用于治疗胆汁淤积性肝病的包含FXR激动剂和贝特类的药物组合物的制作方法

用于治疗胆汁淤积性肝病的包含fxr激动剂和贝特类的药物组合物
1.相关申请
2.本技术要求于2019年5月30日提交的美国临时申请第62/854,859号的优先权和权益，该美国临时申请的内容据此通过引用以其整体并入。
3.背景
4.原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis)(pbc)是一种不明病因的严重的、危及生命的胆汁淤积性肝病，其在无治疗的情况下经常进展为肝纤维化和最终的肝硬化、肝功能代偿不全，并且需要肝移植或导致死亡。患有晚期pbc疾病的受试者还易患肝细胞癌。pbc是一种罕见的疾病，据报告在美国(us)的患病率为约40.2/100000。pbc以约10:1不成比例地影响女性多于男性，并且典型地在40岁和60岁之间的患者中被诊断。
5.历史上，用于pbc的唯一被批准的药物疗法是胆汁酸熊去氧胆酸(udca)，胆汁酸熊去氧胆酸是一种人类胆汁的生理成分。虽然udca疗法对pbc的治疗具有显著效果，但是多达50％的患者示出对udca次最优的响应或无响应。由于pbc疾病进展，这样的患者处于差的临床结果的显著增加的风险。
6.贝特类具有抗胆汁淤积、抗炎和抗纤维化作用，并且最近已经示出进一步改善pbc的生物化学标志物的潜力。构成这些作用的基础的机制是互补的，并且主要地通过过氧化物酶体增殖物激活受体的激活来介导。已经发现贝特类治疗在改善udca无响应患者的肝生物化学测试方面有前景，无论作为单一疗法还是与udca组合。苯扎贝特(bzf)已经被确定为用于治疗对udca具有不足的响应的pbc的潜在的抗胆汁淤积剂。
7.奥贝胆酸(obeticholic acid)(oca)(一种法尼醇x受体(fxr)激动剂和衍生自原发性人类胆汁酸鹅去氧胆酸(cdca)的修饰的胆汁酸)被开发用于治疗pbc，并且为对udca具有不足的响应或具有udca的差的耐受性的患者提供一种安全且有效的新颖的治疗选择。oca由美国食品和药物管理局(fda)、欧洲药品管理局(ema；条件性批准)、加拿大卫生部和其他监管机构以商品名ocaliva批准，用于在对udca具有不足的响应的成人中与udca组合治疗pbc，或在不能耐受udca的成人中作为单一疗法治疗pbc。然而，oca单一疗法可以引起发痒(瘙痒)作为不良事件。
8.对于用于治疗胆汁淤积性疾病和状况例如pbc的改善的疗法存在需求，尤其是在对现有疗法具有不足的响应或不能耐受现有疗法的患者中。
9.概述
10.本发明涉及包含fxr激动剂、贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物。
11.本发明还涉及本发明的药物组合物的治疗用途。
12.本发明涉及包含fxr激动剂、贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物的治疗用途。
13.在一种实施方案中，fxr激动剂是式a的化合物：
[0014][0015]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氨基酸、硫酸酯或葡糖苷酸缀合物或前药，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
和r
12
如本文所定义的，
[0016]
本发明还涉及用于治疗或预防fxr介导的疾病或状况、降低肝酶的水平或者抑制或逆转纤维化的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的包含fxr激动剂、贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物。
[0017]
本发明还涉及包含fxr激动剂、贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物用于治疗或预防fxr介导的疾病或状况、降低肝酶的水平或者抑制或逆转纤维化的用途。
[0018]
本发明还涉及本发明的药物组合物在制造用于治疗或预防fxr介导的疾病或状况、降低肝酶的水平或者抑制或逆转纤维化的药物中的用途。
[0019]
本发明涉及肝疾病或状况的治疗，该治疗包括向有相应需要的受试者施用包含fxr激动剂、贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物。
[0020]
本发明的组合物和方法解决了在治疗或预防fxr介导的疾病或紊乱(例如，pbc)中未满足的需求。
[0021]
附图简述
[0022]
图1是示出双盲治疗期的研究设计的图表，其中bzf＝苯扎贝特；db＝双盲；eodb＝db结束；oca＝奥贝胆酸；qd＝每日一次；udca＝熊去氧胆酸。在入选(enrollment)时服用udca的受试者在研究期间保持其稳定剂量的udca。db治疗继续，直到所有受试者已经完成db治疗期中的第12周。
[0023]
图2是示出长期安全性扩展期的研究设计图表的图表，其中bzf＝苯扎贝特；eos＝研究结束/ltse期结束；oca＝奥贝胆酸；ltse＝长期安全性扩展；qd＝每日一次；udca＝熊去氧胆酸。在再次同意时服用udca的受试者在研究期间保持其稳定剂量的udca。
[0024]
图3是示出双盲期和ltse治疗期的研究设计的图表，其中bzf＝苯扎贝特；db＝双盲；eodb＝db结束；eos＝研究结束/ltse期结束；ltse＝长期安全性扩展；oca＝奥贝胆酸；qd＝每日一次；udca＝熊去氧胆酸；以及安慰剂＝oca或bzf片剂。
[0025]
详述
[0026]
本技术涉及包含fxr激动剂、贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体的药物组合物及其使用方法。本公开内容涉及fxr激动剂诸如oca和贝特类诸如bzf的伴随使用，用于预防、改善或治疗fxr介导的疾病或紊乱(例如，pbc)。本公开内容还涉及fxr激动剂诸如oca和贝特类诸如bzf的伴随使用，以与现有治疗(例如，udca单一疗法或组合疗法或者用单独的oca的治疗)相比改善效力和耐受性。
[0027]
在一个方面中，fxr激动剂是式a的化合物：
[0028][0029]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氨基酸、硫酸酯或葡糖苷酸缀合物或前药，其中：
[0030]
r1是oh、烷氧基或氧代；
[0031]
r2和r3各自独立地是h、oh、oso3h、ococh3、opo3h2、卤素或任选地被一个或更多个卤素或oh取代的烷基，或者r2和r3与它们被附接至的碳原子一起形成羰基；
[0032]
r4是h、卤素、任选地被一个或更多个卤素或oh取代的烷基、烯基或炔基；
[0033]
r5和r6各自独立地是h、oh、oso3h、ococh3、opo3h2、卤素或任选地被一个或更多个卤素或oh取代的烷基，或者r5和r6与它们被附接至的碳原子一起形成羰基；
[0034]
r7是oh、oso3h、so3h、oso2nh2、so2nh2、opo3h2、po3h2、co2h、c(o)nhoh、nh(ch2)2so3h、nhch2co2h、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羟基异噁唑基、3-羟基异噻唑基、嘧啶、3,5-二氟-4-羟基苯基或2,4-二氟-3-羟基苯基；
[0035]
r8、r9和r
10
各自独立地是h、oh、卤素或任选地被一个或更多个卤素或oh取代的烷基，或者r8和r9与它们被附接至的碳原子一起形成包含1个或2个选自n、o和s的杂原子的3元至6元碳环或杂环，或者r9和r
10
与它们被附接至的碳原子一起形成包含1个或2个选自n、o和s的杂原子的3元至6元碳环或杂环；
[0036]r11
和r
12
各自独立地是h或oh；
[0037]
m是0、1或2；
[0038]
n是0或1；并且
[0039]
p是0或1。
[0040]
在另外的方面中，组合物包含式a的化合物，其中r1、r
11
和r
12
是氢，并且r4是任选地被一个或更多个卤素或oh取代的烷基、烯基或炔基。在另外的方面中，组合物包含式a的化合物，其中r1是羟基(例如，α-羟基或β-羟基)，r
11
和r
12
是氢，并且r4是任选地被一个或更多个卤素或oh取代的烷基、烯基或炔基。在另外的实例中，组合物包含式a的化合物，其中r4是未被取代的c
1-c6烷基。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r4是未被取代的c
1-c3烷基。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r4选自甲基、乙基和丙基。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r4是乙基。
[0041]
在另外的方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7选自c(o)oh、c(o)nh(ch2)mso3h和c(o)nh(ch2)nco2h。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7选自c(o)oh、c(o)nh(ch2)so3h、c(o)nh(ch2)co2h、c(o)nh(ch2)2so3h、c(o)nh(ch2)2co2h。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7是c(o)oh。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7是oso3h。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中该化合物是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以是任何盐。在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7是oso
3-na

。
在一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7是oso
3-nhet
3
。在一个方面中，氨基酸缀合物是甘氨酸缀合物。在一个方面中，氨基酸缀合物是牛磺酸缀合物。
[0042]
在又一个方面中，组合物包含式a的化合物，其中r7选自oh、nh(ch2)so3h、nh(ch2)co2h、nh(ch2)2so3h和nh(ch2)2co2h。
[0043]
在一个方面中，式a的化合物是式1的化合物(在本文中也被称为化合物1，或奥贝胆酸)：
[0044][0045]
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
[0046]
在另外的方面中，式1的化合物是
[0047][0048]
在另外的方面中，式a的化合物是式2的化合物(在本文中也被称为化合物2)：
[0049][0050]
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
[0051]
在另外的方面中，式2的化合物是
[0052][0053]
在另外的方面中，式a的化合物是式3的化合物(在本文中也被称为化合物3)：
[0054][0055]
或其药学上可接受的盐。
[0056]
在另外的方面中，式3的化合物是
[0057][0058]
在又另外的实例中，组合物包含作为选自化合物3a和化合物3b的药学上可接受的盐的式3的化合物(在本文中也被称为化合物3a和化合物3b)：
[0059][0060]
式1、式2、式3、式3a和式3b的化合物是式a的化合物的子集。
[0061]
本技术还描述了药物组合物、包装或试剂盒以及组合的治疗用途。
[0062]
待通过本发明解决的问题中的一个是确定组合疗法，用于治疗或预防与血液中循环脂质化合物(诸如胆固醇和甘油三酯)的升高的浓度有关的状况，例如胆汁淤积性肝状况诸如pbc，以及用于减少血液中的循环脂质化合物(例如，胆固醇、ldl和甘油三酯)，以及用于减少胆红素和/或肝酶，诸如碱性磷酸酶(alp、ap或alk phos)、丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)、γ-谷氨酰基转肽酶(ggt)、乳酸脱氢酶(ldh)和5’核苷酸酶。尽管用于与升高的脂质水平和/或肝酶水平有关的状况的药物是可获得的，但是出于多种原因，这些药物通常不适合于许多患者。例如，某些药物对于已经发展耐药性的患者是无效的，诸如在对熊去氧胆酸具有耐性的患者的情况下。一些药物当单独施用时可能不足以进行治疗。由于大量代谢成无活性或不太有效的代谢物，一些药物可能需要高剂量的施用或更频繁的施用。本文描述的组合疗法可以解决上文提及的问题，并且可以具有以下中的一个或更多个优点：例如，协同作用、减少日剂量的数量而不损害效力、降低患有pbc的患者(其升高的脂质水平对常规疗法具有耐性)的脂质(胆固醇和甘油三酯两者)、改善的效能、选择性、组织渗透、半衰期和/或代谢稳定性。
[0063]
在一种实施方案中，疾病或状况是胆汁淤积性肝病。在一种实施方案中，疾病或状况是pbc。在另一种实施方案中，疾病或状况是心血管疾病。在另一种实施方案中，心血管疾病是动脉粥样硬化、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
[0064]
在一个方面中，本公开内容还涉及减轻由oca单一疗法引发或引起的不良事件(例
如，瘙痒)的方法，该方法包括施用所公开的式a的化合物(例如，oca)和贝特类(例如，bzf)的组合。
[0065]
在另一个方面中，本公开内容还提供了用于减少肝酶的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本公开内容的组合物。在一种实施方案中，受试者未患有胆汁淤积性状况。在另一种实施方案中，受试者患有胆汁淤积性状况。在一种实施方案中，肝酶是碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转肽酶(ggt)和/或5’核苷酸酶。
[0066]
在某些情况下，本文描述的方法还包括评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能。评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能可以在本文描述的调整期之前、期间或之后进行，或者在其他情况下，在本文描述的任何治疗的进程期间进行。肝功能可以通过例如评估、监测、测量或以其他方式检测与对照相比的一种或更多种肝生物标志物的水平来确定。在某些情况下，对照是在开始治疗之前取自患者的基线。在其他情况下，对照是被认为是正常值的预先确立的基线。肝功能生物标志物和对照的测量或检测的值可以被表示为与正常上限(uln)的比较。
[0067]
在一种实施方案中，本公开内容的方法包括评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能的步骤。在一种实施方案中，评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能的步骤包括非侵入性测定。在一种实施方案中，非侵入性测定是hepquant shunt测定。
[0068]
在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括测量胆酸盐从体循环和门静脉循环两者的清除率。在一种实施方案中，胆酸盐被标记。在一种实施方案中，胆酸盐被同位素标记。在一种实施方案中，胆酸盐用碳同位素或氢同位素进行同位素标记。在一种实施方案中，胆酸盐用
13
c或氘进行同位素标记。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括静脉内地施用(例如，注射)
13
c标记的胆酸盐。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括口服地施用氘标记的胆酸盐。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括静脉内地施用
13
c标记的胆酸盐，并且口服地施用氘标记的胆酸盐。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括在受试者被施用胆酸盐之前从受试者收集血液样品。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括在胆酸盐已经被施用至受试者之后从受试者收集血液样品。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括在施用胆酸盐之后5分钟、20分钟、45分钟、60分钟和/或90分钟从受试者采集血液样品。在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括分析血液样品以产生疾病严重程度指数(dsi)。
[0069]
在一种实施方案中，hepquant shunt测定包括：
[0070]
(a)在受试者(例如，需要用本文描述的组合物、组合或用途治疗的患者)被施用胆酸盐之前从受试者收集血液样品；
[0071]
(b)向受试者静脉内地施用
13
c标记的胆酸盐，并且口服地施用氘标记的胆酸盐；
[0072]
(c)从受试者收集血液样品；以及
[0073]
(d)分析来自步骤(a)和步骤(c)的血液样品以产生疾病严重程度指数。
[0074]
肝生物标志物可以被用于确定和定量用本公开内容的组合物的治疗进程的效力。在其他情况下，本文描述的肝生物标志物可以被用于确定和定量用本公开内容的组合物的治疗进程期间的肝功能。肝生物标志物还可以被用于预测患者或患者群体是否易感于用本文描述的组合物的治疗。在一种实施方案中，肝生物标志物包括评估、监测、测量或以其他方式检测以下的量或水平：天冬氨酸氨基转移酶(ast)、丙氨酸氨基转移酶(alt)、碱性磷酸
酶(alp)、胆红素、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物或胆汁酸牛磺酸缀合物。例如，所评估、监测、测量或检测的肝生物标志物可以是alp。
[0075]
alp水平可以是uln的量度。在一种实施方案中，患者在治疗之前可以具有至少1.1
×
uln至至少20
