匀性的问题，即确保大环内酯在软咀嚼物中均匀分布。因此，本发明的一个目的是克服上述剂型的一个或多个缺点。
10.特别地，本发明的一个目的是提供一种软咀嚼兽用剂型，其中含有稳定形式的生理活性大环内酯，从而有利地减少或优选地甚至防止其降解。


技术实现要素：

11.本发明通过提供一种新的软咀嚼兽用剂型出人意料地解决了至少一个上述目的。
12.因此，在一个方面，本发明的主题涉及软咀嚼兽用剂型，其包含：
13.(a)全身性杀虫剂和/或杀螨剂，
14.(b)成型剂，
15.(c)填充剂，
16.(d)液体组分
17.(e)调味剂，
18.(f)一种聚集体，其包含
19.(f1)一种或多种生理活性大环内酯，
20.(f2)粘合剂，
21.(f3)芯材。
22.本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体，其中所述芯材(f3)与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)紧密结合。
23.本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体，其中所述聚集体可通过将粘合剂(f2)和活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得。
24.本发明的另一方面是制备本发明的软咀嚼兽用剂型的方法，其包括以下步骤：
25.(i)将粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)进行加工以获得聚集体(f)，
26.(ii)将来自步骤(i)的聚集体与(a)全身性杀虫剂和/或杀螨剂、(b)成型剂、(c)填充剂、液体组分(d)和(e)调味剂共混以获得团状物(dough)，
27.(iii)将来自步骤(ii)的团状物形成软咀嚼兽用剂型。
28.在一个实施方案中，步骤(i)作为熔融加工进行。
29.在一个实施方案中，步骤(i)包括以下子步骤：
30.(i1)将粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)进行加工以获得聚集体(f)
31.(i2)任选地加热芯材(f3)至升高的温度t2
32.(i3)将来自步骤(i2)的芯材(f3)添加到来自步骤(i1)的混合物中或反过来以形成聚集体(f)。
33.本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体在制备软咀嚼兽用剂型中的用途，其中芯材(f3)与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)紧密结合。
34.本发明的另一个方面是通过将粘合剂(f2)和活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得的聚集体在制备软咀嚼兽用剂型中的用途。
35.发明详述
36.本发明涉及包含上述组分(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的软咀嚼兽用剂型，其中(f)包含组分(f1)、(f2)和(f3)。具体地，在本发明的软咀嚼兽用剂型中，一种或多种生理活性大环内酯(f1)以包含组分(f1)、(f2)和(f3)的聚集体(f)的形式存在。
[0037]“软咀嚼”或“软咀嚼兽用剂型”是指在室温下为固体并且可以软咀嚼的产品。此外，该产品在功能上可以是可咀嚼的，因为该产品在口中咀嚼过程中具有塑性质地。这种软咀嚼物具有类似于熟的碎肉饼的柔软性。
[0038]
本发明的软咀嚼兽用剂型包含(a)、(b)、(c)、(d)、(e)以及包含(f1)、(f2)和(f3)的(f)，其在下文进一步描述。
[0039]
组分(a)是全身性杀寄生虫剂，尤其是杀虫剂和/或杀螨剂。所述组分以本发明的软咀嚼兽用剂型口服施用。全身性杀寄生虫剂可称为杀虫剂和/或杀螨剂或驱虫剂，其对待治疗的动物的整体而非仅对所述动物的单个部分具有作用。
[0040]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)包含式(i)的异噁唑啉化合物
[0041][0042]
其中
[0043]
r1为卤素、cf3、ocf3、cn，
[0044]
n为0至3且包括3的整数，优选1、2或3，
[0045]
r2为c
1-c
3-卤代烷基，优选cf3或cf2cl，
[0046]
t为5-12元单环或双环系统，其任选地被一个或多个基团y取代，
[0047]
y为甲基、卤代甲基、卤素、cn、no2、nh
2-c＝s，或两个相邻基团y一起形成链，尤其是三元或四元链；
[0048]
q为x-nr3r4、nr
5-nr
6-x-r3、x-r3或5元n-杂芳基环，其任选地被一个或多个基团取代；
[0049]
x为ch2、ch(ch3)、ch(cn)、co、cs，
[0050]
r3为氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氨基羰基甲基、乙氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、n-苯基-n-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(n,n-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基、烷基硫烷基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基
[0051][0052][0053]
其中za为氢、卤素、氰基、卤代甲基、优选cf3；
[0054]
r4为氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基，或卤代乙基氨基羰基乙基；
[0055]
r5为氢、烷基或卤代烷基；
[0056]
r6为氢、烷基或卤代烷基；
[0057]
或r3和r4一起形成选自以下的取代基：
[0058][0059]
或其盐或溶剂化物。
[0060]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，t选自
[0061][0062]
其中在t-1、t-3和t-4中，基团y优选为氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基或卤代乙基。
[0063]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，式(i)中的q选自
[0064][0065]
其中r3、r4、x和za如上所定义，且
[0066]
zb为
[0067][0068]
zd为
[0069]
[0070][0071]
式(i)的优选的化合物列于表1中：
[0072]
表1：
[0073]
[0074][0075]
式(i)的更优选的化合物列于表2中。
[0076]
表2：
[0077]
[0078][0079]
在本发明和/或其实施方案的一个特别优选的实施方案中，所述异噁唑啉化合物由式(ii)表示
[0080][0081]
其中
[0082]r1a
、r
1b
、r
1c
彼此独立地为氢、cl或cf3。优选地，r
1a
和r
1c
为cl或cf3并且r
1b
为氢，
[0083]
t是
[0084][0085]
其中y为甲基、溴、cl、f、cn或c(s)nh2，且
[0086]
q为如上所述。
[0087]
在本发明和/或其实施方案的另一个优选的实施方案中，r3为h且r4为-ch
2-c(o)-nh-ch
2-cf3、-ch
2-c(o)-nh-ch
2-ch3、-ch2-ch
2-cf3或-ch
2-cf3。
[0088]
在本发明和/或其实施方案的另一优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)选自氟雷拉纳(fluralaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、沙罗拉纳(sarolaner)，洛替拉纳(lotilaner)和替戈拉纳(tigolaner)。
