一种比拉斯汀片及其制备方法与流程

：
1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种比拉斯汀片及其制备方法。


背景技术：

2.比拉斯汀(bilastine)，分子式为c
28h37
n3o3，化学名为：4-[2-[4-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸，分子结构式如下：
[0003][0004]
比拉斯汀是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周h1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。是西班牙faes制药公司开发的第2代组胺h1-受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎(季节性和常年性)和荨麻疹的疾病，包括成人和12岁及以上青少年。在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在cn1290843c中有提及。中国专利cn107811981a中的试验发现，普通的比拉斯汀片容易受潮，室温存放半年以上会出现松散、裂片，有关物质升高等情况。中国专利cn104398481a对比拉斯汀的溶解性能做了研究，发现比拉斯汀在水中几乎不溶解，而药物从制剂中的溶出决定着药物的生物利用度，对于在水中几乎不溶的药物，生物利用度很难保证。可见现有的比拉斯汀片的溶出速度慢，稳定性差，且杂质较多，最终影响疗效。


技术实现要素：

[0005]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种比拉斯汀片及其制备方法，该比拉斯汀片的溶出速度快，稳定性高，杂质含量少，制备方法简单易操作。
[0006]
本发明一方面提供了一种比拉斯汀片，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀10-20份、微晶纤维素30-55份、二水硫酸钙24-45份、交联羧甲基纤维素钠2-5份、聚维酮k
60 1.5-3份、硬脂酸镁0.8-1.8份和月桂醇硫酸镁0.7-1.2份。
[0007]
优选地，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀14-20份、微晶纤维素30-47份、二水硫酸钙30-45份、交联羧甲基纤维素钠2-4份、聚维酮k
60 1.5-2.5份、硬脂酸镁0.8-1.5份和月桂醇硫酸镁0.7-1.0份。
[0008]
优选地，所述的比拉斯汀和二水硫酸钙的重量比为0.4-0.6:1；进一步优选地，所述的比拉斯汀和二水硫酸钙的重量比为0.5:1。
[0009]
优选地，所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为2-4:1；进一步优选地，所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为3:1。
[0010]
更优选地，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀18份、微晶纤维素39份、二水硫酸
钙36份、交联羧甲基纤维素钠3份、聚维酮k
60 2.1份、硬脂酸镁1份和月桂醇硫酸镁0.9份。
[0011]
本发明另一方面提供了一种上述的比拉斯汀片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0012]
(1)比拉斯汀过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为3％的聚维酮水溶液；
[0013]
(2)按重量份取比拉斯汀、微晶纤维素、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、和1/2重量份的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，烘干，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0014]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到比拉斯汀片。
[0015]
优选地，步骤(2)和(3)中所述的烘干的条件是45-55℃烘干5-10分钟。
[0016]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0017]
本发明提供了一种比拉斯汀片及其制备方法。该比拉斯汀片的溶出速度快，稳定性高，药物总杂质含量少，本发明还发现比拉斯汀和二水硫酸具有协同作用，通过对比拉斯汀和二水硫酸配比的调整，药物总杂质含量相应降低；通过调整交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的比例，药物的溶出速度和稳定性明显提高。另外，本发明提供的比拉斯汀片的制备方法工艺简单，容易操作，适合工业化大批量生产。
具体实施方式
[0018]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0019]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的药品、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0020]
实施例1
[0021]
一种比拉斯汀片，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀10份、微晶纤维素55份、二水硫酸钙24份、交联羧甲基纤维素钠5份、聚维酮k
60 3份、硬脂酸镁1.8份和月桂醇硫酸镁1.2份。
[0022]
上述的比拉斯汀片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0023]
(1)比拉斯汀过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为3％的聚维酮水溶液；
[0024]
(2)按重量份取比拉斯汀、微晶纤维素、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、和1/2重量份的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，45℃烘干10分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0025]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，45℃烘干10分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到比拉斯汀片。
[0026]
实施例2
[0027]
一种比拉斯汀片，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀20份、微晶纤维素30份、二
水硫酸钙45份、交联羧甲基纤维素钠2份、聚维酮k
60 1.5份、硬脂酸镁0.8份和月桂醇硫酸镁0.7份。
[0028]
上述的比拉斯汀片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0029]
(1)比拉斯汀过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为3％的聚维酮水溶液；
[0030]
(2)按重量份取比拉斯汀、微晶纤维素、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、和1/2重量份的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，55℃烘干5分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0031]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，55℃烘干5分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到比拉斯汀片。
[0032]
实施例3
[0033]
一种比拉斯汀片，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀14份、微晶纤维素47份、二水硫酸钙30份、交联羧甲基纤维素钠4份、聚维酮k
60 2.5份、硬脂酸镁1.5份和月桂醇硫酸镁1.0份。
[0034]