×
uln；至少1.1
×
uln至至少15
×
uln；至少1.1
×
uln至至少12
×
uln；至少1.1
×
uln至至少10
×
uln；至少1.1
×
uln至至少8
×
uln；至少1.1
×
uln至至少6
×
uln；至少1.1
×
uln至至少5
×
uln；至少1.1
×
uln至至少4
×
uln；至少1.1
×
uln至至少3
×
uln；或至少1.1
×
uln至至少2
×
uln的alp水平。
[0076]
患者在本文描述的治疗之前可以具有约1.5
×
uln至约20
×
uln；约1.5
×
uln至约15
×
uln；约1.5
×
uln至约10
×
uln；约1.5
×
uln至约5
×
uln；或约1.5
×
uln至约3
×
uln的alp水平。在本文描述的治疗之前，患者在治疗之前可以具有约1.5
×
uln、2
×
uln、3
×
uln、4
×
uln、5
×
uln、8
×
uln、10
×
uln、15
×
uln或20
×
uln的alp水平。
[0077]
患者在本文描述的治疗之前可以具有大于约1.5
×
uln、2
×
uln、3
×
uln、4
×
uln、5
×
uln、8
×
uln、10
×
uln、15
×
uln或20
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有约1.5
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有约2
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有约5
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有约10
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有约15
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有大于约1.5
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有大于约2
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有大于约5
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有大于约10
×
uln的alp水平。在一种实施方案中，患者具有大于约15
×
uln的alp水平。
[0078]
在另一个实例中，所评估、监测、测量或检测的肝生物标志物可以是胆红素。胆红素水平可以是uln的量度。在一种实施方案中，患者在治疗之前可以具有至少1.1
×
uln至至少20
×
uln；至少1.1
×
uln至至少15
×
uln；至少1.1
×
uln至至少12
×
uln；至少1.1
×
uln至至少10
×
uln；至少1.1
×
uln至至少8
×
uln；至少1.1
×
uln至至少6
×
uln；至少1.1
×
uln至至少5
×
uln；至少1.1
×
uln至至少4
×
uln；至少1.1
×
uln至至少3
×
uln；或至少1.1
×
uln至至少2
×
uln的胆红素水平。
[0079]
患者在本文描述的治疗之前可以具有约1.5
×
uln至约20
×
uln；约1.5
×
uln至约15
×
uln；约1.5
×
uln至约10
×
uln；约1.5
×
uln至约5
×
uln；或约1.5
×
uln至约3
×
uln的胆红素水平。在另一个实例中，患者在本文描述的治疗之前可以具有约2
×
uln至约20
×
uln；约2
×
uln至约15
×
uln；约2
×
uln至约10
×
uln；约2
×
uln至约5
×
uln；或约2
×
uln至约3
×
uln的胆红素水平。在另一个实例中，患者在本文描述的治疗之前可以具有大于约2
×
uln至大于约20
×
uln；大于约2
×
uln至大于约15
×
uln；大于约2
×
uln至大于约10
×
uln；大于约2
×
uln至大于约5
×
uln；或大于约2
×
uln至大于约3
×
uln的胆红素水平。
[0080]
患者在本文描述的治疗之前可以具有约1.5
×
uln、2
×
uln、3
×
uln、4
×
uln、5
×
uln、8
×
uln、10
×
uln、15
×
uln或20
×
uln的胆红素水平。在本文描述的治疗之前，患者在治疗之前可以具有大于约1.5
×
uln、2
×
uln、3
×
uln、4
×
uln、5
×
uln、8
×
uln、10
×
uln、15
×
uln或20
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约2
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约5
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约10
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有大于约15
×
uln的胆红素水平。在一
种实施方案中，患者具有小于约2
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约5
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约10
×
uln的胆红素水平。在一种实施方案中，患者具有小于约15
×
uln的胆红素水平。
[0081]
在一些情况下，在用本文描述的组合物治疗期间，评估、监测、测量或检测alp和胆红素以评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能或肝功能的变化可能是有用的。在某些情况下，患者具有如上文提供的alp水平(例如，约1.5
×
uln至约10
×
uln)和如上文提供的胆红素水平(例如，小于约5
×
uln)。在一种实施方案中，患者具有在约1.5
×
uln至约10
×
uln之间的alp水平和小于约2
×
uln的胆红素水平。
[0082]
用本文描述的组合物的治疗可以降低本文描述的患者的alp和/或胆红素的水平。例如，用本文描述的组合物治疗本文描述的疾病或状况(例如，pbc)可以将alp的水平降低2％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。在另一个实例中，alp的水平可以被降低至少100％、至少125％、至少150％、至少175％、至少200％、至少225％、至少250％或至少300％。
[0083]
在另一个实例中，alp的水平可以被降低约5％至约50％；约10％至约55％；约10％至约45％；约10％至约40％；约10％至约33％；约10％至约30％；约15％至约30％；约15％至约25％；约20％至约50％；约20％至约40％；约20％至约35％；约20％至约30％；20％至约27％；或约20％至约27％。在另一个实例中，alp的水平可以被降低至少50％。alp的水平可以被降低至少40％。alp的水平可以被降低至少35％。alp的水平可以被降低至少30％。alp的水平可以被降低至少27％。alp的水平可以被降低至少25％。alp的水平可以被降低至少20％。
[0084]
alp水平的降低可以通过相对于uln的倍数变化来表示。例如，用本文描述的组合物的治疗可以将本文描述的患者的alp水平降低至小于约5
×
uln、小于约4
×
uln、小于约3
×
uln、小于约2
×
uln、小于约1.7
×
uln、小于约1.5
×
uln、小于约1.25
×
uln或小于约uln。
[0085]
在另一个实例中，与基线值相比，alp水平被降低至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍或5倍。例如，与基线值相比，用本文描述的组合物治疗之后的alp水平可以被降低1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍或2倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，alp水平可以被降低2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍或3倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，alp水平可以被降低3倍、4倍或5倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，alp水平可以被降低5倍、7倍、9倍或10倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，alp水平可以被降低10倍、12倍、15倍或20倍，包括其中的中间值。
[0086]
用本文描述的组合物治疗本文描述的疾病或状况(例如，pbc)可以将胆红素的水平降低2％、4％、5％、6％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。在另一个实例中，胆红素的水平可以被降低至少100％、至少125％、至少150％、至少175％、至少200％、至少225％、至少250％或至少300％。
[0087]
在另一个实例中，胆红素的水平可以被降低约5％至约50％；约10％至约55％；约10％至约45％；约10％至约40％；约10％至约33％；约10％至约30％；约15％至约30％；约15％至约25％；约20％至约50％；约20％至约40％；约20％至约35％；约20％至约30％；20％至约27％；或约20％至约27％。在另一个实例中，胆红素的水平可以被降低至少50％。胆红素的水平可以被降低至少40％。胆红素的水平可以被降低至少35％。胆红素的水平可以被降低至少30％。胆红素的水平可以被降低至少27％。胆红素的水平可以被降低至少25％。胆红素的水平可以被降低至少20％。
[0088]
胆红素水平的降低可以通过相对于uln的倍数变化来表示。例如，用本文描述的组合物的治疗可以将本文描述的患者的胆红素水平降低至小于约5
×
uln、小于约4
×
uln、小于约3
×
uln、小于约2
×
uln、小于约1.7
×
uln、小于约1.5
×
uln、小于约1.25
×
uln或小于约uln。
[0089]
在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平被降低至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍或50倍。例如，与基线值相比，用本文描述的组合物治疗之后的胆红素水平可以被降低1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍或2倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以被降低2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍或3倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以被降低3倍、4倍或5倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以被降低5倍、7倍、9倍或10倍，包括其中的中间值。在另一个实例中，与基线值相比，胆红素水平可以被降低10倍、12倍、15倍或20倍，包括其中的中间值。
[0090]
在另一种实施方案中，一种或更多种生物标志物可以对正在经历或即将经历用本文描述的组合物的治疗的患者群体进行分层。例如，pbc患者可以针对肝细胞癌(hcc)的风险进行分层。
[0091]
在另一种实施方案中，可用于检测的肝生物标志物可以包括代谢物和胆汁酸。例如，评估、监测、测量或以其他方式检测式a的化合物(例如，奥贝胆酸)的甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物的水平可以用于测量本文描述的治疗方案的效力。例如，评估、监测、测量或以其他方式检测胆汁酸的水平或检测胆汁酸的血浆水平并任选地将所述水平与对照进行比较可以用于测量本文描述的治疗方案的效力，胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸，包括其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
[0092]
在还其他实施方案中，计算ast与血小板指数(apri)可以用于评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能(包括其中的变化)。本文描述的组合物可以降低本文描述的患者的apri。在某些情况下，监测或测量apri可以被用于确定用本文描述的组合物的治疗的效力。在一些实施方案中，在施用本文描述的组合物之后，在患者(例如，pbc患者)中观察到apri的降低。例如，相对于在剂量施用之前测量的基线水平，apri在用本公开内容的组合物治疗的患者中可以被降低约5％至约50％。降低可以多达约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
[0093]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(pbc)的方法，该方法包括：(1)向患者施用包含式a的化合物(例如，oca)和贝特类(例如，bzf)的组合物；(2)通过以下来评估患者的肝功能(任选地在所述调整期之前、期间和之后)：(a)计算患者的ast与血小板比(apri)分数；(b)测量选自alp、胆红素、ast、alt、甘氨酸缀合的奥贝胆
酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物或胆汁酸牛磺酸缀合物的一种或更多种肝生物标志物的水平；或(c)本文描述的hepquant shunt测定；(3)其中与对照相比降低的apri分数或与对照相比一种或更多种肝生物标志物的降低的水平指示未受损的肝功能；(4)通过对一种或更多种副作用(如果存在的话)的严重程度进行分级来评估患者对起始剂量的耐受性；以及(5)施用调整剂量的组合物(如果有必要)(其中调整剂量包含的量等于或大于起始剂量的量)。
[0094]
本公开内容涉及包含式a的化合物(例如，oca)或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物以及贝特类(例如，bzf)的组合物，用于治疗有相应需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(pbc)，其中该组合物被制备成被施用(任选地在调整期中)，其中
[0095]
患者的肝功能通过以下来评估(任选地在所述调整期之前、期间和之后)：计算所述患者的ast与血小板比(apri)分数或者测量选自alp、胆红素、ast、alt、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物或胆汁酸牛磺酸缀合物的一种或更多种肝生物标志物的水平，其中与对照相比降低的apri分数或与对照相比所述一种或更多种肝生物标志物的降低的水平指示未受损的肝功能；并且
[0096]
患者对所述起始剂量的耐受性通过对一种或更多种副作用(如果存在的话)的严重程度进行分级来评估；并且该组合物被制备成以调节剂量施用(其中所述调节剂量包含的量等于或大于所述起始剂量的量)。
[0097]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的原发性胆汁性肝硬化(pbc)的方法，该方法包括：(1)施用包含以每日一次(qd)5mg-50mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以每日一次(qd)200mg-400mg的量的苯扎贝特的组合物；(2)通过以下来评估患者的肝功能(任选地在所述调整期之前、期间和之后)：(a)计算患者的ast与血小板比(apri)分数；(b)测量选自alp、胆红素、ast、alt、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物或胆汁酸牛磺酸缀合物的一种或更多种肝生物标志物的水平；或(c)本文描述的hepquant shunt测定；(3)其中与对照相比降低的apri分数或与对照相比一种或更多种肝生物标志物的降低的水平指示未受损的肝功能；(4)通过对一种或更多种副作用(如果存在的话)的严重程度进行分级来评估患者对起始剂量的耐受性；以及(5)施用调整剂量的组合物(如果有必要)(其中调整剂量包含的量等于或大于起始剂量的量)。
[0098]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括施用包含以5mg-50mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg-400mg的量的苯扎贝特的组合物，其中该组合物被每日一次(qd)施用。
[0099]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括施用包含以5mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg的量的苯扎贝特的组合物，其中该组合物被qd施用。
[0100]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括施用包含以5mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg的量的苯扎贝特的组合物，其中该组合物被qd施用。
[0101]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括施用包含以10mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg的量的苯扎贝特的组
合物，其中该组合物被qd施用。