[0089]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-n-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(cas rn 864731-61-3)。该化合物也称为氟雷拉纳。
[0090]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基氨基]乙基]-1-萘-甲酰胺(cas rn 1093861-60-9)。该化合物也称为4-[5-(5-氯-α,α,α-三氟-间甲苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基氨基]乙基]萘-1-或阿福拉纳。例如在wo2007/079162中公开了阿福拉纳。
[0091]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3'h-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮，优选为1-(5'-((5s)-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'h-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮(cas rn:1398609-39-6)，该化合物被称为沙罗拉纳(sarolaner)。
[0092]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为3-甲基-n-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺，优选甲基-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-5-[(5s)-5(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺(cas rn：1369852-71-0)。该化合物被称为洛替拉纳。
[0093]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡唑-4-基]苯甲酰胺(cas rn 1621436)(替戈拉纳tigolaner)。
[0094]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为在另一实施方案中所述式(i)的化合物，其为(z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-n-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(cas rn 928789-76-8)。
[0095]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为wo2009/0080250中公开的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h-异噁唑-3-基]-2-甲基-n-(硫杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(cas rn 1164267-94-0)。
[0096]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)为公开于wo2010/070068中的5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺(cas rn 1231754-09-8)。
[0097]
特别优选的为氟雷拉纳(对应于4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-n-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺)作为全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)，其由式(iii)表示
[0098][0099]
所述异噁唑啉化合物可以各种异构体形式存在。提及异噁唑啉化合物总是包括这种化合物的所有可能的异构体形式。除非另有说明，否则不指示特定构象的化合物结构旨在涵盖该化合物的所有可能构象异构体的组合物，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。在一些实施方案中，所述化合物为手性化合物。在一些实施方案中，所述化合物为非手性化合物。在一个实施方案中，存在氟雷拉纳或阿福拉纳的的s-对映体。
[0100]
根据本技术，术语“重量％”和“(w/w)％”可同义使用并表示重量/重量。如本文所用，这些术语表示剂量单位的配方中成分的重量百分比。
[0101]
组分(b)为成型剂。组分(b)将组分粘合在一起以影响软咀嚼兽用剂型的软和塑性质地。此外，所述组分(b)能够由保持完整和分离的团状物形成单一的软咀嚼兽用剂型。
[0102]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述成型剂(b)选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、微晶蜡、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、多糖、羟丙基甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯、烷基聚(甲基)丙烯酸酯及其混合物。
[0103]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述成型剂(b)选自聚乙二
醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物及其混合物。
[0104]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，成型剂(b)是聚乙二醇(peg)。此外，根据软咀嚼物的所需稠度，可以使用不同分子量的peg。优选的是在室温下为固体且具有高于600的分子量的peg组分。此类peg优选具有30℃至80℃，优选35℃至70℃的熔融温度，其中所述熔融温度通过本领域技术人员已知的方法测定。
[0105]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可以使用peg 8000。peg 8000的分子量可以高于或低于8000g/mol，优选6000和10000g/mol之间。
[0106]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可以使用peg 3350或peg 4000。peg 3350或peg 4000的分子量可以高于或低于3350g/mol，优选在2500和4500g/mol之间，更优选在3000和4000g/mol之间。
[0107]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，成型剂(b)为聚乙二醇-聚丙二醇共聚物(泊洛沙姆)。此外，根据软咀嚼物的所需稠度，可以使用不同分子量的聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，可以使用泊洛沙姆124。
[0108]
