大规模制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐和制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸盐的方

技术特征：
1.制备下式化合物的方法:包括以下步骤：i.)在还原胺化条件下处理哌啶-4-甲酸，所述还原胺化条件包括在水中的甲醛和甲酸，随后用hcl水溶液处理，接着水蒸馏以及加入乙腈，重复稀释/蒸馏直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.2％，得到固体1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐；ii.)用氯化剂如亚硫酰氯在氯苯中处理1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐，得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯；iii.)用n,n-二乙胺在含有三乙胺的氯苯中处理1-甲基哌啶-4-甲酰氯，随后碱洗，随后用在异丙醇中的hcl水溶液处理，得到固体n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合物盐酸盐；iv.)在非极性溶剂如甲基叔丁基醚中，用无机碱如naoh水溶液处理n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合盐酸盐，随后水洗、相分离，并蒸馏有机溶剂，直至通过karl fischer分析测得水含量不超过0.1重量％，得到n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；v.)随后在非极性有机溶剂如甲基叔丁基醚中用(6-溴-2-吡啶基)锂处理n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺，随后用水和合适的有机溶剂如正丁醇萃取所得混合物，相分离，并重复蒸馏有机溶剂直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.2重量％，得到(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮；vi.)用hbr水溶液处理(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮，随后用正丁醇萃取，然后重复蒸馏有机溶剂，直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.3％，得到固体(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮氢溴酸盐；vii.)在cu2o催化剂的存在下，在约80℃，用nh3在乙二醇中的溶液处理(6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基)甲酮氢溴酸盐约2小时，随后用水、饱和nacl水溶液和20％naoh水溶液洗涤，随后用非极性非质子溶剂如甲基叔丁基醚提取，相分离，并用5重量％碳处理有机相；viii.)过滤上述混合物，用合适的极性醇溶剂如异丙醇稀释，重复蒸馏有机溶剂直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.2％，随后用异丙醇、水和20重量％hcl处理得到的残余物，其中得到的浆液的水浓度至少为2％，过滤得到的浆液，在40℃真空干燥16-24小时，得到固体(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮二水合物二盐酸盐；ix.)在氯苯中用6重量/重量％naoh水溶液在约54℃处理(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮二水合物二盐酸盐约30分钟，随后相分离，并真空蒸馏水溶液，得到(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮；x.)随后在约100℃，在氯苯中用2,4,6-三氟苯甲酰氯处理(6-氨基-2-吡啶基)-(1-甲
基-4-哌啶基)甲酮约4小时，随后冷却，加入乙腈并将所得浆液加热至80℃约1小时，随后通过过滤收集所得固体，得到固体2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐；xi.)在甲基叔丁基醚中用饱和的na2co3水溶液处理2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐；xii.)用sio2处理上述步骤xi的混合物，随后过滤，用碳处理，过滤，以及蒸发，用乙醇稀释，并蒸馏直到通过karl-fischer分析水含量不超过1％，得到2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺；xiii.)在约55℃将在乙醇中的2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺用0.5当量琥珀酸的乙醇溶液处理，在室温不少于3小时，随后通过滤收集固体，得到固体2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐。2.制备下式化合物的方法:包括以下步骤:i.)在还原胺化条件下处理哌啶-4-甲酸，所述还原胺化条件包括在水中的甲醛和甲酸，随后用hcl水溶液处理，接着水蒸馏以及加入乙腈，重复稀释/蒸馏直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.2％，得到固体1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐；ii.)用氯化剂如亚硫酰氯在氯苯中处理1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐，得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯；iii.)用n,n-二乙胺在含有三乙胺的氯苯中处理1-甲基哌啶-4-甲酰氯，随后碱洗，随后用在异丙醇中的hcl水溶液处理，得到固体n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合物盐酸盐；iv.)在非极性溶剂如甲基叔丁基醚中，用无机碱如naoh水溶液处理n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺水合物盐酸盐，随后水洗、相分离，并蒸馏有机溶剂，直至通过karl fischer分析测得水含量不超过0.1重量％，得到n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；v.)随后在非极性有机溶剂如甲基叔丁基醚中用(6-溴-2-吡啶基)锂处理n,n-二乙基-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺，随后用水和合适的有机溶剂如正丁醇萃取所得混合物，相分离，并重复蒸馏有机溶剂直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.2重量％，得到(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮；vi.)用hbr水溶液处理(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮，随后用正丁醇萃取，然后重复蒸馏有机溶剂，直到通过karl-fischer分析水含量不超过0.3％，得到固体(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮氢溴酸盐；vii.)在水和甲苯的两相混合物中用固体koh处理(6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基)
甲酮氢溴酸盐约3小时，随后分离有机层并蒸发溶剂，得到(6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基)甲酮；viii.)在含有k2co3、水、pd(oac)2和xantphos的甲苯中，在约70℃用2,4,6-三氟苯甲酰胺处理(6-溴-2-吡啶基-1-甲基-4-哌啶基)甲酮约12小时，直到通过hplc测定(6-溴-2-吡啶基)-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮的含量不超过0.1％，随后用水和etoac稀释该反应混合物，随后在60℃用硫脲改性的硅胶处理约8小时，接着过滤，得到2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺的溶液；ix.)在55℃将2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺在etoac的溶液用约0.5当量琥珀酸溶于etoh中的溶液处理约3小时，随后在约10小时内冷却至室温，过滤收集得到的固体，得到固体2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐。3.权利要求1或2的方法，其中所述反应使用分批处理方法进行。4.权利要求3的方法，其中所生产的批次以工艺规模生产。5.权利要求4的方法，其中所生产的批次至少为1千克。6.权利要求4的方法，其中所生产的批次至少为10千克。7.权利要求4的方法，其中所生产的批次至少为100千克。8.通过权利要求1-7中任一项的方法制备的片剂，其中所述片剂包含50mg的2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐。9.通过权利要求1-7中任一项的方法制备的片剂，其中所述片剂包含100mg的2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐。10.下式的化合物:11.权利要求10的化合物，其是结晶的。12.权利要求11的化合物，其特征在于使用cukα辐照的x射线粉末衍射图，所述x射线粉末衍射图具有在衍射角2-θ8.3
°
处的强峰，以及选自16.6
°
、23.5
°
和33.7
°
(分别
±
0.2
°
)的一个或多个峰。13.下式的化合物:
14.根据权利要求13的化合物的晶形。15.权利要求14的化合物，其特征在于使用cukα辐照的x射线粉末衍射图，所述x射线粉末衍射图具有在衍射角2-θ26.2
°
处的强峰，以及选自20.4
°
、14.0
°
和17.9
°
(分别
±
0.2
°
)的一个或多个峰。16.药物组合物，其包含根据权利要求13至15中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。17.权利要求16的药物组合物，其还包含乙酸。18.治疗患者偏头痛的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求13-15中任一项的化合物。19.根据权利要求13至15中任一项所述的化合物，其用于治疗法。20.根据权利要求13至15中任一项所述的化合物，其用于治疗偏头痛。

技术总结
本发明的实施方案提供了大规模制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐的方法和中间体，以及通过这些方法制备的制剂和产品形式。本发明的实施方案进一步提供了拉司米地坦乙酸盐(2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺乙酸盐)和/或其药物组合物的制备，和/或拉司米地坦乙酸盐及其制剂在皮下药物递送中的用途。的用途。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：伊莱利利公司
技术研发日：2020.07.06
技术公布日：2022/3/4