[0102]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括施用包含以10mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg的量的苯扎贝特的组合物，其中该组合物被qd施用。
[0103]
本公开内容涉及包含以5mg-50mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg-400mg的量的苯扎贝特的组合物，用于在治疗pbc中使用，其中该组合物用于每日一次施用。
[0104]
本公开内容涉及包含以5mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg的量的苯扎贝特的组合物，用于在治疗pbc中使用，其中该组合物用于每日一次施用。
[0105]
本公开内容涉及包含以5mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg的量的苯扎贝特的组合物，用于在治疗pbc中使用，其中该组合物用于每日一次施用。
[0106]
本公开内容涉及包含以10mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg的量的苯扎贝特的组合物，用于在治疗pbc中使用，其中该组合物用于每日一次施用。
[0107]
本公开内容涉及包含以10mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg的量的苯扎贝特的组合物，用于在治疗pbc中使用，其中该组合物用于每日一次施用。
[0108]
本公开内容涉及包含以5mg-50mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg-400mg的量的苯扎贝特的组合物在制造用于治疗pbc的药物中的用途，其中该组合物用于每日一次施用。
[0109]
本公开内容涉及包含以5mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg的量的苯扎贝特的组合物在制造用于治疗pbc的药物中的用途，其中该组合物用于每日一次施用。
[0110]
本公开内容涉及包含以5mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg的量的苯扎贝特的组合物在制造用于治疗pbc的药物中的用途，其中该组合物用于每日一次施用。
[0111]
本公开内容涉及包含以10mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg的量的苯扎贝特的组合物在制造用于治疗pbc的药物中的用途，其中该组合物用于每日一次施用。
[0112]
本公开内容涉及包含以10mg的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg的量的苯扎贝特的组合物在制造用于治疗pbc的药物中的用途，其中该组合物用于每日一次施用。
[0113]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括向患者施用以5mg-50mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg-400mg qd的量的苯扎贝特。
[0114]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括向患者施用以5mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg qd的量的苯扎贝
特。
[0115]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括向患者施用以5mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg qd的量的苯扎贝特。
[0116]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括向患者施用以10mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg qd的量的苯扎贝特。
[0117]
本公开内容涉及用于治疗有相应需要的患者的pbc的方法，该方法包括向患者施用以10mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg qd的量的苯扎贝特。
[0118]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，用于与苯扎贝特组合在治疗pbc中使用，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以5mg-50mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以200mg-400mg qd的量施用。
[0119]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，用于与苯扎贝特组合在治疗pbc中使用，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以5mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以200mg qd的量施用。
[0120]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，用于与苯扎贝特组合在治疗pbc中使用，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以5mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以400mg qd的量施用。
[0121]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，用于与苯扎贝特组合在治疗pbc中使用，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以10mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以200mg qd的量施用。
[0122]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，用于与苯扎贝特组合在治疗pbc中使用，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以10mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以400mg qd的量施用。
[0123]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物与苯扎贝特组合在制造用于在治疗pbc中使用的药物中的用途，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以5mg-50mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以200mg-400mg qd的量施用。
[0124]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物与苯扎贝特组合在制造用于在治疗pbc中使用的药物中的用途，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以5mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以200mg qd的量施用。
[0125]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物与苯扎贝特组合在制造用于在治疗pbc中使用的药物中的用途，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以5mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以400mg qd的量施用。
[0126]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物与苯扎贝特组合在制造用于在治疗pbc中使用的药物中的用途，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于以10mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以200mg qd的量施用。
[0127]
本公开内容涉及oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物与苯扎贝特组合在制造用于在治疗pbc中使用的药物中的用途，其中oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物
用于以10mg qd的量施用，并且苯扎贝特用于以400mg qd的量施用。
[0128]
本公开内容涉及用于治疗pbc的组合疗法，该组合疗法包括施用以5mg-50mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg-400mg qd的量的苯扎贝特。
[0129]
本公开内容涉及用于治疗pbc的组合疗法，该组合疗法包括施用以5mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以200mg qd的量的苯扎贝特。
[0130]
本公开内容涉及用于治疗pbc的组合疗法，该组合疗法包括施用以5mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg qd的量的苯扎贝特。
[0131]
本公开内容涉及用于治疗pbc的组合疗法，该组合疗法包括施用以10mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg qd的量的苯扎贝特。
[0132]
本公开内容涉及用于治疗pbc的组合疗法，该组合疗法包括施用以10mg qd的量的oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物和以400mg qd的量的苯扎贝特。
[0133]
在一种实施方案中，本技术的方法、用于使用的组合、用途和组合疗法包括正在施用或施用持续至少4周的时间段。在一种实施方案中，本技术的方法、用于使用的组合、用途和组合疗法包括正在施用或施用持续至少12周的时间段。在一种实施方案中，本技术的方法、用于使用的组合、用途和组合疗法包括正在施用或施用持续1周-12周的时间段。在一种实施方案中，本技术的方法、用于使用的组合、用途和组合疗法包括正在施用或施用持续12周-48周的时间段。
[0134]
在一种实施方案中，oca或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物呈片剂形式。
[0135]
在一种实施方案中，苯扎贝特呈立即释放形式(例如，立即释放片剂)。在一种实施方案中，苯扎贝特呈持续释放形式(例如，持续释放片剂)。
[0136]
在一种实施方案中，本技术的方法、用于使用的组合、用途和组合疗法还包括如本文描述的评估、监测、测量或以其他方式检测肝功能的步骤(例如，hepquant shunt测定)。
[0137]
本文还提供了用于通过在调整期内施用起始剂量的本文描述的组合物(或fxr激动剂，例如式a的化合物)来治疗有相应需要的患者的pbc的方法。该方法包括在所述调整期之前、期间和之后通过以下来评估患者的肝功能：计算所述患者的apri分数；或测量选自alp、胆红素、ast、alt、甘氨酸缀合的奥贝胆酸、牛磺酸缀合的奥贝胆酸、胆汁酸、胆汁酸甘氨酸缀合物或胆汁酸牛磺酸缀合物的一种或更多种肝生物标志物的水平，其中与对照相比降低的apri分数或与对照相比一种或更多种肝生物标志物的降低的水平指示未受损的肝功能。该方法还包括通过对一种或更多种副作用(如果存在的话)的严重程度进行分级来评估患者对起始剂量的耐受性，并且施用调整剂量的组合物(或调整剂量的式a的化合物，例如oca)，其中调整剂量包括的量等于或大于起始剂量的量。起始剂量、调整剂量和调整期如下文描述的。例如，起始剂量可以是约5mg至约50mg(例如，5mg)，并且调整剂量可以是约5mg至约50mg(例如，5mg、10mg或25mg)，并且调整期可以是约1个月至约6个月，例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的时间。
[0138]
本文还提供了通过施用有效量的本文描述的组合物来减少或消除肝移植的排斥失败(rejection failure)的方法。在某些情况下，本文描述的组合物的施用降低alp和/或胆红素的表达或水平。在一种实施方案中，本文描述的组合物的施用降低alp和胆红素水平，从而减少移植并发症或移植排斥。在另一种实施方案中，有效量的本文描述的组合物的施用增加肝移植者(liver transplantee)的移植后存活率。
[0139]
在本发明的组合物、包装或试剂盒、方法和用途中，式a的化合物可以呈游离形式(例如，酸)，或者其可以是其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物(例如，甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物)。在一个方面中，该化合物是任何fxr激动剂。在一个方面中，该化合物是式a的化合物。在一个方面中，式a的化合物是式1的化合物(奥贝胆酸或oca)。在一个方面中，式a的化合物是式2的化合物。在一个方面中，式a的化合物是式3的化合物。在一个方面中，式a的化合物是式3的化合物的药学上可接受的盐。在一个方面中，式a的化合物是式3a或式3b的化合物。
[0140]
在本发明的组合物、包装或试剂盒、方法和用途中，贝特类可以是任何贝特类。在一个方面中，贝特类选自由以下组成的组：非诺贝特、苯扎贝特、贝罗贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、环丙贝特、克利贝特(clinofibrate)、氯贝特、氯贝酸、依托贝特(etofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、罗尼贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)、托考贝特(tocofibrate)、普拉贝脲(plafibride)及其药学上可接受的盐和酯，以及其中苯氧基部分被哌啶、4-羟基哌啶、哌啶-3-烯或哌嗪的任选地被取代的残基取代的2-苯氧基-2-甲基丙酸的衍生物，如欧洲专利申请公布第ep0607536号中所公开的。在一个方面中，贝特类选自由以下组成的组：苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、羟乙茶碱安妥明、托考贝特及其药学上可接受的盐和酯，以及其中苯氧基部分被哌啶、4-羟基哌啶、哌啶-3-烯或哌嗪的任选地被取代的残基取代的2-苯氧基-2-甲基丙酸的衍生物，如欧洲专利申请公布第ep0607536号中所公开的。后一组物质的实例是2-[3-[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]苯氧基-2-甲基-丙酸。例如，贝特类是苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特、氯贝特、氯贝酸或其药学上可接受的盐或酯。在一种实施方案中，贝特类是苯扎贝特(bzf)。
[0141]
在一种实施方案中，式a的化合物是式a的化合物的游离形式(例如，酸)，并且至少一种贝特类选自苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特、氯贝特及其药学上可接受的盐或酯。
[0142]
在一种实施方案中，式a的化合物是式a的化合物的药学上可接受的盐，并且至少一种贝特类选自苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特、氯贝特及其药学上可接受的盐或酯。
[0143]
在一种实施方案中，式a的化合物是式a的化合物的甘氨酸缀合物，并且至少一种贝特类选自苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特、氯贝特及其药学上可接受的盐或酯。
[0144]
在一种实施方案中，式a的化合物是式a的化合物的牛磺酸缀合物，并且至少一种贝特类选自苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特、氯贝特及其药学上可接受的盐或酯。
[0145]
在一种实施方案中，式a的化合物是式a的化合物(游离形式)或药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，并且至少一种贝特类是苯扎贝特。
[0146]
本发明还涵盖同位素标记的式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其具有与本发明的式a的化合物的结构相同的结构，除了一个或更多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代之外。可以被并入到式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，诸如3h、
11
c、
14
c和
18
f。
[0147]
含有上文提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物在本发明的范围内。同位素标记的式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，例如放射性同位素诸如3h和/或
14
c被并入到其中的式a的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化即3h同位素和碳-14即