组分(c)为填充剂。填充剂(c)可以是无机化合物或有机化合物或其混合物。在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述填充剂(c)选自淀粉如玉米淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、葡聚糖、甘露醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、果糖、大豆粗粉、大豆蛋白细粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、二氧化硅、二氧化钛、高岭土、膨润土、磷酸钙及其混合物。优选地，填充剂(c)选自玉米淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素及其混合物。
[0109]
组分(d)是液体组分。液体组分是在23℃(室温)下在约1巴(约1000hpa)的压力下呈液态的组分。在约1巴(约1000hpa)的压力下，组分(d)的熔点优选为－50℃至20℃。
[0110]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，液体组分(d)为溶剂(d1)和/或湿润剂(d2)。所述溶剂为其中至少一种活性成分为至少部分可溶的液体。所述溶剂(d1)优选为有机溶剂，例如二甲基乙酰胺、n甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乳酸乙酯、乙烯单甲醚(ethylene monomethyl ether)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)或液体peg，尤其是peg 400或其组合。
[0111]
湿润剂(d2)为保持产品湿润的物质，优选为吸湿物质。湿润剂可被认为是通过吸收，将水蒸气吸入产品表面中或产品表面下而吸引并保留附近空气中的水分。湿润剂可以是带有几个亲水基团如羟基、氨基、羧基、羧酸酯基及其混合物，特别是羟基和羧酸酯基的分子。湿润剂的示例为甘油、辛酸/癸酸甘油三酯、二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇、二辛酸酯/二癸酸酯、以商标miglyol，尤其是miglyol812或814销售的中链甘油三酯、植物油，尤其是大豆油、甘油、丁二醇、己二醇、三乙酸甘油酯或其组合。
[0112]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，液体组分(d)选自辛酸/癸酸甘油三酯、二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二癸酸酯/二癸酸，以商标miglyol，尤其是miglyol 812或814销售的中链甘油三酯、植物油，尤其是大豆油、甘油、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、聚乙二醇及其混合物。
[0113]
组分(e)为调味剂。在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，调味剂(e)选自鸡肉调味剂、猪肉调味剂，牛肉调味剂、火腿调味剂、鱼调味剂、素食调味剂、chardex hickor调味剂，人造调味剂，甜苹果和糖蜜调味剂及其混合物，特别是猪肝调味剂。
[0114]
组分(f)为包含(f1)生理活性大环内酯、(f2)粘合剂和(f3)芯材的聚集体。
[0115]
根据本技术，聚集体被认为是在包埋基质(embedding matrix)中组合在一起并彼此关联的多个不同的(distinct and different)组件。换句话说，聚集体被认为是一起形成基体如团块(mass)的许多不同的组分的结合。在一个优选的实施方案中，所述聚集体(f)由与至少一种粘合剂和芯材紧密结合的生理活性大环内酯颗粒制成。
[0116]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在本发明软咀嚼兽用剂型中的聚集体(f)的量可以是1至10重量％，优选是2至8重量％，特别是4至7重量％。
[0117]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，在聚集体(f)中，所述芯材(f3)至少部分地与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)结合。在另一个实施方案中，上述芯材(f3)完全用粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)涂覆。
[0118]
与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)紧密结合的芯材(f3)可通过已知方法获得。此类方法的实例是本领域技术人员已知的高剪切熔融造粒和熔融加工。
[0119]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述聚集体(f)通过将粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得。在这种熔融加工过程中，所述生理活性大环内酯(f1)和粘合剂(f2)涂覆，优选紧密结合，优选覆盖芯材(f3)。换句话说，所述芯材(f3)可以被认为是包埋的，优选完全包埋在粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)中。
[0120]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述包含在软咀嚼兽用剂型中的聚集体(f)的量可以在1.5至7.5重量％的范围内。在另一个实施方案中，这种化合物的量可以在2至7重量％的范围内。优选的范围为2.5至6.0重量％。
[0121]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述将芯材(f3)与粘合剂(f2)和具有的生理活性大环内酯(f1)熔融加工包括以下步骤：
[0122]
(i1)将粘合剂(f2)加热至升高的温度t1，并随后添加生理活性大环内酯(f1)
[0123]
(i2)任选地加热芯材(f3)至升高的温度t2
[0124]
(i3)将来自步骤(i2)的芯材(f3)添加到来自步骤(i1)的混合物中以形成聚集体(f)。
[0125]
在步骤(i1)中，将粘合剂(f2)加热升高的温度t1。升高的温度是指高于23℃的温度。优选选择使得粘合剂(f2)熔融或部分熔融的加热条件，特别是升高的温度t1。升高的温度t1优选在25℃和80℃之间，优选在30℃和75℃之间，特别是在35℃和70℃之间。随后，将一种或多种生理活性大环内酯(f1)和任选的一种或多种如下所述的生理上可接受的赋形剂添加到熔融的粘合剂(f2)中。优选将一种或多种生理活性大环内酯(f1)和任选的抗氧化剂添加到熔融的粘合剂(f2)中。步骤(i1)优选可以在机械处理如搅拌下进行。优选地进行步骤(i1)使得一种或多种生理活性大环内酯(f1)和任选的一种或多种生理上可接受的赋形剂，优选抗氧化剂溶解，优选完全溶解在熔融的粘合剂(f2)中。就生理上可接受的赋形剂而言，同样适用于如下所述。在一个优选的实施方案中，在步骤(i2)中，将芯材(f3)加热至升高的温度t2。或者，所述芯材在步骤(i3)中添加之前不进行加热。就升高的温度t2而言，与上述升高的温度t1基本相同。优选的是，升高的温度t2基本上对应于升高的温度t1。换言之，升高的温度t1和升高的温度t2之间的差优选小于5℃。
[0126]
步骤(i1)和步骤(i2)可以以任何顺序或同时进行。
[0127]
在步骤(i3)中，将来自步骤(i2)的芯材(f3)添加到来自步骤(i1)的混合物中，反过来。优选进行所述步骤使得确保所述芯材(f3)在所述粘合剂(f2)、所述一种或多种生理活性大环内酯(f1)和所述任选的一种或多种生理上可接受的赋形剂中的均匀分布。所述步骤可优选在机械处理如搅拌下进行。
[0128]
随后，可优选将所得混合物冷却至室温(约23℃)和/或通过所需尺寸的筛孔，优选14或30目筛分以形成聚集体(f)。