上述的比拉斯汀片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0035]
(1)比拉斯汀过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为3％的聚维酮水溶液；
[0036]
(2)按重量份取比拉斯汀、微晶纤维素、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、和1/2重量份的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，45℃烘干8分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0037]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，45℃烘干8分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到比拉斯汀片。
[0038]
实施例4
[0039]
一种比拉斯汀片，包括以下重量份的各组分：比拉斯汀18份、微晶纤维素39份、二水硫酸钙36份、交联羧甲基纤维素钠3份、聚维酮k
60 2.1份、硬脂酸镁1份和月桂醇硫酸镁0.9份。即：所述的比拉斯汀和二水硫酸钙的重量比为0.5:1；所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为3:1。
[0040]
上述的比拉斯汀片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0041]
(1)比拉斯汀过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为3％的聚维酮水溶液；
[0042]
(2)按重量份取比拉斯汀、微晶纤维素、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、和1/2重量份的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁，混合，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，50℃烘干8分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0043]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，50℃烘干8分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到比拉斯汀片。
[0044]
实施例5
[0045]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，比拉斯汀16份，二水硫酸钙40份，即，所述的比拉斯汀和二水硫酸钙的重量比为0.4:1。
[0046]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0047]
实施例6
[0048]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，比拉斯汀19.2份，二水硫酸钙32份，即，所述的比拉斯汀和二水硫酸钙的重量比为0.6:1。
[0049]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0050]
实施例7
[0051]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，交联羧甲基纤维素钠2.4份，硬脂酸镁1.2份，即，所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为2:1。
[0052]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0053]
实施例8
[0054]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，交联羧甲基纤维素钠3.6份，硬脂酸镁0.9份，即，所述的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为4:1。
[0055]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0056]
对比例1
[0057]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，不加二水硫酸钙。
[0058]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0059]
对比例2
[0060]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，不加交联羧甲基纤维素钠。
[0061]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0062]
对比例3
[0063]
一种比拉斯汀片，与实施例4的区别仅在于，不加硬脂酸镁。
[0064]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0065]
对比例4
[0066]
中国专利cn110787140a中公开了比拉斯汀片剂及其制备方法，以该发明专利的实施例1所述的比拉斯汀片剂作为本对比例。
[0067]
实验例1
[0068]
溶出度效果检测:
[0069]
检测方法按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录xc第二法)，测量条件为：ph6.8磷酸盐缓冲液；转速：50rpm；溶液体积：1000ml。分别在2、5、10和15min检测溶出度。样品为本发明实施例1-8和对比例1-4所述的比拉斯汀片，相同条件重复检测50次，并计算平均值，结果如表1所示。
[0070]
表1：不同样品溶出度(％)
[0071]
组别2min5min10min15min实施例167.580.795.399.2实施例268.781.295.899.4实施例369.581.896.199.5实施例474.486.799.1100实施例574.186.498.799.9实施例674.286.598.699.9实施例773.384.898.399.8
实施例870.682.696.999.5对比例160.476.189.297.7对比例236.959.773.682.5对比例344.867.179.788.2对比例464.478.594.299.8
[0072]
由表1可知，本发明提供的比拉斯汀片溶出速度快。根据实施例4、实施例7、实施例8以及对比例2和3的结果对比，发现交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁具有协同作用，可通过对交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁配比的调整，提高溶出速度。
[0073]
实验例2
[0074]
稳定性试验：
[0075]
参照《中国药典》2010年版附录中药物稳定性考察指导原则要求，将本发明实施例1-8和对比例1-4所述的比拉斯汀片，分别在高温(50℃)和高湿(rh92.5％)条件下放置15天后进行检测；另外，进行加速试验检测，条件为50℃，rh92.5％放置6个月。对药物中活性成分、总杂质和溶出度等指标进行考察，结果见表2-4。
[0076]
表2：高温条件下的检测结果
[0077][0078]
表3：高湿条件下的检测结果
[0079][0080][0081]
表4：加速试验检测的检测结果
[0082][0083]
由表2-4可知，本发明实施例1-8所述的比拉斯汀片，在高温、高湿和加速条件下，其活性成分含量、药物总杂质含量和溶出度的变化并不明显，说明本发明提供的比拉斯汀片稳定性好，药物总杂质含量少。根据实施例4、5、6和对比例1第0天的结果对比，发现比拉斯汀和二水硫酸具有协同作用，通过对比拉斯汀和二水硫酸配比的调整，药物总杂质含量相应降低；根据实施例4、7、8以及对比例2和3的结果比较，发现交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的配比不仅和溶出速度有关，还影响着药物的稳定性，通过对交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁配比的调整，可提高药物稳定性。
[0084]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化均视为本发明的保护范围。