14
c同位素因它们易于制备和它们的可检测性而被使用。此外，用较重的同位素诸如氘即2h取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，并且因此可以在一些情况下使用。同位素标记的式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物可以通过实施本公开内容的方案和/或实施例中公开的程序，以及用容易可获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0148]
本发明还提供了用于治疗或预防疾病或状况的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0149]
在一种实施方案中，疾病或状况是fxr介导的疾病或状况。fxr介导的疾病或状况的实例包括但不限于肝病(包括胆汁淤积性肝病)，诸如例如原发性胆汁性胆管炎(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)和胆管闭锁。在一种实施方案中，疾病或状况是胆汁淤积性肝病。在一种实施方案中，疾病或状况是pbc。
[0150]
本发明还提供了减轻由oca单一疗法引发或引起的不良事件(例如，瘙痒)的方法，该方法包括施用所公开的式a的化合物(例如，oca)和贝特类(例如，bzf)的组合。
[0151]
本发明还提供了用于抑制或逆转与本文描述的疾病或状况相关的纤维化的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。在另一种实施方案中，受试者患有胆汁淤积性状况。在实施方案中，待抑制或逆转的纤维化发生在表达fxr的器官中。
[0152]
在一种实施方案中，胆汁淤积性状况被定义为具有碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转肽酶(ggt)和/或5’核苷酸酶的异常升高的血清水平。在另一种实施方案中，胆汁淤积性状况还被定义为呈现有至少一种临床症状。在一种实施方案中，该症状是发痒(瘙痒)。在另一种实施方案中，胆汁淤积性状况选自由以下组成的组：原发性胆汁性胆管炎(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、药物诱导的胆汁淤积、遗传性胆汁淤积、胆管闭锁和妊娠期肝内胆汁淤积。
[0153]
本发明还提供了用于诸如在血液中降低脂质水平(即，脂质的量)的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。在一种实施方案中，与对照受试者(例如，未施用本发明的组合物的受试者)相比，本发明的方法将脂质水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一种实施方案中，与健康受试者(例如，不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体)相比，受试者具有升高的脂质水平。在一种实施方案中，本技术的方法将脂质的水平降低至正常水平(例如，类似于不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体中的脂质水平)。
[0154]
在一种实施方案中，脂质是胆固醇。在一种实施方案中，与对照受试者(例如，未施用本发明的组合物的受试者)相比，本发明的方法将胆固醇水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一种实施方案中，与健康受试者(例如，不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体)相比，受试者具有升高的胆固醇水平。在一种实施方案中，本发明的方法将胆固醇水平降低到低于400mg/l、350mg/l、300mg/l、250mg/l、
240mg/l、230mg/l、220mg/l、210mg/l、200mg/l、190mg/l、180mg/l、170mg/l、160mg/l或150mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将胆固醇水平降低到低于200mg/l、190mg/l、180mg/l、170mg/l、160mg/l或150mg/l。
[0155]
在一种实施方案中，胆固醇是ldl。在一种实施方案中，与对照受试者(例如，未施用本发明的组合物的受试者)相比，本发明的方法将ldl水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一种实施方案中，与健康受试者(例如，不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体)相比，受试者具有升高的ldl水平。在一种实施方案中，本发明的方法将ldl水平降低到低于300mg/l、200mg/l、190mg/l、180mg/l、170mg/l、160mg/l、150mg/l、140mg/l、130mg/l、120mg/l、110mg/l、100mg/l、90mg/l、80mg/l、70mg/l、60mg/l或50mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将ldl水平降低到低于160mg/l、150mg/l、140mg/l、130mg/l、120mg/l、110mg/l、100mg/l、90mg/l、80mg/l、70mg/l、60mg/l或50mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将ldl水平降低到低于130mg/l、120mg/l、110mg/l、100mg/l、90mg/l、80mg/l、70mg/l、60mg/l或50mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将ldl水平降低到低于100mg/l、90mg/l、80mg/l、70mg/l、60mg/l或50mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将ldl水平降低到低于70mg/l、60mg/l或50mg/l。
[0156]
在一种实施方案中，脂质是甘油三酯。在一种实施方案中，与对照受试者(例如，未施用本发明的组合物的受试者)相比，本发明的方法将甘油三酯水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一种实施方案中，与健康受试者(例如，不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体)相比，受试者具有升高的甘油三酯水平。在一种实施方案中，本发明的方法将甘油三酯水平降低到低于800mg/l、700mg/l、600mg/l、500mg/l、400mg/l、300mg/l、200mg/l、190mg/l、180mg/l、170mg/l、160mg/l、150mg/l、140mg/l、130mg/l、120mg/l、110mg/l或100mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将甘油三酯水平降低到低于200mg/l、190mg/l、180mg/l、170mg/l、160mg/l、150mg/l、140mg/l、130mg/l、120mg/l、110mg/l或100mg/l。在一种实施方案中，本发明的方法将甘油三酯水平降低到低于150mg/l、140mg/l、130mg/l、120mg/l、110mg/l或100mg/l。
[0157]
本发明还提供了用于降低胆红素和/或一种或更多种肝酶的量的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0158]
在一种实施方案中，与对照受试者(例如，未施用本发明的组合物的受试者)相比，本技术的方法将胆红素的量降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一种实施方案中，与健康受试者(例如，不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体)相比，受试者具有升高的胆红素水平。在一种实施方案中，本技术的方法将胆红素的水平降低至正常水平(例如，类似于不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体中的胆红素的水平)。在另外的实施方案中，本技术的方法将胆红素的水平降低到低于10mg/l、9mg/l、8mg/l、7mg/l、6mg/l、5mg/l、4mg/l、3mg/l、2mg/l、1.5mg/l、1.2mg/l或1mg/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将胆红素的水平降低到低于2mg/l、1.5mg/l、1.2mg/l或1mg/l。
[0159]
在一种实施方案中，肝酶选自由以下组成的组：碱性磷酸酶(alp、ap或alk phos)、丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)、γ-谷氨酰基转肽酶(ggt)、乳酸脱氢酶(ldh)和5’核苷酸酶。在一种实施方案中，与对照受试者(例如，未施用本发明的组合物的
受试者)相比，本技术的方法将一种或更多种肝酶的量降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一种实施方案中，与健康受试者(例如，不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体)相比，受试者具有升高的一种或更多种肝酶的水平。在一种实施方案中，本技术的方法将一种或更多种肝酶(例如，alp、alt、ast、ggt、ldh和5’核苷酸酶)的水平降低至正常水平(例如，类似于不患有疾病或状况诸如本文描述的疾病或状况的个体中的肝酶的水平)。
[0160]
在另外的实施方案中，本技术的方法将alp的水平降低到低于500iu/l(国际单位/升)、400iu/l、300iu/l、200iu/l、180iu/l、160iu/l或150iu/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将alp的水平降低至从约40iu/l至约150iu/l。
[0161]
在另外的实施方案中，本技术的方法将alt的水平降低到低于200iu/l(国际单位/升)、150iu/l、100iu/l、80iu/l、60iu/l或50iu/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将alt的水平降低至从约5iu/l至约50iu/l。
[0162]
在另外的实施方案中，本技术的方法将ast的水平降低到低于200iu/l(国际单位/升)、150iu/l、100iu/l、80iu/l、60iu/l、50iu/l或40iu/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将ast的水平降低至从约10iu/l至约50iu/l。
[0163]
在另外的实施方案中，本技术的方法将ggt的水平降低到低于200iu/l(国际单位/升)、150iu/l、100iu/l、90iu/l、80iu/l、70iu/l或60iu/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将ggt的水平降低至从约15iu/l至约50iu/l或从约5iu/l至约30iu/l。
[0164]
在另外的实施方案中，本技术的方法将ldh的水平降低到低于500iu/l(国际单位/升)、400iu/l、300iu/l、200iu/l、180iu/l、160iu/l、150iu/l、140iu/l或130iu/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将ldh的水平降低至从约120iu/l至约220iu/l。
[0165]
在另外的实施方案中，本技术的方法将5’核苷酸酶的水平降低到低于50iu/l(国际单位/升)、40iu/l、30iu/l、20iu/l、18iu/l、17iu/l、16iu/l、15iu/l、14iu/l、13iu/l、12iu/l、11iu/l、10iu/l、9iu/l、8iu/l、7iu/l、6iu/l或5iu/l。在另外的实施方案中，本技术的方法将5’核苷酸酶的水平降低至从约2iu/l至约15iu/l。
[0166]
在一种实施方案中，本发明的方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的与至少一种贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体组合的fxr激动剂。在另外的实施方案中，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的式a的化合物或化合物1、化合物2或化合物3(包括3和3b)或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物、贝特类以及任选的一种或更多种药学上可接受的载体。
[0167]
在一种实施方案中，本发明的方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的与至少一种贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体组合的fxr激动剂。在另外的实施方案中，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的与至少一种贝特类和任选的一种或更多种药学上可接受的载体组合的式a的化合物或化合物1、化合物2或化合物3(包括3和3b)或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
[0168]
在一种实施方案中，受试者是哺乳动物。在一种实施方案中，哺乳动物是人类。
[0169]
在另外的实施方案中，式a的化合物和贝特类以双向组合施用，即除了式a的化合物和贝特类之外没有任何治疗剂。对于式a的化合物和贝特类的这样的组合可能特别有利的是与被设计成增加依从性并因此增加有效性的药学上可接受的载体一起提供在单一药
物组合物中(诸如呈单一胶囊形式)。在一种实施方案中，本公开内容还提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的式a的化合物和有效量的至少一种贝特类，以及一种或更多种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
[0170]
在本发明的方法中，活性物质可以以单一日剂量施用或以每天两个、三个、四个或更多个相同或不同的分开的剂量施用，并且它们可以被同时地施用或在一天当中的不同时间被施用。
[0171]
在一种实施方案中，式a的化合物和贝特类被同时地施用。例如，式a的化合物和贝特类以单一药物组合物与药学上可接受的载体一起被施用。在另一种实施方案中，式a的化合物和贝特类被依次地施用。例如，式a的化合物在贝特类之前或之后被施用。
[0172]
在一种实施方案中，本发明组合的活性物质被同时地施用，例如作为两个单独的剂型或以单一组合的剂型施用。
[0173]
在一种实施方案中，式a的化合物以第一剂量施用持续第一时间段，随后以第二剂量施用式a的化合物持续第二时间段。在一种实施方案中，式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以从0.1mg-1500mg、0.2mg-1200mg、0.3mg-1000mg、0.4mg-800mg、0.5mg-600mg、0.6mg-500mg、0.7mg-400mg、0.8mg-300mg、1mg-200mg、1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、4mg-26mg或5mg-25mg的每日总量施用持续第一时间段，随后以从0.1mg-1500mg、0.2mg-1200mg、0.3mg-1000mg、0.4mg-800mg、0.5mg-600mg、0.6mg-500mg、0.7mg-400mg、0.8mg-300mg、1mg-200mg、1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、4mg-26mg或5mg-25mg的每日总量施用式a的化合物。在一种实施方案中，总量每天一次被口服地施用。在一种实施方案中，第一剂量不同于第二剂量。在另外的实施方案中，第一剂量低于第二剂量。在另一种实施方案中，第一剂量高于第二剂量。在一种实施方案中，第一剂量为约5mg(例如，从4.8mg至5.2mg)，并且第二剂量为约10mg(例如，从9.8mg至10.2mg)。在一种实施方案中，第一时间段为约6个月。在一种实施方案中，第二时间段为约6个月。
[0174]
在一种实施方案中，药物组合物被口服地、肠胃外地或局部地施用。在另一种实施方案中，药物组合物被口服地施用。
[0175]
根据本发明的组合物典型地含有足够的式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以及贝特类，以允许将每一种的期望的日剂量以单一单位剂型(诸如片剂或胶囊)或以待被同时地或在一天当中间隔地施用的两个或更多个单位剂型施用至有相应需要的受试者。
[0176]
在一个方面中，为了治疗或预防疾病或状况，将式a的化合物(例如，oca)和贝特类(例如，苯扎贝特)的双向组合代替udca施用至对udca(单独使用或与另一种活性物质组合使用)具有不足的治疗响应的受试者。
[0177]
在一个方面中，式a的化合物和贝特类以与它们在各自的单一疗法中施用的剂量大体上相同的剂量施用。在一个方面中，式a的化合物以小于(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)其单一疗法剂量的剂量施用。在一个方面中，贝特类以小于(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)其单一疗法剂量的剂量施用。在一个方面中，式a的化合物和贝特类两者以小于(例如，小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％)它们各自的单一疗法剂量的