[0129]
组分(f1)是一种或多种生理活性大环内酯。
[0130]
生理活性大环内酯(也称为大环内酯(macrolides)或大环内酯-ml(macrocyclic lactones-ml))是包含环结构的有机分子，其中所述分子包含内酯基团。这中内酯基团也可以被认为是分子内羧酸酯基团。大环内酯通常存在于细菌和真菌的代谢产物中。此外，在一个实施方案中，本发明的软咀嚼口服兽用剂型可以包含两种或多种大环内酯活性剂的组合。为避免疑问，本文所用的术语“大环内酯”包括天然存在的和合成的或半合成的大环内酯，尤其是杀寄生虫的阿维菌素(avermectin)和米尔贝霉素(milbemycin)化合物。
[0131]
可用于本发明组合物中的大环内酯包括但不限于天然产生的阿维菌素(例如包括指定为a1a、a1b、a2a、a1b、b1a、b1b、b2a和b2b的组分)和米尔贝霉素化合物，半合成的阿维菌素和米尔贝霉素，阿维菌素单糖化合物和阿维菌素糖苷配基化合物。可用于组合物中的大环内酯化合物的示例包括但不限于阿巴克丁(abamectin)、地马待克丁(dimadectin)，多拉菌素(doramectin)、埃玛菌素(emamectin)、依普菌素(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、拉替待克丁(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁(selamectin)、ml-1694554以及米尔贝霉素，包括但不限于、米尔螨素(milbemectin)、米尔贝霉素d、米尔贝霉素a3、米尔贝霉素a4、米尔贝肟(milbemycin oxime)、莫西克丁(moxidectin)和奈马克丁(nemadectin)。还包括所述阿维菌素和米尔贝霉素的5-氧代和5-肟衍生物。
[0132]
大环内酯化合物是本领域已知的，并且可以容易地商业获得或通过本领域已知的合成技术获得。参考广泛可得的技术和商业文献。对于阿维菌素，伊维菌素和阿巴克丁，可以参考例如著作“ivermectin and abamectin”,1989,by m.h.fischer和h.mrozik,william c.campbell,published by springer verlag.,或等人.(1981),“avermectins structure determination”,j.am.chem.soc.,103,4216-4221。对于多拉菌素，可以参考“veterinary parasitology”,vol.49,no.1,july 1993,5-15。对于米尔贝霉素，尤其可以参考davies h.g.等人,1986,“avermectins and milbemycins”,nat.prod.rep.,3,87-121,mrozik h.等人,1983,synthesis of milbemycins from avermectins,tetrahedron lett.,24,5333-5336,美国专利第4134973号以及ep 0677054.。
[0133]
阿维菌素和米尔贝霉素的结构密切相关，例如通过共享复杂的16元大环内酯环。天然产物阿维菌素在美国专利第4310519号中公开，并且22，23-二氢阿维菌素化合物在美国专利第4199569号中公开。尤其在美国专利第4468390号和第5824653号、ep 0007812a1、英国专利说明书1390336、ep 0002916和新西兰专利第237086号也被提到。天然存在的米尔贝霉素在美国专利第3950360号以及在“the merck index”12th ed.,s.budavari,ed.,merck&co.,inc.whitehouse station,n.j.(1996)引用的各种参考文献中进行了描述。拉
替待克丁在“international nonproprietary names for pharmaceutical substances(inn)”,who drug information,vol.17,no.4,pp.263-286,(2003)中进行了描述。这些类型的化合物的半合成衍生物是本领域公知的，并且在例如美国专利第5077308号、第4859657号、第4963582号、第4855317号、第4871719号、第4874749号、第4427663号、第4310519号、第4199569号、第5055596号、第4973711号、第4978677号、第4920148号和ep 0677054中进行了描述。
[0134]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，一种或多种生理活性大环内酯(f1)选自阿巴克丁、地马待克丁、多拉菌素、埃玛菌素、依普菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁、ml-1694554以及米尔贝霉素，包括但不限于、米尔螨素、米尔贝霉素d、米尔贝霉素a3，米尔贝霉素a4，米尔贝肟，莫西克丁和奈马克丁及其混合物。
[0135]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述一种或多种生理活性大环内酯(f1)选自伊维菌素、阿巴克丁、米尔贝肟、莫西克丁、多拉霉素、司拉克丁、依普菌素、埃玛菌素及其混合物。更优选的生理活性大环内酯(f1)是米尔贝肟或莫西克丁或伊维菌素。
[0136]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，聚集体(f)中包含的一种或多种生理活性大环内酯(f1)的量可以为聚集体的0.001至10重量％，优选0.75至7.5重量％，这取决于不同大环内酯化合物之间变化的有效浓度。
[0137]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，软咀嚼兽用剂型中包含的一种或多种高活性生理活性大环内酯例如莫西克丁(f1)可以为0.0075至0.075重量％。在一个可替代的实施方案中，这种化合物的量可以为0.01至0.07重量％。优选的范围为0.0125至0.065重量％。
[0138]
在生理活性大环内酯(f1)是米尔贝肟的情况下，其包含在聚集体(f)中的量可以为聚集体的0.5至20重量％，优选约1重量％，约2重量％，约3重量％，约4重量％或约5重量％。
[0139]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述大环内酯是软咀嚼兽用剂型中包含的伊维菌素(f1)，其可以为0.0075至0.075重量％，优选约0.015重量％，约0.0225重量％，约0.03重量％，约0.0375重量％。
[0140]
在生理活性大环内酯(f1)是莫西克丁的情况下，其包含在聚集体(f)中的量可以为聚集体的0.25至2.5重量％，优选0.5至2重量％，特别是约1重量％。
[0141]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，软咀嚼兽用剂型中包含的莫西克丁(f1)可以为0.0025至0.01875重量％，优选0.005至0.015重量％，特别是0.01重量％。
[0142]
组分(f2)是粘合剂。所述粘合剂(f2)是能够优选通过熔融加工与芯材(f3)上的一种或多种生理活性大环内酯(f1)紧密结合的物质。在粘合剂(f2)是聚合物的情况下，所述粘合剂(f2)是优选具有25至100℃，优选35至85℃，特别是40至70℃范围内的熔融温度或玻璃化转变温度(tg)的组分。所述玻璃化转变温度是聚合物在其冷却时变脆且在其加热时变软的温度。这意味着亲水性聚合物在高于玻璃化转变温度(tg)的温度下变得柔软并且变得可塑性变形而不破裂。使用本领域已知的方法测定所述玻璃化转变温度或熔点。
[0143]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述粘合剂(f2)选自聚乙二
醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、微晶蜡、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸酯共聚物及其混合物。
[0144]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述粘合剂(f2)选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、微晶蜡、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯及其混合物。
[0145]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述粘合剂(f2)是聚乙二醇(peg)。或者，不同分子量的pegs可用于说明各种软咀嚼物加工温度。例如，如果团状物中使用的peg需要约40℃的加工温度，则聚集体中使用的peg应高于40℃以确保其在加工过程中不会熔融。
[0146]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可以使用peg 8000或peg 4600。peg 8000或peg 4600的分子量可以更高或更低。
[0147]
包含在聚集体(f)中的粘合剂(f2)可以为聚集体的5至40重量％，优选15至35重量％，特别是约25重量％。
[0148]
组分(f3)为芯材。所述组分可用于形成其上可结合不同材料的芯。芯材可以是有机化合物、无机化合物或其混合物。芯材(f3)可以满足以下要求中的一个或优选地多个：化学惰性、非吸湿性和易加工性。
[0149]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述芯材(f3)选自微晶纤维素、乳糖、玉米芯颗粒(corncob granules)、麦芽糖糊精、二氧化硅、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、硅化微晶纤维素、高岭土、二氧化钛、膨润土及其混合物。
[0150]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述芯材(f3)选自微晶纤维素、玉米芯颗粒、麦芽糖糊精、二氧化硅、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠及其混合物。特别优选作为芯材(f3)的是微晶纤维素，特别是被称为avicel ph 102的微晶纤维素，然而也可以使用其它等级的mcc。
[0151]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在聚集体(f)中的芯材(f3)可以为聚集体的50至90重量％，优选60至85重量％，特别是约75重量％。
[0152]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述生理活性大环内酯(f1)是莫西克丁，所述粘合剂(f2)是聚乙二醇-聚丙二醇共聚物，并且所述芯材(f3)是微晶纤维素。就组分(f1)、(f2)和(f3)的量而言，同样适用于如上所述。
[0153]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述生理活性大环内酯(f1)是米尔贝肟，所述粘合剂(f2)是聚乙二醇，并且所述芯材(f3)是微晶纤维素。就组分(f1)、(f2)和(f3)的量而言，同样适用于如上所述。
[0154]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述生理活性大环内酯(f1)是米尔贝肟，所述粘合剂(f2)是单硬脂酸甘油酯，并且所述芯材(f3)是微晶纤维素。就组分(f1)、(f2)和(f3)的量而言，同样适用于如上所述。
[0155]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，本发明的软咀嚼兽用剂型还包含一种或多种生理活性内酯和一种或多种生理上可接受的赋形剂。生理上可接受的赋形剂是本领域已知的。例如，它们在“gennaro,remington:the science and practice of pharmacy”(20th edition,2000)中进行了描述。所有这样的生理上可接受的赋形剂必须是
基本上药学上或兽医纯的并且在所采用的量中是无毒的并且必须与活性成分相容。
[0156]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，生理上可接受的赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、糖组分、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、流动剂、崩解剂和防腐剂及其混合物。
[0157]
本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体，其中所述芯材(f3)与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)紧密结合或包埋。
[0158]
就组分(f1)、(f2)和(f3)而言，同样适用于上述关于聚集体(f)的情况。
[0159]
本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体，其中所述聚集体可通过将粘合剂(f2)和一种或多种生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得。
[0160]
就组分(f1)、(f2)和(f3)以及所述通过将粘合剂(f2)和一种或多种生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得的聚集体而言，同样适用于上述关于聚集体(f)的情况。
[0161]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，所述聚集体还包含一种或多种生理上可接受的赋形剂，其同样适用于如上所述。
[0162]
优选地，所述聚集体还包含如上所述的抗氧化剂，特别是丁基羟基甲苯(bht)。
[0163]
所述聚集体可以包括在软咀嚼兽用剂型中。上述软咀嚼兽用剂型可以进一步包含组分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。对于这些组分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)，同样适用于如上所述。
[0164]
本发明的另一方面是一种制备根据本发明的软咀嚼兽用剂型的方法，其包括以下步骤：
[0165]
(i)将粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)进行加工以获得聚集体(f)，
[0166]
(ii)将来自步骤(i)的聚集体与(a)全身性杀虫剂和/或杀螨剂、(b)成型剂、(c)填充剂、液体组分(d)和(e)调味剂共混以获得团状物，
[0167]
(iii)将来自步骤(ii)的团状物形成软咀嚼兽用剂型。
[0168]
用于共混的组分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)以及所述聚集体的添加顺序可以不同。形成聚集体(f)的步骤(i)可以通过任何已知的方法或造粒方法进行，其中所述芯材(f3)优选与粘合剂(f2)和一种或多种生理活性大环内酯(f1)紧密结合或包埋，更优选完全覆盖。就所述方法而言，同样适用于如上所述。
