一种合成维兰特罗中间体的前驱体的方法与流程

技术特征：
1.一种合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述方法路线如下：2.根据权利要求1所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述步骤s1加入亚硝酸盐和咪唑基聚离子液体催化剂；优选的，所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠和/或亚硝酸钾；进一步优选的，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠。3.根据权利要求2所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述的亚硝酸盐用量为1.0-2.0当量，优选为1.5当量。4.根据权利要求3所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述s1、s2的反应温度为40-70℃，优选为60℃。5.根据权利要求4所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述方法包括：s1：向反应瓶中加入水、化合物ii、咪唑基聚离子液体催化剂、亚硝酸盐，升温至60℃搅拌；反应一段时间后，停止搅拌，加入有机溶剂萃取，合并所得有机相并干燥；过滤，浓缩有机相，纯化浓缩物，制得化合物iii；s2：向反应瓶中加入式iii化合物，催化剂，有机溶剂，取三乙胺和甲酸搅拌混合均匀，随后加入到反应瓶中，升温至50-70℃反应，分离提纯得到化合物i；优选的，所述步骤s1中，亚硝酸盐为亚硝酸钠；优选的，所述步骤s1中，反应一段时间为20min以上，进一步优选20min-30min；优选的，所述步骤s1中，所述有机溶剂为乙醚；优选的，所述步骤s1中，通过硅胶柱层析纯化浓缩物；优选的，所述步骤s2中，反应在惰性气体环境下进行；优选的，所述步骤s2中，所述分离提纯包括：向反应液加入乙酸乙酯，分离所得有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。6.根据权利要求1-5任一项所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述步骤s2中的有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和/或水，优选为dmf。7.根据权利要求6所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述步骤s2中加入的催化剂为手性二胺/钌催化剂；优选的，所述手性二胺/钌催化剂选自下述至少一种：rucl[(s,s)-tsdpen](p-cymene)(cat.1)，rucl[(s,s)-tsdpen](1,3,5-trimethylbenzene)(cat.2),rucl[(s,s)-tsdpen](benzene)(cat.3),rucl[(s,s)-fsdpen](p-cymene)(cat.4)；优选的，所述步骤s2中加入的催化剂为rucl[(s,s)-tsdpen](p-cymene)(cat.1)。8.根据权利要求7所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述步骤s2包括：
在氮气保护的条件下向反应瓶中加入式iii化合物、催化剂、有机溶剂；取三乙胺和甲酸搅拌充分混合，随后加入到反应瓶中，升温至60℃反应一段时间；加入乙酸乙酯，分离所得有机相并用干燥、过滤，真空浓缩得到化合物i；优选的，所述有机溶剂为dmf；优选的，所述反应一段时间为反应过夜；优选的，所述干燥为用无水硫酸钠干燥。9.根据权利要求2-8任一项所述的合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，其特征在于，所述咪唑基聚离子液体催化剂的结构式为：

技术总结
一种合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇的方法，所述方法路线如下：采用本发明合成方法合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-硝基乙醇，应用于制备(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-1,3-恶唑烷-2-酮中，可以缩短反应步骤，具有反应转化数高、原子经济性高、适合工业化生产等优点。与目前报道的利用不对称Henry反应合成路线相比，本发明的合成路线所需催化剂价格较为低廉，α-硝基酮还原步骤摩尔收率大于85％，具有不对称选择性高、易于生产的特点。易于生产的特点。易于生产的特点。


技术研发人员：费安杰 叶伟平 周章涛 陈健明 王道功 罗富元
受保护的技术使用者：广东莱佛士制药技术有限公司
技术研发日：2021.12.03
技术公布日：2022/3/4