1200mg、0.3mg-1000mg、0.4mg-800mg、0.5mg-600mg、0.6mg-500mg、0.7mg-400mg、0.8mg-300mg、1mg-200mg、1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、4mg-26mg或5mg-25mg的每日总量的式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物的剂型。在一种实施方案中，总量每天一次被口服地施用。
[0187]
在一种实施方案中，本发明的药物组合物是包含以10mg-1000mg、20mg-800mg、50mg-500mg、80mg-400mg或100mg-300mg，更典型地约200mg的每日总量的贝特类的剂型。在一种实施方案中，总量每天一次被口服地施用。
[0188]
在实施方案中，本发明的组合物是包含在含有以从0.1mg-1500mg、0.2mg-1200mg、0.3mg-1000mg、0.4mg-800mg、0.5mg-600mg、0.6mg-500mg、0.7mg-400mg、0.8mg-300mg、1mg-200mg、1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、4mg-26mg或5mg-25mg的量的式a的化合物(例如，oca或化合物1)的胶囊内的包含以10mg-1000mg、20mg-800mg、50mg-500mg、80mg-400mg或100mg-300mg，更典型地约200mg的量的贝特类(例如，苯扎贝特)的剂型。在一些实施方案中，苯扎贝特是以约200mg、约150mg、约125mg、约100mg、约75mg、约50mg、约25mg、约20mg、约15mg、约10mg或约5mg的量。
[0189]
在一些实施方案中，本发明的组合物是包含在含有以从0.1mg-1500mg、0.2mg-1200mg、0.3mg-1000mg、0.4mg-800mg、0.5mg-600mg、0.6mg-500mg、0.7mg-400mg、0.8mg-300mg、1mg-200mg、1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、4mg-26mg或5mg-25mg的量的式a的化合物(例如，oca)的胶囊内的包含以10mg-1000mg、20mg-800mg、50mg-500mg、80mg-400mg或100mg-300mg，更典型地约200mg的量的苯扎贝特的持续释放形式的剂型。
[0190]
在一种实施方案中，本发明的药物组合物(式a的化合物(例如，oca)和贝特类(例如，bzf)的药物组合)可以被患者终身使用，延长存活并且延迟肝移植。高脂血症和肝酶的减少确保相关血管疾病的发展的减少。由于简化的给药，本发明的组合疗法可以用于调整(增加或减少)剂量，这取决于患者的体重和临床响应。在一个方面中，组合疗法提供减少的副作用概况。
[0191]
包含式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以及贝特类的本发明的组合物可以作为其内含有两种活性物质的单一胶囊被提供。
[0192]
本文公开的式a的化合物可以通过常规方法来制备(例如，如美国公布第2009/0062526号；美国专利第7,138,390号；wo 2006/122977；wo 2013/192097；美国专利第7,932,244号；wo 2014/066819；wo 2014/184271；以及wo 2017/062763中描述的)。
[0193]
定义
[0194]
为了方便起见，在此收集了本说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。
[0195]
如本文使用的，术语“贝特类”意指可用于本文描述的方法中的苯氧酸(fibric acid)衍生物和2-苯氧基-2-甲基丙酸的药学上活性的衍生物中的任一种。贝特类的实例包括但不限于非诺贝特、苯扎贝特、贝罗贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝酸、依托贝特、吉非罗齐、尼可贝特、吡贝特、罗尼贝特、双贝特、羟乙茶碱安妥明、托考贝特、普拉贝脲等。贝特类的实例还在美国专利第3,781,328号、第3,948,973号、第3,869,477号、第3,716,583号、第3,262,580号、第3,723,446号、第4,058,552号、第3,674,836号、第3,369,025号、第3,984,413号、第3,971,798号、第6,384,062号、第7,119,198号和第7,259,
186号；美国公布第20090131395号；wo2008/039829；比利时专利第884722号；英国专利第860303号；以及欧洲专利申请公布第ep0607536号中描述，这些专利中的每一个的整体公开内容据此通过引用并入本文。
[0196]
苯扎贝特(bzf)(一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)[α,δ,γ]激动剂)最初被开发用于治疗高脂血症并且用于预防心血管疾病。bzf还降低患有和不患有心血管疾病的个体的血清肝胆酶活性，并且因此已经被确定为用于治疗对udca具有不足的响应的pbc的潜在抗胆汁淤积剂。
[0197]
oca是一种选择性fxr激动剂，其已经被示出展示出对udca无响应或部分响应的患有pbc的患者的alp的效果显著的降低。因此，对于对udca具有不足的响应或对udca不耐受的那些患者，oca已经被有条件地批准与udca组合用于患有pbc的患者。
[0198]
不受任何理论的束缚，本技术涉及oca和bzf的伴随使用，其与先前的pbc疗法和用单独的oca的治疗相比，导致改善的效力和耐受性。
[0199]
如本文使用的，术语“fxr激动剂”指的是激活fxr的任何化合物。在一个方面中，相对于cdca(在wo 2000/037077中描述的测定方法中的适当的阳性对照)，fxr激动剂实现至少50％的fxr激活。在另一个方面中，fxr激动剂在闪烁亲近测定或htrf测定中实现100％的fxr激活，如wo 2000/037077中描述的。fxr激动剂的实例包括但不限于以下中描述的那些：美国7,138,390；7,932,244；20120283234；20120232116；20120053163；20110105475；20100210660；20100184809；20100172870；20100152166；20100069367；20100063018；20100022498；20090270460；20090215748；20090163474；20090093524；20080300235；20080299118；20080182832；20080039435；20070142340；20060069070；20050080064；20040176426；20030130296；20030109467；20030003520；20020132223；和20020120137。
[0200]
如本文使用的，术语“奥贝胆酸”或“oca”指的是具有以下化学结构的化合物：
[0201][0202]
奥贝胆酸(oca)(一种法尼醇x受体(fxr)激动剂和衍生自原发性人类胆汁酸鹅去氧胆酸(cdca)的修饰的胆汁酸)被开发用于治疗pbc，并且为对udca具有不足的响应或具有udca的差的耐受性的患者提供一种安全且有效的新颖的治疗选择(pellicciari 2002)。
[0203]
奥贝胆酸也被称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸，6α-乙基-鹅去氧胆酸，6-乙基-cdca，6ecdca，胆烷-24-酸，6-乙基-3,7-二羟基-(3α,5β,6α,7α)；并且可以通过美国公布第2009/0062526a1号、美国专利第7,138,390号和wo2006/122977中描述的方法来制备。奥贝胆酸的cas登记号是459789-99-2。
[0204]
术语“化合物”意指式a的化合物或化合物1、化合物2或化合物3(包括3a和3b)，或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。每当在本发明的上下文中使用该术语时，应当理解，提及的是游离形式、同位素标记的化合物、结晶化合物、非结晶化合物或其相应的药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，条件是在这种情况下这是可能的和/或适当的。
[0205]
如本文使用的，术语“氨基酸缀合物”指的是本发明的化合物(例如，式a的化合物)与任何合适的氨基酸的缀合物。例如，式a的化合物的这样的合适的氨基酸缀合物具有增强的胆汁或肠液的完整性的额外的优点。合适的氨基酸包括但不限于甘氨酸、牛磺酸和肌氨酸。因此，本发明涵盖式a的化合物(例如，化合物1)的甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物和肌氨酸缀合物。
[0206]“治疗”包括任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除，其导致状况、疾病、紊乱等的改善。疾病状态的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括抑制现有疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展；或缓解疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
[0207]“预防”疾病状态包括使疾病状态的临床症状不在可能暴露于疾病状态或易患疾病状态但尚未经历或显示疾病状态的症状的受试者中发展。
[0208]
如本文使用的术语“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibition)”指的是对疾病或状况的进展的任何可检测的积极效果。这样的积极效果可以包括疾病或状况的至少一种症状或体征的进展的延迟，症状或体征的减轻或逆转，以及症状或体征的进一步恶化的减缓。
[0209]“疾病状态”意指任何疾病、紊乱、状况、症状或适应症。
[0210]
如本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是在单独或组合的适当剂量施用时产生急性或慢性治疗效果的fxr激活配体(例如，式a的化合物)或贝特类的量。在一种实施方案中，有效量或治疗有效量的fxr激活配体在与至少一种贝特类组合的适当剂量施用时产生急性或慢性治疗效果。所述效果包括疾病/状况(例如，肝、肾或肠的纤维化)以及相关并发症的症状、体征和潜在病理学的达到任何可检测程度的预防、矫正、抑制或逆转。“有效量”或“治疗有效量”取决于fxr激动剂、贝特类、疾病及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
[0211]
治疗有效量的式a的化合物可以与一种或更多种贝特类以及任选的一种或更多种药学上可接受的载体一起配制，用于施用至人类或非人类动物。因此，本发明的药物组合物可以例如经由口服、肠胃外或局部途径施用，以提供有效量的式a的化合物和贝特类。在可选择的实施方案中，本发明的组合物可以被用于涂覆或浸渍医疗装置，例如支架。
[0212]
如本文使用的“药理作用”涵盖在受试者中产生的达到疗法的预期目的的作用。在一种实施方案中，药理作用意指预防、减轻或减少被治疗的受试者的原发性适应症。例如，药理作用将是导致被治疗的受试者的原发性适应症的预防、减轻或减少的药理作用。在另一种实施方案中，药理作用意指预防、减轻或减少被治疗的受试者的原发性适应症的紊乱或症状。例如，药理作用将是导致被治疗的受试者的紊乱或症状的预防、减轻或减少的药理作用。
[0213]
应当理解，除非另外指示，否则由不对称碳原子产生的异构体(例如，所有对映异构体和非对映异构体)被包括在本发明的范围内。这样的异构体可以通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成以大体上纯的形式获得。
[0214]“药物组合物”是含有治疗剂诸如式a的化合物和贝特类的呈适合于施用至受试者的形式的制剂。在一种实施方案中，药物组合物呈散装形式或单位剂型。可能有利的是为了易于施用以及剂量均一，以剂量单位形式(dosage unit form)来配制组合物。如本文使用的剂量单位形式指的是适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每
个单位包含经计算产生所期望的治疗效果的预定量的活性试剂以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由以下决定并且直接取决于以下：活性剂的独特特性和待实现的特定治疗效果，以及本领域中复合这样的活性剂以用于治疗个体的限制。
[0215]
术语“单位剂型”指的是适合作为用于人类和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算产生所期望的治疗效果的预定量的活性材料以及如上文描述的合适的药物赋形剂。
[0216]
单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、iv袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。单位剂量的组合物中式a的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物的量是有效量，并且根据所涉及的特定治疗和/或用于治疗的贝特类而变化。本领域技术人员将理解，有时有必要取决于患者的年龄和状况对剂量进行常规变化。剂量还取决于施用途径。预期了多种途径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、含服、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本发明的化合物的局部施用或经皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一种实施方案中，将式a的化合物和/或贝特类在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
[0217]
术语“闪释剂量(flash dose)”指的是被快速分散剂型的制剂。
[0218]
术语“立即释放”被定义为治疗剂(诸如式a的化合物或贝特类)从剂型中以相对短暂的时间段，通常多至约60分钟的释放。术语“改性释放”被定义为包括延迟释放、延长释放和脉冲式释放。术语“脉冲式释放”被定义为药物从剂型中的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”被定义为治疗剂从剂型中经延长的时间段的连续释放。
[0219]“受试者”包括哺乳动物，例如人类、伴侣动物(例如，犬、猫、鸟类等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马、家禽等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟类等)。在一种实施方案中，受试者是人类。在一个方面中，受试者是女性。在一个方面中，受试者是男性。
[0220]
如本文使用的，措辞“药学上可接受的”指的是在合理医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
[0221]“药学上可接受的载体或赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的载体或赋形剂，其通常是安全、无毒的并且既不是生物学上不合意的也不是其他方面不合意的，并且包括对于兽医用途和/或人类药物用途可接受的任何赋形剂。如本文使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
[0222]
式a的化合物可以以包含药学上可接受的赋形剂的药物制剂的形式施用。该制剂可以通过多种途径施用，所述途径包括口服、含服、直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。
[0223]
式a的化合物可以在宽的剂量范围内施用。例如，每日剂量通常落在约0.0001mg/kg体重至约30mg/kg体重的范围内。在成年人的治疗中，可以使用以单一剂量或分开的剂量的约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天的范围。在一种实施方案中，制剂包含约0.1mg至约1500mg的式a的化合物。在另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约100mg的式a的化合物。在另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约50mg的式a的化合物。在另一种实施方案中，制剂包含约1mg至约30mg的式a的化合物。在另一种实施方案中，制剂包含约4mg至约26mg的式a的
化合物。在另一种实施方案中，制剂包含约5mg至约25mg的式a的化合物。然而，实际施用的式a的化合物(例如，oca)的量可以由医师根据相关情况确定，所述相关情况包括待治疗的状况、所选择的施用途径、施用的式a的化合物的形式、施用的贝特类、个体患者的年龄、体重和响应以及患者的症状的严重程度。因此，本发明不限于上文提及的剂量范围。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是相当充足的，而在其他情况下，仍然可以使用较大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是这样的较大的剂量首先被分成若干较小的剂量用于全天施用。