[0169]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，进行步骤(i)中的聚集体(f)使得一种或多种生理活性大环内酯(f1)和粘合剂(f2)覆盖，优选完全包埋芯材(f3)。换句话说，所述芯材(f3)可以被认为是包埋，优选完全包埋在粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)中。
[0170]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，步骤(i)作为熔融加工进行。
[0171]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，步骤(i)包括以下步骤：
[0172]
(i1)将粘合剂(f2)加热至升高的温度t1，并且随后添加一种或多种生理活性大环内酯(f1)
[0173]
(i2)任选地加热芯材(f3)至升高的温度t2
[0174]
(i3)将来自步骤(i2)的芯材(f3)添加到来自步骤(i1)的混合物或反过来以形成
聚集体(f)。
[0175]
就组分(f1)、(f2)和(f3)以及步骤(i1)、(i2)和(i3)而言，同样适用于如上所述。
[0176]
将来自步骤(i)的聚集体与(a)全身性杀虫剂和/或杀螨剂、(b)成型剂、(c)填充剂、液体组分(d)和(e)调味剂共混以获得团状物的步骤(ii)可以用本领域技术人员已知的方法进行。
[0177]
在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，步骤(ii)包括以下子步骤：
[0178]
(ii1)将全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)、填充剂(c)、调味剂(e)和任选的一种或多种其它固体生理上可接受的赋形剂与聚集体(f)共混
[0179]
(ii2)将液体组分(d)和一种或多种其它液体生理上可接受的赋形剂添加到来自步骤(ii1)的混合物中
[0180]
(iii3)熔融所述成型剂(b)
[0181]
(iii4)将熔融的成型剂(b)添加到步骤(ii2)的混合物中或反过来，以获得团状物。
[0182]
在步骤(ii1)中，将全身性杀虫剂和/或杀螨剂(a)、填充剂(c)、调味剂(e)和任选的一种或多种其它生理上可接受的固体赋形剂和聚集体(f)共混。就这些组分而言，同样适用于如上所述。优选进行共混以获得均匀的混合物。优选在机械处理如搅拌下进行步骤(ii1)的共混。
[0183]
在步骤(ii2)中，将液体组分(d)和任选的一种或多种其它生理上可接受的液体赋形剂添加到来自步骤(ii1)的混合物中。优选地步骤(ii2)在共混下进行。优选在机械处理如搅拌下进行根据步骤(ii2)的共混。
[0184]
步骤(ii3)包括使成型剂(d)熔融，优选完全熔融。熔融所述成型剂在优选在成型剂的熔融或玻璃化转变温度和高于所述成型剂的熔融或玻璃化转变温度的范围内，但优选高于所述成型剂的熔融或玻璃化转变温度不超过约30℃的温度下进行。步骤(iii3)优选在共混下进行。优选根据步骤(ii3)的共混在机械处理如搅拌下进行。
[0185]
根据步骤(ii2)的混合物的形成和步骤(ii3)的熔融所述成型剂(d)可以以任何顺序或同时进行。
[0186]
在步骤(ii4)中，将来自步骤(iii3)的熔融的，优选完全熔融的成型剂(d)添加到步骤(ii2)的混合物中或反过来以获得团状物。优选将所述熔融的，优选完全熔融的成型剂(d)添加到步骤(ii2)的混合物中。这优选在机械处理如搅拌下进行。此外，优选将来自步骤(iii3)的熔融成型剂(d)的混合物和来自步骤(ii2)的混合物共混，使得获得团状物，优选均匀的团状物。
[0187]
在步骤(iii)中，来自步骤(ii)的团状物形成软咀嚼兽用剂型。这可以通过使用本领域已知的任何软咀嚼物成型机如mft0100模制机(kr
ü
ger&salecker)或formax f6tm(formax corporation)进行。或者，所述软咀嚼兽用剂型可通过本领域已知的其它方法形成。例如，所述软咀嚼兽用剂型可以手工形成。
[0188]
本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体在软咀嚼剂型的制剂中的用途，其中所述芯材(f3)与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)紧密结合。
[0189]
在另一个实施方案中，如上所述的本发明应用于压制片剂剂型中。
[0190]
本发明的另一方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体，其中所述聚集体通过将粘合剂(f2)和一种或多种生理活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得。
[0191]
就组分(f1)、(f2)和(f3)以及用粘合剂(f2)和一种或多种生理活性大环内酯(f1)覆盖的芯材(f3)而言，同样适用于如上所述的聚集体(f)。
[0192]
优选地，所述聚集体还包含抗氧化剂，特别是丁基羟基甲苯(bht)。
[0193]
所述聚集体还可以包含在软咀嚼兽用剂型中。所述剂型还可包含组分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。对于这些组分a)、(b)、(c)、(d)和(e)，同样适用于如上所述。
[0194]
通常，根据本发明的软咀嚼兽用剂型将含有有效量的如上定义的式(i)的异噁唑啉化合物，意指无毒但足以提供所需控制效果的量。
[0195]
所述软咀嚼兽用剂型可以配制成含有一定量的全身性杀虫剂和/或杀螨剂和/或一种或多种生理活性大环内酯，所述量针对特定体重范围内的动物进行调整。所述动物可以每2、3、4、5或6个月接受本发明剂型的剂量，或每月、每周或每日接受剂量。
[0196]
本发明的一个方面是包含一种或多种生理活性大环内酯(f1)、粘合剂(f2)和芯材(f3)的聚集体在制备软咀嚼兽用剂型中的用途，其中所述芯材(f3)与粘合剂(f2)和生理活性大环内酯(f1)紧密结合。
[0197]
另一方面是通过将粘合剂(f2)和生物活性大环内酯(f1)与芯材(f3)熔融加工获得的聚集体在制备软咀嚼兽用剂型中的用途。
实施例
[0198]
实施例1：包含大环内酯的聚集体的制备
[0199]
在聚集体1(1)-1至1(19)中描述了含有米尔贝肟作为大环内酯(f1)的聚集体中所含的组分。在聚集体1(20)至1(37)中描述了含有莫西克丁作为大环内酯(f1)的聚集体。
[0200]
这些实施例通过以下通用程序制备。
[0201]
将粘合剂(或粘合剂的组合)(f2)在夹套容器中熔融直至透明。
[0202]
然后将大环内酯和抗氧化剂(如果存在)添加到熔融的粘合剂中，并在升高的温度下溶解并根据需要混合。在该步骤中，将实施芯材(或芯材的组合)预热至接近熔融的粘合剂的温度。
[0203]
一旦大环内酯完全溶解，将所述芯材添加到粘合剂/大环内酯溶液中，同时不断混合以确保芯材在整个粘合剂中均匀分布。
[0204]
一旦冷却至环境温度，将所得产物通过所需尺寸的筛孔(即14目)进行筛分。
[0205]
在描述聚集体的表中，缩写“qs”(意指“适量(quantum sufficit)”)表示可以调整相应组分的量以使组合物达到100重量％。
[0206]
聚集体1(1)
[0207]
成分％(w/w)米尔贝肟5.0bht0.1peg 800025.0avicel ph-10269.9(q.s.)
[0208]
聚集体1(2)
[0209]
成分％(w/w)米尔贝肟5.0bht0.1kolliwax gms ii25.0avicel ph-10269.9(q.s.)
[0210]
聚集体1(3)
[0211]
成分％(w/w)米尔贝肟5.0bht0.1peg 460025.0avicel ph-10269.9(q.s.)
[0212]
聚集体1(4)
[0213]
成分％(w/w)米尔贝肟5.0bht0.1泊洛沙姆18825.0avicel ph-10269.9(q.s.)