[0224]“纤维化”指的是在组织或器官中涉及过度纤维性结缔组织例如瘢痕组织的发展的状况。这样的瘢痕组织的生成可以响应于由于疾病、创伤、化学毒性等引起的器官的感染、炎症或损伤而发生。纤维化可以在多种不同的组织和器官包括肝、肾、肠、肺、心脏等中发展。
[0225]
如本文使用的，“胆汁淤积性状况”指的是来自肝的胆汁排泄受损或受阻的任何疾病或状况，其可以发生在肝或胆管中。肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积是胆汁淤积性状况的两种类型。肝内胆汁淤积(其发生在肝内部)最常见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脓毒症(全身性感染)、急性酒精性肝炎、药物毒性、全肠胃外营养(被静脉内地饲喂)、恶性肿瘤、囊性纤维化、胆管闭锁和妊娠。肝外胆汁淤积(其发生在肝外部)可以由胆管肿瘤、狭窄、囊肿、憩室、胆总管的结石形成、胰腺炎、胰腺肿瘤或假性囊肿以及由于附近器官中的块或肿瘤造成的压迫引起。
[0226]
胆汁淤积性状况的临床症状和体征包括发痒(瘙痒)、疲劳、患黄疸病的皮肤或眼睛、无法消化某些食物、恶心、呕吐、大便苍白、小便黄赤和右上腹疼痛(right upper quadrant abdominal pain)。患有胆汁淤积性状况的患者可以基于一组标准临床实验室测试进行诊断和临床跟踪，所述标准临床实验室测试包括测量患者的血清中碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转肽酶(ggt)、5’核苷酸酶、胆红素、胆汁酸和胆固醇的水平。通常，如果所有三种诊断标志物：碱性磷酸酶、ggt和5’核苷酸酶的血清水平被认为异常升高，则患者被诊断为患有胆汁淤积性状况。这些标志物的正常血清水平可能在一定程度上因实验室和因程序而不同，这取决于测试方案。因此，医师能够基于特定的实验室和测试程序来确定标志物中的每一种的异常升高的血液水平是多少。例如，患有胆汁淤积性状况的患者在血液中通常具有大于约125iu/l的碱性磷酸酶、大于约65iu/l的ggt和大于约17nil的5’核苷酸酶。由于血清标志物的水平的可变性，胆汁淤积性状况可以除了上文提及的症状中的至少一种诸如发痒(瘙痒)之外还基于这三种标志物的异常水平来诊断。
[0227]
瘙痒是一种不良事件(ae)并且必须针对严重程度(即强度)进行分级。由于瘙痒是一种主观症状并且其发生和程度不容易通过客观工具来衡量，因此临床判断被应用以确定其严重程度和每个受试者的管理。为了评估治疗对瘙痒的潜在改善，确定基线瘙痒的存在(是/否)和严重程度。瘙痒的严重程度：1＝轻度(轻度或局部；指示局部干预)；2＝中度(强烈或广泛；间歇性；由抓挠引起的皮肤变化(例如，水肿、丘疹形成、抓痕、苔藓化、渗出/结痂)；指示口服干预；限制日常生活的工具性活动)；3＝重度(强烈或广泛；持续的；限制日常生活的自理活动或睡眠；指示口服皮质类固醇或免疫抑制疗法)。本技术还涉及减少不良事件诸如瘙痒的方法，该方法包括施用所公开的组合。本技术还涉及减轻由oca单一疗法引发或引起的不良事件诸如瘙痒的方法，该方法包括施用所公开的式a的化合物(例如，oca)和
贝特类(例如，bzf)的组合。
[0228]
术语“原发性胆汁性胆管炎”，先前被称为“原发性胆汁性肝硬化”，通常缩写为pbc，是一种肝的自身免疫性疾病，其特点是肝的小胆管的缓慢进行性破坏，其中小叶内导管(赫林管(canals of hering))在疾病早期受到影响。当这些导管受损时，胆汁在肝中积聚(胆汁淤积)并且随着时间的推移损害组织。这可以导致瘢痕、纤维化和肝硬化。原发性胆汁性肝硬化以小叶间胆管破坏为特征。原发性胆汁性肝硬化的组织病理学发现包括：以上皮内淋巴细胞和导管周上皮样肉芽肿为特征的胆管炎症。存在pbc的4个阶段。
[0229]
阶段1—门静脉阶段：正常尺寸的三联管；门静脉炎症，细微的胆管损害。肉芽肿通常在该阶段中被检测到。
[0230]
阶段2—门静脉周阶段：扩大的三联管；门静脉周纤维化和/或炎症。典型地，该阶段以发现小胆管的增生为特征。
[0231]
阶段3—中隔阶段：主动和/或被动纤维隔。
[0232]
阶段4—胆汁性肝硬化：存在结节；花环状(garland)。
[0233]
术语“原发性硬化性胆管炎(psc)”是一种胆管疾病，其在肝内(在肝内部)水平和肝外(在肝外部)水平两者引起炎症和随后的胆管阻塞。炎症阻碍胆汁流向肠，其最终可以导致肝的肝硬化、肝衰竭和肝癌。
[0234]
术语“器官”指的是分化的结构(如在心脏、肺、肾、肝等中)，其由细胞和组织组成，并在生物体中执行某些特定的功能。该术语还涵盖在活动中执行功能或协作的身体部分(例如，眼睛和组成视觉器官的相关结构)。术语“器官”还涵盖分化的细胞和组织的任何局部结构，该局部结构潜在地能够发育成完整的结构(例如，肝的叶(lobe)或区段(section))。
[0235]
本文引用的所有出版物和专利文献据此通过引用并入本文，如同每个这样的出版物或文献被具体地且单独地指示通过引用并入本文。出版物和专利文献的引用不旨在承认任何这些是相关的现有技术，也不构成对出版物和专利文献的内容或日期的任何承认。本发明现在已经通过书面描述的方式进行描述，本领域技术人员将认识到，本发明可以在多种实施方案中实施，并且本文提供的描述和实施例用于说明目的，而不是限制附随的权利要求。
[0236]
在本说明书中，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书为准。除非另外指示，否则本文使用的所有百分比和比例是按重量计。
实施例
[0237]
实施例1：确定与bzf组合的oca对pbc的影响的临床试验
[0238]
研究设计
[0239]
评价单独或与苯扎贝特(bzf)组合施用的奥贝胆酸(oca)的效力、安全性和耐受性的一项2期、双盲的(db)、随机的、平行组研究在对熊去氧胆酸(udca)具有不足的响应或无法耐受熊去氧胆酸(udca)的患有原发性胆汁性胆管炎(pbc)的受试者中进行。该研究评价了单独或与2种不同的bzf剂量组合的oca在约54名患有pbc的受试者中在至少12周内的效
力、安全性和耐受性。
[0240]
主要结果测量是评估在对udca具有不足的响应或无法耐受udca的患有pbc的受试者中，与单独的oca相比，oca和bzf的组合对alp的影响。
[0241]
次要结果是评估在对udca具有不足的响应或无法耐受udca的患有pbc的受试者中，oca和bzf的组合与单独的oca相比对以下的影响：(1)安全性和耐受性，(2)生物化学疾病标志物的响应率和正常化率，(3)如通过健康相关生活品质问卷评估的疾病特异性症状，以及(4)胆汁酸合成和体内平衡的生物标志物，包括7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(c4)和胆汁酸。
[0242]
另外的目标是评估在对udca具有不足的响应或无法耐受udca的患有pbc的受试者中，oca和bzf的组合与单独的oca相比对以下的影响：(1)肝纤维化的非侵入性评估(瞬时弹性成像[te]和胶原形成和降解的标志物[iii型前胶原(pro-c3)、v型前胶原(pro-c5)、iii型胶原(c3m)和iv型胶原(c4m)])，(2)估计的长期预后(globe分数和uk-pbc分数)，(3)安全性(终末期肝病的模型[meld]分数、身体检查、心电图[ecg]和生命体征)，(4)bzf和oca及其缀合物甘氨酸-oca和牛磺酸-oca的pk，以及(5)pk/药效动力学(pd)和pk/安全性关系。
[0243]
纳入和排除标准
[0244]
主要纳入标准包括但不限于：
[0245]
(1)明确或可能的pbc诊断(符合欧洲肝脏研究协会[easl]实践指南和美国肝病研究协会；[lindor 2009a,easl 2017])，如由存在以下3个诊断因素中的至少2个所展示的：(a)持续至少6个月的升高的alp水平的历史，(b)阳性抗线粒体抗体(ama)滴度，或如果ama阴性或低滴度(≤1:80)，(c)pbc特异性抗体(抗gp210和/或抗sp100)，(d)针对主要m2组分(丙酮酸脱氢酶-e2，2-氧代-戊二酸脱氢酶复合物)的抗体，以及(e)与pbc一致的肝活检结果(在筛选之前的任何时间收集)；
[0246]
(2)以下合格的生物化学值中的至少一个：(a)alp》1.5
×
uln(包括最多25％的具有alp》1.5uln且≤1.67uln的受试者)和/或(b)总胆红素》uln但《2
×
uln；
[0247]
(3)年龄≥18岁；
[0248]
(4)在第1天之前服用udca持续至少12个月(稳定剂量持续≥3个月)或在第1天之前无法耐受udca或对udca无响应(无udca持续≥3个月)；
[0249]
(5)必须提供书面知情同意书并且同意遵守研究方案。
[0250]
主要排除标准包括但不限于：
[0251]
(1)其他伴随肝病的历史或存在，所述伴随肝病包括以下：
[0252]
·
丙型肝炎病毒(hcv)感染和核糖核酸阳性
[0253]
·
活动性乙型肝炎病毒(hbv)感染；然而，具有血清转化(乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎抗原阴性)的受试者可以在咨询医疗监测者之后纳入该研究中
[0254]
·
原发性硬化性胆管炎
[0255]
·
酒精性肝病
[0256]
·
明确的自身免疫性肝病或重叠性肝炎
[0257]
·
nash
[0258]
·
吉尔伯特氏综合征(由于胆红素水平的可解释性)；
[0259]
(2)在第1次和第2次筛选访视时存在pbc的临床并发症或临床上显著的(cs)肝功
能代偿不全，包括以下：
[0260]
·
肝移植史
[0261]
·
当前列入肝移植名单，但是被列入移植名单的受试者还处于相对早期疾病阶段(例如，根据区域指南)，只要他们不符合任何其他排除标准，就可以是有资格的
[0262]
·
当前cp等级b或c(即cp分数》6)
[0263]
·
具有并发症的门静脉高血压，所述并发症包括已知的胃或重度食管静脉曲张、控制不佳的或抗利尿的腹水、静脉曲张出血史或相关的治疗或预防干预(例如，β阻断剂、静脉曲张带的插入或经颈静脉肝内门体静脉分流术[tips])或肝性脑病
[0264]
·
具有并发症的胆管炎，所述并发症包括自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌或胆红素》2
×
uln的历史或存在；
[0265]
(3)可能引起alp的非肝性增加的医学状况(例如，佩吉特氏病)或可能将寿命预期缩短至《2年的医学状况，包括已知的癌症(除了原位癌或其他稳定、相对良性的状况之外)；
[0266]
(4)存在干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄(包括肠内的胆汁盐代谢)的任何其他疾病或状况(例如，炎性肠病或胃旁路手术[胃束带是可接受的])；
[0267]
(5)具有或不具有胆石症和症状的胆囊疾病的当前或历史；
[0268]
(6)药物诱导的肌病史；
[0269]
(7)严重肾衰竭(血清肌酐》1.5mg/100ml(》135μmol/l)；肌酐清除率《60ml/min)或正在经历透析；
[0270]
(8)在第1次和第2次筛选访视时血小板计数《100000/ml；
[0271]
(9)已知的人类免疫缺陷病毒(hiv)感染史；
[0272]
(10)在研究期间可能影响存活的临床相关心律失常的历史或存在，或筛选(预处理)qt或qtc间隔》500毫秒；
[0273]
(11)在第1天起2个月内出现严重瘙痒或需要对瘙痒的全身性治疗(例如，用胆汁酸螯合剂或利福平)；
[0274]
(12)已知或怀疑对oca、bzf或其他贝特类或任何其组分有cs超敏反应史；
[0275]
(13)已知对贝特类的光过敏反应或光毒性反应；
[0276]
(14)如果是女性，已知妊娠或具有阳性尿妊娠测试(通过阳性血清妊娠测试证实)，或哺乳期；
[0277]
(15)未得到良好控制或药物需求被预期在研究期间变化的其他cs医学状况(例如，2型糖尿病、甲状腺功能减退、肾炎综合征、异常蛋白血症、梗阻性肝病)；
[0278]
(16)在第1天之前30天用以下药物治疗或计划在研究期间使用这些药物：硫唑嘌呤、秋水仙碱、环孢菌素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、己酮可可碱、他汀类、布地奈德和其他全身性皮质类固醇、单胺氧化酶抑制剂(maoi)和潜在的肝毒性药物(包括α-甲基-多巴、丙戊酸钠、异烟肼和呋喃妥因)；
[0279]
(17)在第1天之前12个月用以下药物治疗或计划在研究期间使用这些药物：针对白细胞介素或其他细胞因子或趋化因子的抗体或免疫疗法，
[0280]
(18)在筛选之前30天内参与另一项研究产品、生物或医疗装置研究；
[0281]
(19)已知对贝特类的光过敏反应或光毒性反应；
[0282]
(20)在筛选之前6个月内先前用可商购的oca治疗或参与涉及oca的先前研究，或
计划在研究期间使用可商购的oca；
[0283]
(21)不能耐受bzf或其他贝特类，在筛选之前3个月内用可商购的贝特类治疗或参与涉及贝特类的先前研究，或计划在研究期间使用可商购的贝特类；
[0284]
(22)在第1天之前1年内的酒精或药物滥用史或正在进行酒精或药物滥用；
[0285]
(23)不遵守医疗方案的历史，或被认为可能不可靠；
[0286]
(24)在第1天之前30天内捐献血液或血浆；
[0287]
(25)精神不稳定或机能不全，使得知情同意的有效性或遵守研究的能力是不确定的；以及
[0288]
(26)在筛选时的ck值》5
×
uln或被认为是cs的任何异常实验室值。
[0289]
结果/终点
[0290]
主要终点(可以根据需要重复)：在db治疗期中从基线到第12周的alp的绝对变化。该终点在第12周进行评价。次要终点(可以根据需要重复)：在对udca具有不足的响应或无法耐受udca的患有pbc的受试者中，oca和bzf的组合与单独的oca相比对以下的影响：(a)安全性和耐受性，(b)生物化学疾病标志物的响应率和正常化率，(c)如通过健康相关生活品质问卷评估的疾病特异性症状，以及(d)胆汁酸合成和体内平衡的生物标志物。该终点在研究结束时进行评价。
[0291]
筛选期
[0292]
受试者在进入研究之前被筛选持续2周至8周的时间段，以允许收集重复的血清化学样品(间隔至少2周)，以用于验证纳入/排除标准并建立基线。
[0293]
db治疗期(至少12周)
[0294]
满足进入要求的受试者在第1天以1:1:1的比随机化以接受与护理标准oca调整结合的单独的oca和与2种bzf/安慰剂方案中的1种组合的oca：治疗a：oca 5mg
→
10mg qd，治疗b：oca 5mg
→
10mg qd bzf 200mg ir qd，或治疗c：oca 5mg
→
10mg qd bzf 400mg sr qd。所有受试者从第1天到第4周访视前一天施用5-mg剂量的oca qd，随后从第4周访视直至研究结束施用10-mg剂量的oca qd。如所描述的，允许基于alp正常化和耐受性考虑的剂量调整。为了保持研究盲性，bzf的外观匹配的安慰剂片剂从第1天到第12周被施用至每个治疗组中的受试者，如表1(diagram 1)和图1中示出的(eodb＝db结束。注：在入选时服用udca的受试者在研究期间保持其稳定剂量的udca，并且db治疗继续，直到所有受试者完成db治疗期的第12周)。
[0295]
表1
[0296]
[0297][0298]
bzf＝苯扎贝特；db＝双盲；ir＝立即释放；oca＝奥贝胆酸；qd＝每日一次；sr＝持续释放。
[0299]
随机化通过在基线时的总胆红素水平(≤0.7
×
uln或》0.7
×
uln)进行分层。此外，在基线时具有alp》1.5uln且≤1.67uln的入选研究中的受试者的比例不超过整个研究群体的25％。
[0300]
在第1天访视之后，在db治疗期期间的后续门诊访视发生在约第4周、第8周和第12周，并且然后每12周一次，以用于评估效力、安全性、耐受性和pk。受试者还在第2周和第6周(
±
5天)通过电话联系，以评估任何ae的发生、已经开始的伴随药物和/或新药物的变化以及医疗/手术程序，并且验证受试者如所指示的给药。对可获得的效力和安全性数据的评价可能发生在db期和ltse期两者期间。
[0301]
长期安全性扩展(ltse)期(长达48周)
[0302]
所有随机化受试者继续db治疗，直到最后一名受试者完成12周db治疗期。受试者进入ltse并且继续在db期期间分配的原始治疗分配持续ltse组分的剩余部分。在ltse期期间，剂量可以基于在db期期间的安全性和效力的评估来优化，在这种情况下，对方案进行修订，并且在获得适当的知情同意之后将受试者转换到该剂量。安全性和实验室评估在每12周一次且直到第48周的门诊访视时进行评价。ltse的研究设计图表在图2中示出(eos＝研究结束/ltse期结束。注：在再次同意时服用udca的受试者在研究期间保持其稳定剂量的udca)。
[0303]
研究持续时间
[0304]
治疗的总持续时间为约72周并且通过所有受试者完成db治疗期所需的时间(其被预期为总共24周)和随后在ltse期期间长达48周的治疗来决定。
[0305]
受试者的数量
[0306]
约54名受试者(每组18名)，包括最多25％的具有基线alp》1.5
×
uln且≤1.67
×
uln的受试者，被入选并且以1:1:1的比随机化到3个治疗组中的一个(治疗a:治疗b:治疗c)。随机化通过在基线时的总胆红素水平(≤0.7
×
uln或》0.7
×
uln)进行分层。
[0307]
给药方案
[0308]
受试者以1:1:1的比被随机分配，以在db治疗期期间接受以下治疗。所有随机化受
试者继续db治疗，直到最后一名受试者完成12周db治疗期。受试者进入ltse并且继续在db期期间分配的原始治疗分配持续ltse期的剩余部分。在ltse期期间，剂量可以基于在db期期间的安全性和效力的评估来优化，在这种情况下，对方案进行修订，并且在获得适当的知情同意之后将受试者转换到该剂量。
[0309]
潜在的肝损伤和/或疾病进展的监测和管理
[0310]
鉴于pbc的慢性和进行性性质，监测潜在的肝损伤、疾病进展和/或肝功能代偿不全是重要的。在实验室所抽签的每次访视时审查child-pugh分数和meld分数。child pugh分数仅适于在筛选时具有肝硬化证据或基于已知的标准在筛选时展示肝硬化证据或在研究期间进展为肝硬化的患者。此外，以规律的间隔审查不良事件(ae)、潜在的肝损伤或代偿不全的体征和症状以及实验室值。基于对肝损伤和肝生物化学的体征和症状的评估，研究产品(oca或bzf)可能被中断或停止使用。
[0311]
剂量调整标准：
[0312]
双盲期：除了从第1周直至第4周的5mg oca的有计划的剂量之外，研究产品的剂量在研究期间保持不变。然而，给药频率可以被修改以用于管理瘙痒或其他安全性发现。如果发生耐受性问题诸如瘙痒，给药频率可以降低。出于临床安全性考虑，受试者可以在任何时间停止使用研究产品。
[0313]
ltse期：所有随机化受试者继续db治疗，直到最后一名受试者已经完成12-周db治疗期。受试者进入ltse并且接受他们在db期期间接受的原始治疗持续ltse期的剩余部分。在ltse期期间，剂量可以基于在db期期间的安全性和效力的评估来优化，在这种情况下，对方案进行修订，并且在获得适当的知情同意之后将受试者转换到该剂量。给药频率可以被修改以用于管理瘙痒或其他安全性发现。如果发生耐受性问题诸如瘙痒，给药频率可以降低。出于临床安全性考虑，受试者可以在任何时间停止使用研究产品。
[0314]
评估的概述：
[0315][0316][0317]
alp＝碱性磷酸酶；alt＝丙氨酸氨基转移酶；apri＝天冬氨酸氨基转移酶与血小板比指数；ast＝天冬氨酸氨基转移酶；auc＝浓度-时间曲线下的面积；bzf＝苯扎贝特；c4＝7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮；c
max
＝峰值(最大)血浆浓度；ecg＝心电图；egfr＝估计的肾小球滤过率；ggt＝γ-谷氨酰基转移酶；meld＝终末期肝病的模型；oca＝奥贝胆酸；pbc＝原发性胆汁性胆管炎；pd＝药效动力学；pk＝药代动力学；sae＝严重不良事件；t
1/2
＝半衰期；te＝瞬时弹性成像；teae＝治疗紧急不良事件；t
max
＝达到c
max
的时间；uk＝英国；vas＝视觉模拟量表。
[0318]
分析群体
[0319]
可评价的群体-完成db治疗期并且充分暴露于研究产品(oca和/或bzf)而没有任何重大方案偏差的所有受试者。
[0320]
itt(意向治疗)群体-接受至少1剂的oca和/或bzf的所有随机化受试者。治疗分配是基于随机化治疗。
[0321]
安全性群体-接受至少1剂的oca和/或bzf的所有随机化受试者。治疗分配是基于实际接受的治疗。
[0322]
药代动力学群体-接受oca和/或bzf并且具有至少1个已确认的可分析样品的所有受试者。受试者必须不具有潜在地影响暴露水平的任何重大方案偏差。
[0323]
ltse(长期安全性扩展)群体-在ltse期期间接受至少1剂的oca和/或bzf的所有受试者。
[0324]
效力分析
[0325]
主要效力分析-可评价的群体是用于效力分析的主要群体。主要效力终点是在db治疗期中从基线到第12周的alp的绝对变化。对alp的变化的分析在第12周使用协方差分析(ancova)模型进行，其中相对于基线的变化作为因变量，治疗组和随机化分层因子作为固定效应，并且基线值作为协变量。最小二乘(ls)平均数、标准误差(se)和95％置信区间(ci)的估计值由治疗组提供。提供了治疗组之间的平均差异、差异的se和差异的95％ci的估计值。相同的分析使用相对于基线的百分比变化作为因变量进行。治疗组的比较是基于他们的平均估计值和相关的95％ci；没有计划进行正式的假设检验(formal hypothesis testing)。最佳治疗组可以基于一组效力生物化学参数的结果的一致性来识别/选择。
[0326]
次要和另外的效力分析-可评价的群体是用于次要和另外的效力分析的主要群体。次要和另外的效力分析在比较oca治疗组和oca bzf治疗组的基线访视和每次预定的基线后访视时使用描述性统计学来总结。还总结了相对于基线的变化和相对于基线的百分比变化。描述性统计学，包括相对于基线的变化、相对于基线的百分比变化、以及ls平均数、标准误差和95％ci的估计值由治疗组提供。还提供了治疗组之间的平均差异、差异的se和差异的双侧95％ci的估计值。对10％、20％和40％变化的alp响应率和正常化率的分析使用通过随机化分层因子分层的cochran-mantel-haenszel检验将oca bzf治疗组与oca治疗组进行了比较。使用wilcoxon秩和检验在oca bzf治疗组和oca治疗组之间比较pbc-40、瘙痒vas、eq-5d-5l和sf-36。
[0327]
药代动力学分析
[0328]
pk群体是用于pk、pk/pd和pk/安全性分析的主要群体。基于实际样品采集时间，使用标准非房室方法确定血浆bzf和未缀合的oca(母体)、甘氨酸-oca、牛磺酸-oca和总oca(oca、甘氨酸-oca和牛磺酸-oca的总和)的pk参数估计值。
[0329]
pk/pd和pk/安全性分析
[0330]
评价了总oca和/或bzf pk暴露参数相对于c4、总内源性胆汁酸和alp的pk/pd关系。评价了总oca和/或bzf pk暴露参数相对于瘙痒和肝生物化学标志物(例如，alp)的pk/安全性关系。
[0331]
安全性分析
[0332]
安全性群体是用于安全性分析的主要群体。治疗分配是基于实际接受的治疗。安全性数据，包括严重ae(sae)、治疗紧急ae(teae)、身体检查、心电图(ecg)、生命体征、临床实验室评估和治疗中止在db治疗期期间跨越所有治疗组进行比较。teae和sae的发生率通过每个治疗组的系统器官分类(soc)和优选的项目制成表，并且类似地通过严重程度和与治疗的关系制成表。实验室参数和生命体征由治疗组在基线访视和每次预定的基线后访视时使用描述性统计学来总结。还总结了相对于基线的变化。ecg由治疗组在每次访视时使用
频率来总结。还总结了相对于基线的偏移。基线被定义为在治疗之前所有可获得的评价的平均值。
[0333]
ltse分析
[0334]
使用db基线值对ltse期数据进行与对db治疗期所描述的分析类似的分析(除了pk之外，pk不在ltse期期间进行)。基于db基线的分析使用随机化治疗组进行。
[0335]
中期分析
[0336]
没有计划进行用正式的统计学假设检验或意图提前停止研究的中期分析。对可获得的效力和安全性数据的另外的评价可以在ltse期期间在约当所有受试者已经完成第12周、第24周、第36周和第48周时的时间进行。
[0337]
样品大小调整
[0338]
假设oca bzf治疗组和oca治疗组的alp的平均绝对变化分别为约-160u/l和-100u/l，具有58u/l的合并的标准偏差和10％退出率(dropout rate)，基于在0.05的α水平的双侧独立2组t检验，每个治疗组18名受试者的样品大小提供至少80％的能力以检测60u/l的alp的变化的治疗差异。
[0339]
实施例2：评估oca和bzf的组合与单独的bzf相比在患有pbc的受试者中的影响的临床试验
[0340]
研究设计
[0341]
在对熊去氧胆酸具有不足的响应或无法耐受熊去氧胆酸的患有原发性胆汁性胆管炎(pbc)的受试者中的评价与苯扎贝特(bzf)组合施用的奥贝胆酸(oca)的效力、安全性和耐受性的一项2期、双盲的(db)、随机的、平行组研究。该研究评估了oca和bzf的组合与单独的bzf相比在患有pbc的受试者中的影响。在至少12周内，将与2种不同的bzf剂量(400mg和200mg)组合的oca(5mg和10mg)或单独的bzf(以两种剂量，200mg和400mg)施用至72名患有pbc的受试者。
[0342]
主要结果测量是评估在患有pbc的受试者中与单独的bzf相比，oca和bzf的组合对alp的影响。
[0343]
次要结果是评估在患有pbc的受试者中，oca和bzf的组合与单独的bzf相比对以下的影响：(1)生物化学疾病标志物的响应率和正常化率；(2)如通过健康相关生活品质问卷(pbc-40、瘙痒视觉模拟量表[vas]、eq-5d-5l和sf-36)评估的疾病特异性症状；(3)胆汁酸合成和体内平衡的生物标志物，包括7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(c4)和胆汁酸；以及(4)安全性和耐受性。
[0344]
另外的目标是评估在患有pbc的受试者中在以下方面中oca和bzf的组合与单独的bzf的比较：(1)肝纤维化的非侵入性评估(瞬时弹性成像[te]，增强的肝纤维化[elf])；和胶原形成和降解的标志物(iii型前胶原[pro-c3]、v型前胶原[pro-c5]、iii型胶原[c3m]和iv型胶原[c4m])；(2)肝功能的非侵入性评估(hepquant shunt)；(3)估计的长期预后(globe分数和uk-pbc分数)；(4)meld分数；(5)bzf(及其代谢物，其可以包括bzf-葡糖苷酸和bzf-氢氧化物)和oca及其缀合物甘氨酸-oca和牛磺酸-oca的药代动力学(pk)；以及(6)pk/药效动力学(pd)和pk/安全性关系。
[0345]
纳入和排除标准
[0346]
主要纳入标准包括但不限于：
[0347]
(1)明确或可能的pbc诊断(符合easl和aasld指南[lindor 2009a,easl 2017])，如由存在以下3个诊断因素中的至少2个所展示的：(a)持续至少6个月的升高的alp水平的历史；(b)阳性抗线粒体抗体(ama)滴度，或如果ama阴性或低滴度(≤1:80)，pbc特异性抗体(抗gp210和/或抗sp100)和/或针对主要m2组分(丙酮酸脱氢酶-e2，2-氧代-戊二酸脱氢酶复合物)的抗体；(c)与pbc一致的肝活检结果(在筛选之前的任何时间收集)；
[0348]
(2)以下合格的生物化学值中的至少一个(两次筛选访视的平均值)：(a)alp》1.5
×
uln(包括最多25％的具有alp》1.5uln但≤1.67uln的患者)将入选研究中；(b)总胆红素》uln但《2
×
uln；
[0349]
(3)年龄≥18岁；
[0350]
(4)在第1天之前服用udca持续至少12个月(稳定剂量持续≥3个月)或无法耐受udca或对udca无响应(在第1天之前无udca持续≥3个月)；
[0351]
(5)避孕；女性受试者必须是绝经后的、手术不育的，或者如果是绝经前的(并且不是手术不育的)，准备在研究期间和在治疗结束之后持续30天使用≥1种高度有效的避孕方法。根据临床试验促进和协调组(ctfg)指南，高度有效的避孕方法是当一致地且正确地使用时单独或组合地导致每年小于1％的失败率的那些避孕方法。高度有效的避孕方法如下：(a)宫内节育器(例如，宫内节育器(iud)或宫内激素释放系统(ius))；(b)双边输卵管阻塞；(c)输精管结扎术(伴侣)；(d)与抑制排卵相关的组合的(含雌激素和孕激素)激素避孕(例如，口服、阴道内或经皮)。如果使用口服避孕药，则它们必须与男用或女用避孕套组合使用。女性受试者应该在第1天之前进行激素避孕持续至少8天；(e)与抑制排卵相关的仅孕激素的激素避孕(例如，口服、可注射或可植入)。如果使用口服避孕药，则它们必须与男用或女用避孕套组合使用。女性受试者应该在第1天之前进行激素避孕持续至少8天；(f)性节制，如果符合受试者的优选的和平常的生活方式(其中节制被定义为在与研究治疗相关的整个风险期期间克制异性性交)；以及
[0352]
(6)必须提供书面知情同意书并且同意遵守研究方案。
[0353]
主要排除标准包括但不限于：
[0354]
(1)其他伴随肝病的历史或存在，所述伴随肝病包括以下：(a)丙型肝炎病毒(hcv)感染和核糖核酸阳性；(b)活动性乙型肝炎病毒(hbv)感染；然而，具有血清转化(乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎抗原阴性)的受试者可以在咨询医疗监测者之后纳入该研究中；(c)原发性硬化性胆管炎；(c)酒精性肝病；(d)明确的自身免疫性肝病或重叠性肝炎；(e)nash；(f)吉尔伯特氏综合征(由于胆红素水平的可解释性)；
[0355]
(2)在第1次和第2次筛选访视时存在pbc的临床并发症或临床上显著的(cs)肝功能代偿不全，包括：(a)肝移植史；(b)当前列入肝移植名单，但是被列入移植名单的受试者还处于相对早期疾病阶段(例如，根据区域指南)，只要他们不符合任何其他排除标准，就可以是有资格的；(c)当前cp等级b或c(即cp分数》6)；(d)具有并发症的门静脉高血压，所述并发症包括已知的胃或重度食管静脉曲张、控制不佳的或抗利尿的腹水、静脉曲张出血史或相关的治疗或预防干预(例如，β阻断剂、静脉曲张带的插入或经颈静脉肝内门体静脉分流术[tips])或肝性脑病；(e)具有并发症的胆管炎，所述并发症包括自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌或胆红素》2
×
uln的历史或存在；
[0356]
(3)可能引起alp的非肝性增加的医学状况(例如，佩吉特氏病)或可能将寿命预期
缩短至《2年的医学状况，包括已知的癌症(除了原位癌或其他稳定、相对良性的状况之外)；
[0357]
(4)存在干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄(包括肠内的胆汁盐代谢)的任何其他疾病或状况(例如，炎性肠病或胃旁路手术[胃束带是可接受的])；
[0358]
(5)具有或不具有胆石症和症状的胆囊疾病的当前或历史；
[0359]
(6)药物诱导的肌病史；
[0360]
(7)严重肾衰竭(血清肌酐》1.5mg/100ml(》135μmol/l)；肌酐清除率《60ml/min)或正在经历透析；
[0361]
(8)在第1次和第2次筛选访视时血小板计数《100000/ml；
[0362]
(9)已知的人类免疫缺陷病毒(hiv)感染史；
[0363]
(10)在研究期间可能影响存活的临床相关心律失常的历史或存在，或筛选(预处理)qt或qtc间隔》500毫秒；
[0364]
(11)在第1天起2个月内出现严重瘙痒或需要对瘙痒的全身性治疗(例如，用胆汁酸螯合剂[bas]或利福平)；
[0365]
(12)已知或怀疑对oca、bzf或其他贝特类或任何其组分有cs超敏反应史；
[0366]
(13)已知对贝特类的光过敏反应或光毒性反应；
[0367]
(14)如果是女性，已知妊娠或具有阳性尿妊娠测试(通过阳性血清妊娠测试证实)，或哺乳期；
[0368]
(15)未得到良好控制或药物需求被预期在研究期间变化的其他cs医学状况(例如，2型糖尿病、甲状腺功能减退、肾炎综合征、异常蛋白血症、梗阻性肝病)；
[0369]
(16)在第1天之前30天用以下药物治疗或计划在研究期间使用这些药物：硫唑嘌呤、秋水仙碱、环孢菌素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、己酮可可碱、他汀类、布地奈德和其他全身性皮质类固醇、单胺氧化酶抑制剂(maoi)和潜在的肝毒性药物(包括α-甲基-多巴、丙戊酸钠、异烟肼和呋喃妥因)；
[0370]
(17)在第1天之前12个月用以下药物治疗或计划在研究期间使用这些药物：针对白细胞介素或其他细胞因子或趋化因子的抗体或免疫疗法；
[0371]
(18)在筛选之前30天内参与另一项研究产品、生物或医疗装置研究；
[0372]
(19)在筛选之前6个月内用可商购的oca治疗或参与涉及oca的先前研究；
[0373]
(20)不能耐受bzf或其他贝特类，在筛选之前3个月内用可商购的贝特类治疗或参与涉及贝特类的先前研究；
[0374]
(21)在第1天之前1年内的酒精或药物滥用史或正在进行酒精或药物滥用；
[0375]
(22)不遵守医疗方案的历史，或被研究者认为在筛选访视和整个研究的持续时间中不能满足如方案中规定的要求；
[0376]
(23)在第1天之前30天内捐献血液或血浆；
[0377]
(24)精神不稳定或机能不全，使得知情同意的有效性或遵守研究的能力是不确定的；
[0378]
(25)在筛选时的ck值》5
×
uln或据研究者的见解被认为是cs的任何异常实验室值；以及
[0379]
(26)基于以下诊断标准的已知或怀疑的肾病综合征：(a)蛋白尿，随机尿蛋白(spot urine protein)：白蛋白/肌酐比》300mg/mmol-350mg/mmol；(b)血清白蛋白《25g/l；
(c)外周性水肿的临床证据；(d)严重高脂血症(总胆固醇高于》10mmol/l)。
[0380]
以下排除标准将仅适用于参与hepquant shunt程序的受试者：(1)已知或怀疑对人类白蛋白制品中的任何成分有超敏反应史的受试者；(2)具有不受控制的高血压(定义为110mmhg或更高的舒张压)的受试者；(3)具有大段小肠(短肠)的广泛切除或严重胃轻瘫的受试者；以及(4)服用非选择性β阻断剂或血管紧张素转化酶(ace)抑制剂或血管紧张素ii受体阻断剂(arb)的受试者，该受试者不愿意在其测试当天早上延迟服用其正常剂量。
[0381]
结果/终点
[0382]
主要终点(可以根据需要重复)：在双盲治疗期中相对于基线alp的降低。该终点在第12周进行评价。次要终点(可以根据需要重复)：次要目标是评估在对udca具有不足的响应或无法耐受udca的患有pbc的受试者中，oca和bzf的组合与单独的oca相比对以下的影响：(a)安全性和耐受性；(b)生物化学疾病标志物的响应率和正常化率；(c)如通过健康相关生活品质问卷评估的疾病特异性症状；以及(d)胆汁酸合成和体内平衡的生物标志物。该终点在研究结束时进行评价。
[0383]
筛选期
[0384]
受试者将在随机化到研究中之前被筛选持续2周至8周的时间段，以允许收集重复的血清化学样品(间隔至少2周)，以用于验证纳入/排除标准并建立基线。
[0385]
db治疗期(至少12周)
[0386]
满足进入要求的受试者将在第1天以1:1:1:1的比随机化以接受治疗a(bzf 200mg ir每日一次[qd])、治疗b(bzf 400mg sr片剂qd)、治疗c(oca 5mg
→
10mg qd bzf 200mg ir qd)或治疗d(oca 5mg
→
10mg qd bzf 400mg sr qd)。被随机化到组合组的受试者将从第1天到第4周访视前一天接受oca 5mg qd，随后从第4周访视直至研究结束接受oca 10mg qd。为了保持研究盲性，oca和/或bzf的外观匹配的安慰剂片剂将从第1天到第12周被施用至每个治疗组中的受试者，如双盲期和ltse治疗期的研究设计图表所示出的。受试者将维持双盲剂量，并且以相同剂量转换到ltse。在ltse期期间，可以在审查安全性和效力数据之后实施新剂量。
[0387]
随机化将在基线时通过总胆红素水平(≤0.7
×
或》0.7
×
正常上限[uln]但《2
×
uln)和alp(》1.5
×
uln但≤1.67
×
uln或》1.67
×
uln)来分层。具有基线alp》1.5
×