[0214]
聚集体1(5)
[0215]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0玉米芯颗粒74.9(q.s.)
[0216]
聚集体1(6)
[0217]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0avicel ph-10274.9(q.s.)
[0218]
聚集体1(7)
[0219]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0aeropearl 30015.0玉米淀粉59.9(q.s.)
[0220]
聚集体1(8)
[0221]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0麦芽糊精m10074.9(q.s.)
[0222]
聚集体1(9)
[0223][0224]
聚集体1(10)
[0225][0226]
聚集体1(11)
[0227][0228]
聚集体1(12)
[0229][0230]
聚集体1(13)
[0231]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1微晶蜡24.0麦芽糊精m10074.9(q.s.)
[0232]
聚集体1(14)
[0233][0234]
聚集体1(15)
[0235]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1微晶蜡24.0玉米芯颗粒74.9(q.s.)
[0236]
聚集体1(16)
[0237]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1微晶蜡24.0avicel ph-10274.9(q.s.)
[0238]
聚集体1(17)
[0239]
成分％(w/w)米尔贝肟1.0bht0.1微晶蜡24.0aeropearl 30015.0玉米淀粉59.9(q.s.)
[0240]
聚集体1(18)
[0241][0242]
聚集体1(19)
[0243][0244]
聚集体1(20)
[0245]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1kolliwax gms ii25.0avicel ph-10273.9(q.s.)
[0246]
聚集体1(21)
[0247]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1泊洛沙姆18825.0玉米芯颗粒73.9(q.s.)
[0248]
聚集体1(22)
[0249]
成分％(w/w)莫西克丁1.0
bht0.1泊洛沙姆18825.0avicel ph-10273.9(q.s.)
[0250]
聚集体1(23)
[0251]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0玉米芯颗粒74.9(q.s.)
[0252]
聚集体1(23a)
[0253]
成分w/w％莫西克丁1.0柠檬酸0.1泊洛沙姆40724.0玉米芯颗粒74.9(q.s.)
[0254]
聚集体1(23b)
[0255]
成分w/w％莫西克丁1.0bht0.1柠檬酸0.1泊洛沙姆40724.0玉米芯颗粒74.8(q.s.)
[0256]
聚集体1(24)
[0257]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0avicel ph-10274.9(q.s.)
[0258]
聚集体1(25)
[0259]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1泊洛沙姆40724.0aeropearl 30015.0玉米淀粉59.9(q.s.)
[0260]
聚集体1(26)
[0261]
成分％(w/w)莫西克丁1.0
bht0.1泊洛沙姆40724.0麦芽糊精m10074.9(q.s.)
[0262]
聚集体1(27)
[0263][0264]
聚集体1(28)
[0265][0266]
聚集体1(29)
[0267]
[0268]
聚集体1(30)
[0269][0270]
聚集体1(31)
[0271][0272]
聚集体1(32)
[0273]
[0274]
聚集体1(33)
[0275]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1微晶蜡24.0玉米芯颗粒74.9(q.s.)
[0276]
聚集体1(34)
[0277]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1微晶蜡24.0avicel ph-10274.9(q.s.)
[0278]
聚集体1(35)
[0279]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1微晶蜡24.0aeropearl 30015.0玉米淀粉59.9(q.s.)
[0280]
聚集体1(36)
[0281]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1微晶蜡24.0麦芽糊精m10074.9(q.s.)
[0282]
聚集体1(37)
[0283]
成分％(w/w)莫西克丁1.0bht0.1微晶蜡24.0aeropearl 30015.0羟基乙酸淀粉钠,b型59.9(q.s.)
[0284]
实施例2：聚集体中大环内酯的稳定性
[0285]
测试来自实施例1的含有米尔贝肟的所选聚集体的样品的稳定性。将聚集体装入具有溴丁基塞的透明玻璃血清小瓶(ii型)中并在40℃/75％rh下储存。该测定在初始时以及在2周和3个月的时间点时使用uplc方法进行测量。
[0286]
表3
[0287][0288]
其它含有米尔贝肟的聚集体的样品通过将其放置在5℃和50℃，环境湿度下的具有螺旋帽的琥珀色玻璃小瓶中测试其稳定性。2周后该测定使用uplc方法进行测量。
[0289]
表4
[0290][0291]
还测试了来自实施例1的含有莫西克丁的所选聚集体的样品的稳定性。将表5中的聚集体装在琥珀色闪烁小瓶中并在环境湿度下在5℃、25℃、40℃和/或50℃的温度下储存。该测定在初始时、在2周、在1个月和/或在3个月时使用uplc方法进行测量，如表5和表6中所示。
[0292]
表5
[0293][0294]
表6
[0295][0296]
实施例3：软咀嚼兽用剂型(包括实施例1的大环内酯聚集体)的制备
[0297]
将实施例1中所述的聚集体(聚集体1(1)至1(37))与各种赋形剂组合并通过以下通用程序制备以产生软咀嚼兽用剂型。
[0298]
首先，将软咀嚼剂型的干燥赋形剂(包括氟雷拉纳、填充剂、调味剂、表面活性剂、崩解剂等)合并并混合至均匀。此时添加包含大环内酯的聚集体。
[0299]
一旦将干燥赋形剂混合，添加液体赋形剂(包括湿润剂和油)并混合。在该过程中，加热成型剂例如peg(例如peg 3350)至熔融。
[0300]
然后将熔融的peg添加到上述混合物中以产生具有“熟团状物样(cook dough-like)”外观的混合物。
[0301]
然后使用具有不锈钢模具和塑料冲头(例如formax f6)的冲头和冲模系统手动地或通过使用咀嚼物成型机如来自kr
ü
ger&salecker的mft 0100成型机将混合物成型为各种尺寸的单个咀嚼物。
[0302]
一旦干燥，将咀嚼物装入箔/箔袋或泡罩中。
[0303]
在描述软咀嚼兽用剂型的表中，缩写“qs”意指“适量”表示可以调整相应组分的量以使组合物达到100％(w/w)。
[0304]
剂型38
[0305][0306][0307]
剂型39
[0308][0309]
剂型40
[0310]
[0311][0312]
剂型41
[0313]
[0314][0315]
剂型42
[0316][0317]
剂型43
[0318]
[0319][0320]
剂型44
[0321]
[0322][0323]
剂型45
[0324][0325]
剂型46
[0326]
[0327][0328]
剂型47
[0329]
[0330][0331]
剂型48
[0332][0333]
剂型49
[0334]
[0335][0336]
剂型50
[0337]
[0338][0339]
剂型51
[0340][0341]
剂型52
[0342][0343][0344]
剂型53
[0345][0346]
剂型54
[0347]
[0348][0349]
剂型55
[0350]
[0351][0352]
剂型56
[0353][0354]
剂型57
[0355]
[0356][0357]
剂型58
[0358][0359]
实施例4：软咀嚼兽用剂型的稳定性
[0360]
测试软咀嚼兽用剂型的样品的稳定性。
[0361]
将软咀嚼物装在箔/箔袋中并储存在升高的温度和湿度条件下，包括25℃/60％
rh、40℃/75％rh和/或50℃/环境湿度。如表7-10所示，大环内酯测定在初始时和在2周、1个月和/或3个月的时间点使用uplc方法进行测量。
[0362]
表7
[0363][0364]
表8
[0365][0366]
表9
[0367][0368][0369]
表10
[0370][0371]
实施例5：软咀嚼兽用的剂型生物利用度
[0372]
在含有聚集体1(40)的软咀嚼兽用剂型制剂中测试米尔贝肟的药代动力学特性。
[0373]
将软咀嚼兽用剂型与不使用聚集体并将米尔贝霉素直接添加到制剂中的咀嚼兽用剂型(参考剂型59)进行比较。
[0374]
所有制剂向随机分配到治疗组的狗口服施用，每组8只动物。每只动物的个体体重用于制造达到0.5mg/kg的目标剂量的片剂和咀嚼物。
[0375]
在处理前、处理后30分钟(0.02天)以及直到不再可检测到(处理后约21-28天)的几个时间点测量血浆中的米尔贝霉素a4肟浓度。
[0376]
平均血浆浓度示于表11中。表12显示米尔贝霉素a4肟的药代动力学参数的组平均值。
[0377]
参考剂型59
[0378]
成分％w/w米尔贝肟1.00弗雷拉纳20.00乳糖48.40(q.s.)交联羧甲基纤维素钠5.00猪肝调味剂20.00bht0.1聚乙烯吡咯酮k305.00硬脂酸镁0.5
[0379]
表11
[0380][0381]
表12
[0382]
[0383][0384]
实施例6：具有替代调味剂的软咀嚼剂型的制备
[0385]
在剂型60至63中研究了不同的风味。在剂型60中使用米尔贝霉素。在剂型61-63中使用莫西克丁。
[0386]
剂型60
[0387][0388]
剂型61
[0389]
[0390][0391]
剂型62
[0392][0393]
剂型63
[0394][0395][0396]
实施例7：具有不同调味剂和熔融造粒物聚集体的软咀嚼剂型的稳定性
[0397]
测试含有熔融造粒物聚集体的软咀嚼剂型的样品的稳定性。
[0398]
将软咀嚼剂型装在箔/箔袋中并储存在升高的温度条件下，包括40℃和50℃/环境湿度。
[0399]
如表13和14所示，大环内酯测定在初始时和在2周以及1个月的时间点使用uplc方法进行测量。
[0400]
表13
[0401]
[0402][0403]
表14
[0404][0405]
实施例8：替代聚集体的制备
[0406]
伊维菌素的熔融造粒物聚集体(聚集体64和65中描述的)通过实施例1中描述的用于所有大环内酯的以下通用程序制备。
[0407]
聚集体8(64)
[0408][0409]
聚集体8(65)
[0410][0411]
使用2个粘合剂的涂层的大环内酯的熔融造粒物聚集体通过下述通用方法制备。
[0412]
进行实施例1中给出的所有步骤，直到粘合剂与载体混合形成造粒物。所述材料一旦冷却，将其与第二粘合剂(也熔融)混合。将最终的造粒物通过所需尺寸的筛孔进行筛分。
以下实施例使用2种粘合剂以产生大环内酯聚集体预混物，剂型66-70使用米尔贝霉素，剂型71-79使用莫西克丁。
[0413]
聚集体8(66)
[0414][0415]
聚集体8(67)
[0416][0417]
聚集体8(68)
[0418][0419][0420]
聚集体8(69)
[0421][0422]
聚集体8(70)
[0423][0424]
聚集体8(71)
[0425][0426]
聚集体8(72)
[0427]
[0428][0429]
聚集体8(73)
[0430][0431]
聚集体8(74)
[0432][0433]
聚集体8(75)
[0434][0435]
聚集体8(76)
[0436][0437]
聚集体8(77)
[0438][0439]
聚集体8(78)
[0440][0441]
聚集体8(79)
[0442][0443]
实施例9：替代熔融造粒物聚集体的稳定性
[0444]
通过在5℃和50℃，环境湿度下放置在具有螺旋帽的琥珀色玻璃小瓶中来测试实施例8中所述的含有莫西克丁的熔融造粒聚集体的样品的稳定性。该测定在2周后使用uplc
方法进行测量。
[0445]
表15
[0446][0447]
实施例10：具有含伊维菌素的聚集体的软咀嚼剂型的制备和稳定性
[0448]
软咀嚼剂型如先前实施例3中所述进行制备，但使用具有伊维菌素的聚集体(聚集体64或65)。
[0449]
剂型80
[0450][0451]
剂型81
[0452][0453]
表16
[0454]