uln但≤1.67
×
uln的受试者的数量将不超过入选该研究中的受试者的25％。
[0388]
在第1天访视之后，在双盲治疗期期间的后续门诊访视将发生在约第4周、第8周和第12周，并且然后每12周一次，以用于评估效力、安全性、耐受性和pk。受试者还将在第2周和第6周(
±
5天)通过电话联系，以评估任何不良事件(ae)的发生、已经开始的伴随药物和/或新药物的变化以及医疗/手术程序，并且验证受试者如所指示的给药。在双盲期和长期安全性扩展(ltse)期两者期间，可以定期地发生对可获得的效力和安全性数据的评价。
[0389]
长期安全性扩展(ltse)期(长达48周)
[0390]
受试者将在完成双盲期后转换到ltse期，并且将继续在双盲期期间分配的原始治疗分配。在ltse期期间，oca和bzf两者的剂量可以基于在双盲期期间的安全性和效力的评估进行优化，在这种情况下，将对方案进行修订，并且受试者将被转换到为进一步开发所选择的剂量。所有现场工作人员将保持研究盲性。安全性和实验室评估将在每12周一次且直到第48周的门诊访视时进行评价。
[0391]
双盲期和ltse治疗期的研究设计在图3中示出，其中bzf＝苯扎贝特；db＝双盲；eodb＝db结束；eos＝研究结束/ltse期结束；ltse＝长期安全性扩展；oca＝奥贝胆酸；qd＝每日一次；udca＝熊去氧胆酸。安慰剂＝oca或bzf片剂。注：1.筛选期为2周至最多8周；2.在入选时服用udca的受试者将在研究期间保持其稳定剂量的udca；3.db剂量将继续进入ltse期；4.ltse第1天将是db治疗期(第12周)的最后一次访视。
[0392]
研究持续时间
[0393]
每名受试者的总治疗持续时间将为最少约68周，其包括长达20周(8周筛选期 12周双盲期)，随后是在ltse期期间的48周治疗。
[0394]
受试者的数量
[0395]
多达72名受试者(每组18名)将被入选，并且以1:1:1:1的比随机化到4个治疗组中的1个(治疗组a:治疗组b:治疗组c:治疗组d)。
[0396]
给药方案
[0397]
受试者将以1:1:1:1的比被随机分配，以在双盲治疗期期间接受以下治疗中的一个：
[0398][0399][0400]
bzf＝苯扎贝特；db＝双盲；ir＝立即释放；oca＝奥贝胆酸；qd＝每日一次；sr＝持续释放
[0401]
所有随机化受试者将进入12周双盲治疗期，并且将在完成双盲期后转换到ltse期，并且将继续在双盲期期间分配的原始治疗分配。如果受试者在中期分析之前转换到
ltse，则他们将继续在双盲期期间分配的原始治疗分配，并且保持对治疗分配的盲性。在ltse期期间，剂量可以基于在双盲期期间的安全性和效力的评估进行优化，在这种情况下，将对方案进行修订，并且受试者将被转换到优化剂量。
[0402]
潜在的肝损伤和/或疾病进展的监测和管理
[0403]
鉴于pbc的慢性和进行性性质，监测潜在的肝损伤、疾病进展和/或肝功能代偿不全是重要的。在实验室所抽签的每次访视时审查child-pugh分数和meld分数。child pugh分数仅适于在筛选时具有肝硬化证据或基于已知的标准在筛选时展示肝硬化证据或在研究期间进展为肝硬化的患者。此外，将以规律的间隔审查不良事件(ae)、潜在的肝损伤或代偿不全的体征和症状以及实验室值。基于对肝损伤和肝生物化学的体征和症状的评估，研究产品(oca或bzf)可能被中断或停止使用。
[0404]
剂量调整标准
[0405]
双盲期-除了组合治疗组的从第1周直至第4周的5mg oca的有计划的剂量之外，oca的剂量在研究期间应保持不变。然而，给药频率可以被修改以用于管理瘙痒或其他安全性发现。如果发生耐受性问题诸如瘙痒或肌痛，可以由研究者酌情决定降低给药频率。出于临床安全性考虑，受试者可以在任何时间被研究者停止使用研究产品。
[0406]
ltse期-所有有资格的随机化受试者将进入12周双盲治疗期，并且在完成双盲期后转换到ltse期，并且继续在双盲期期间分配的原始治疗分配。在ltse期期间，剂量可以基于在双盲期(中期分析)期间的安全性和效力的评估进行优化，在这种情况下，将对方案进行修订，并且受试者将被转换到优化剂量。给药频率可以被修改以用于管理瘙痒或其他安全性发现。如果发生耐受性问题诸如瘙痒，可以由研究者酌情决定降低给药频率。
[0407]
评估的概述
[0408][0409]
alp＝碱性磷酸酶；alt＝丙氨酸氨基转移酶；apri＝天冬氨酸氨基转移酶与血小板比指数；ast＝天冬氨酸氨基转移酶；auc＝浓度-时间曲线下的面积；bzf＝苯扎贝特；c4＝7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮；c
max
＝峰值(最大)血浆浓度；ecg＝心电图；egfr＝估计的肾小球滤过率；ggt＝γ-谷氨酰基转移酶；meld＝终末期肝病的模型；oca＝奥贝胆酸；pbc＝原发性胆汁性胆管炎；pd＝药效动力学；pk＝药代动力学；sae＝严重不良事件；t1/2＝半衰期；te＝瞬时弹性成像；teae＝治疗紧急不良事件；t
max
＝达到c
max
的时间；uk＝英国；vas＝视觉模拟量表。
[0410]
分析群体
[0411]
可评价的群体-完成db治疗期并且充分暴露于研究产品(oca和/或bzf)而没有任何重大方案偏差的所有受试者。
[0412]
itt(意向治疗)群体-所有随机化受试者。治疗分配是基于随机化治疗。
[0413]
mitt群体-具有基线alp评估和至少一次基线后alp评估的所有随机化受试者。治疗分配是基于随机化治疗。
[0414]
符合方案群体-在itt群体中不具有任何重大方案偏差的所有受试者。治疗分配是基于随机化治疗。
[0415]
安全性群体-接受至少1剂的oca和/或bzf的所有随机化受试者。
[0416]
治疗分配是基于实际接受的治疗。
[0417]
药代动力学群体-接受oca和/或bzf并且具有至少1个已确认的可分析样品的所有受试者。受试者必须不具有潜在地影响暴露水平的任何重大方案偏差。
[0418]
ltse(长期安全性扩展)群体-在ltse期期间接受至少1剂的oca和/或bzf的所有受试者。
[0419]
效力分析
[0420]
主要效力分析：mitt群体将是用于主要效力分析的主要群体。主要效力终点是在双盲治疗期中从基线到第12周的alp的变化。对alp的变化的分析将在第12周使用协方差分析(ancova)模型进行，其中相对于基线的变化作为因变量，治疗组和随机化分层因子作为固定效应，并且基线值作为协变量。相同的分析将使用相对于基线的百分比变化作为因变量进行。主要效力分析还将在符合方案群体中进行。
[0421]
次要和另外的效力分析：itt群体将是用于次要和另外的效力分析的主要群体。次要和另外的效力分析将不在符合方案群体中进行分析。次要和另外的效力终点包括：(a)在第12周10％、20％和40％变化的响应率和正常化率；(b)在第12周pbc-40、瘙痒vas、eq-5d-5l和sf-36的相对于基线的变化；(c)在第12周alp、ggt、alt、ast、以及总胆红素和缀合胆红素、ast与血小板比指数[apri]的相对于基线的变化；(d)在第12周te、elf和胶原形成和降解的标志物(pro-c3、pro-c5、c3m和c4m)的相对于基线的变化；(e)在第12周globe分数和uk-pbc分数的相对于基线的变化；以及(f)在第12周来自hepquant-shunt测试的肝病严重程度指数(dsi)的相对于基线的变化。次要和另外的效力分析将在比较bzf治疗组和oca bzf治疗组的基线访视和每次预定的基线后访视时使用描述性统计学来总结。对10％、20％和40％变化的alp响应率和正常化率的分析将使用通过随机化分层因子分层的cochran-mantel-haenszel检验进行。对pbc-40、瘙痒vas、eq-5d-5l和sf-36的分析将使用wilcoxon秩和检验进行。通过hepquant-shunt评价的肝功能将在基线和基线后访视时用描述性统计学总结。另外的分析细节将在统计学分析计划(sap)和/或单独的临床药理学分析计划中规定。
[0422]
药代动力学分析
[0423]
pk群体将是用于pk、pk/pd和pk/安全性分析的主要群体。基于实际样品采集时间，将使用标准非房室方法确定血浆bzf和未缀合的oca(母体)、甘氨酸-oca、牛磺酸-oca和总oca(oca、甘氨酸-oca和牛磺酸-oca的总和)的pk参数估计值。
[0424]
pk/pd和pk/安全性分析
[0425]
将评价c4、总内源性胆汁酸和alp作为总oca和/或bzf pk暴露参数的函数的pk/pd关系。将评价瘙痒和其他安全性指标诸如肝生物化学标志物(例如，alp)作为总oca和/或bzf pk暴露参数的函数的pk/pd关系。
[0426]
安全性分析
[0427]
安全性群体是用于安全性分析的主要群体。治疗分配是基于实际接受的治疗。安全性数据，包括严重ae(sae)、治疗紧急ae(teae)、身体检查、心电图(ecg)、生命体征、临床实验室评估和治疗中止在db治疗期期间跨越所有治疗组进行比较。
[0428]
teae和sae的发生率通过每个治疗组的系统器官分类(soc)和优选的项目制成表，并且类似地通过严重程度和与治疗的关系制成表。
[0429]
实验室参数和生命体征由治疗组在基线访视和每次预定的基线后访视时使用描述性统计学来总结。还总结了相对于基线的变化。ecg由治疗组在每次访视时使用频率来总结。还总结了相对于基线的偏移。基线被定义为在治疗之前所有可获得的评价的平均值。
[0430]
ltse分析
[0431]
将使用双盲基线值对ltse期数据进行与对双盲治疗期所描述的分析类似的分析，除了pk之外，pk将不在ltse期期间进行。基于双盲基线的分析将使用随机化治疗组进行。
[0432]
中期分析
[0433]
将进行中期分析，以指导用于第3期试验的决策。没有无效或优势停止规则将适用于中期分析。当每个治疗组约10名受试者完成研究的双盲治疗期时，将进行中期分析。除了常规安全性审查之外，dmc还将审查中期分析。在中期分析中将分析使用mitt群体的双盲治疗期中从基线到第12周的alp的变化。当在第12周在oca 5-10mg bzf 200mg qd组(治疗b)和bzf 200mg qd组之间，或在oca 5-10mg bzf 400mg qd组(治疗d)和bzf 400mg qd组之间，alp的相对于基线的变化的科恩d效应量≥0.93时，治疗b或治疗d将在中期分析期间被确定为有效。
[0434]
样品大小调整
[0435]
假设oca bzf治疗组和oca治疗组的alp的平均绝对变化分别为约160u/l和100u/l，具有58u/l的合并的标准偏差和10％退出率，基于在0.05的α水平的双侧独立2组t检验，每个治疗组18名受试者的样品大小将提供至少80％的能力以检测-60u/l的alp的变化的治疗差异。
[0436]
实施例3：测量肝功能以评估肝病和治疗效果的hepquant-shunt
[0437]
肝炎症和肝纤维化损害肝细胞功能和肝灌注。演变为肝硬化与增加的肝损害相关—最终导致门静脉高血压和门静脉-体循环分流(portal-systemic shunting)。门静脉高血压(ph)是肝病的差的结果的危险因素。
[0438]
hepquant shunt测试是一项作为另外的研究目标被纳入的测定。该实施例描述了hepquant shunt测试及其在该研究中用于评估肝病和治疗效果的用途。hepquant测试测量用分子探针(碳-13[
13
c]和氘[4d])标记的胆酸盐的清除。简言之，该测试涉及放置留置外周静脉导管(通常在手臂的肘前静脉中)，静脉内地注射
13
c-胆酸盐(冷的、稳定的标记，无放射性)，以及饮用40mg d4-胆酸盐(d4-ca或4d-ca)的调味溶液(同样是冷的、稳定的标记，无放射性)。血液样品将在胆酸盐的预剂量(predose)和给药后5分钟、20分钟、45分钟、60分钟、90分钟采集。血液样品将被允许凝结和旋转，并且血清将被转移到运输管用于邮寄到hepquant实验室以用于处理和分析。hepquant shunt测试能够监测肝细胞功能、总肝灌注、肝的门静脉流入量和门静脉-体循环分流。类似于hvpg，hepquant shunt评估门静脉循环，但是是非侵入性的，具有高的受试者耐受性和较低成本。
[0439]
肝病改变肝细胞功能和门静脉循环，其表现为门静脉高血压和门静脉-体循环分
流。临床后果是凝血病、黄疸、静脉曲张、腹水和脑病。随着肝病进展，从具有最小纤维化的早期阶段到晚期阶段纤维化、肝硬化和临床并发症，肝功能和肝的两个循环流入(体循环的和门静脉的)变得逐渐受损。hepquant-shunt测试同时从体循环和门静脉循环两者中测量肝特异性功能，即胆酸盐的清除。该测试是基于肝病损害功能并改变门静脉循环的事实。随着流向肝的血液变得受损，较大量的所施用的胆酸盐逃脱肝的提取并溢出到体循环中；这表现为通过外周静脉导管获得的血液样品中体循环胆酸盐浓度的增加。hepquant shunt定量从疾病的早期阶段直至晚期阶段肝功能和门静脉循环的变化。
[0440]
在慢性丙型肝炎的先前研究中，来自hepquant shunt测试的疾病严重程度指数(dsi)与纤维化的ishak阶段和metavir阶段相关，并且预测肝硬化、静脉曲张的可能性和临床结果的风险。dsi在患有慢性丙型肝炎、nafld和psc的患者中类似地表现。hepquant研究是为了比较在研究期间在每个时间点的治疗组之间的dsi的变化。
[0441]
测试实施(test administration)
[0442]
hepquant shunt测试在禁食至少5小时之后进行，通常在禁食过夜之后进行，并且需要经由标准留置外周静脉导管(优选地放置在肘前窝中)的静脉通路。约3ml血液样品在基线和在用胆酸盐溶液给药之后5分钟、20分钟、45分钟、60分钟和90分钟获得；并且≥1ml血清在环境温度被运送到hepquant实验室用于胆酸盐浓度的分析。受试者可以在床上直立坐着或在躺椅上—受试者应以直立位置坐着，或者如果在床上，将床头抬高至少30度以帮助胃排空4d-ca溶液的口服地施用的剂量。
[0443]
在施用之前，hepquant shunt肝诊断试剂盒保存在环境温度。对于口服4d-ca剂量，将d4-ca溶液的全部内容物倒入40ml杯中并添加调味剂。对于静脉内
13
c-ca剂量，从
13
c-ca溶液小瓶中取出5ml(来自总共5.5ml)，并且与5ml的白蛋白溶液(25％w/v人类血清白蛋白，usp级，grifols)混合。
13
c-ca/白蛋白混合物由实施测试的人经1分钟静脉内地注射。4d-胆酸盐/调味剂混合物在同一分钟内同时口服地施用。
[0444]
测试可以以以下两种方法中的一种施用：(1)双臂方法和(2)单臂单导管方法。双臂方法仅使用静脉内(iv)导管用于血液取样。放置在相对的臂上的单独的蝶形导管或小导管用于注射iv胆酸盐/白蛋白溶液。双臂方法是优选的施用方法。单臂单导管方法使用相同的导管用于注射iv胆酸盐/白蛋白和随后的血液取样两者。如果使用单臂单导管，则应使用严格的冲洗程序—以避免注射的胆酸盐溶液遗留到后续血液样品中。如果受试者对化合物经历过敏或超敏反应，则应停止施用，并且应根据护理标准治疗受试者。受试者不应经历任何未来的hepquant测试，但可以由研究者酌情决定继续入选平行药物研究中。
[0445]
测试输出
[0446]
胆酸盐浓度(内源性未标记的ca、
13
c-ca和d4-ca)将从定时的血清样品(0分钟、5分钟、20分钟、45分钟、60分钟和90分钟)中测量，并且每个标记的胆酸盐的浓度作为时间的函数将被建模为样条曲线，以便计算曲线下的面积(auc)。hepquant shunt测试参数为：
[0447]
·
体循环hfr：静脉内清除率(cl
iv
，ml min-1
)被定义为
13
c-ca的剂量/auc。体循环hfr被定义为每kg体重的cl
iv
，并且被表示为ml min-1
kg-1
。
[0448]
·
门静脉hfr：表观口服清除率(cl
口服
，ml min-1
)被定义为d4-胆酸盐的剂量/auc。门静脉hfr被定义为每kg体重的cl
口服
，并且还被表示为ml min-1
kg-1
。
[0449]
·
shunt：shunt，门静脉-体循环分流分数被计算为比率体循环hfr/门静脉hfr
×
100％。
[0450]
·
dsi：疾病严重程度指数的计算是根据从体循环hfr和门静脉hfr得到的公式。
[0451]
·
stat：来自60分钟血液样品的d4-胆酸盐的血清浓度与dsi良好地相关(r2＝0.88)，并且独立地分析与疾病严重程度和治疗效果的联系，类似于dsi的分析。
[0452]
已知的潜在风险
[0453]
与测试化合物相关的风险包括：(1)对胆酸盐化合物的过敏反应(理论上—尚未报告)；以及(2)对人类血清白蛋白(hsa)的过敏反应，其中反应可以包括：(a)皮疹；(b)呼吸困难；(c)当呼吸时喘息；(d)血压突然下降；(e)口腔、喉咙或眼睛周围肿胀；(f)快速脉搏；(g)出汗；(h)严重反应非常罕见，但属于严重反应(被称为过敏反应)；以及(i)可以导致极低的血压并且甚至死亡。
[0454]
与留置导管相关的风险包括：(1)放置导管时疼痛；(2)血栓性静脉；以及(3)血肿。
[0455]
与静脉切开术相关的风险包括：(1)局部疼痛；(2)挫伤；(3)偶尔头晕；(4)昏厥；以及(5)现场感染(罕见)。
[0456]
与禁食相关的风险包括：(1)眩晕；(2)头痛；(3)胃部不适；以及(4)昏厥。
[0457]
测试化合物
[0458]
用稳定(非放射性)同位素标记的胆酸盐天然地存在，并且当以hepquant(hq)测试中使用的剂量静脉内地或口服地给予时，已知不具有任何有害或不利的影响。通过静脉内或口服剂量达到的血清胆酸盐浓度与摄入脂肪餐之后出现的胆汁酸的血清浓度相似。
[0459]
该研究的hepquant测试中使用的两种胆酸盐用稳定(非放射性)形式的碳和氢标记，所述稳定(非放射性)形式的碳和氢在自然界中发现并且可以在血液中测量。自2002年以来，这些形式的胆酸盐已经与fda ind(65121和65123)一起使用，并且自那时以来，一直监测它们在人类中的使用。
[0460]
结果的分析
[0461]
通过hepquant-shunt评价的肝功能将在基线访视和基线后访视时用描述性统计学总结。该hepquant shunt研究的主要目标是确定dsi的连续变化是否指示治疗效果，并且明确dsi的变化与其他治疗响应的量度的变化之间的关系。另外的分析细节将在sap和/或单独的临床药理学分析计划中规定。对于使用dsi作为终点的响应者分析，给定受试者的显著治疗响应将被定义为dsi的两点或更多的下降。