一种拉米夫定片及其制备方法与流程

：
1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种拉米夫定片及其制备方法。


背景技术：

2.拉米夫定(lamivudine)是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，全称2',3'-双脱氧-3-硫胞嘧啶核苷,化学名称为(2r,5s)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1h)-嘧啶-2-酮。
3.其分子结构式如下：
[0004][0005]
拉米夫定是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于治疗艾滋病，后发现对乙肝病毒(hbv)和人类免疫缺陷病毒(hiv)混合感染患者也有明显的抗hbv作用。被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗，拉米夫定可以有效地抑制乙肝病毒dna复制，耐受性良好，是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。其主要抗病毒机制是：拉米夫定进入病毒感染细胞后磷酸化为三磷酸拉米夫定而发挥作用，三磷酸拉米夫定既是hbv、hiv聚合酶的抑制剂，又是聚合酶的底物，作用靶位是hbv(hiv)聚合酶反转录活区酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸(ymdd)基序。在hbv复制周期中，hbv侵入细胞内，其核心部分进入胞核，部分双链的环状dna分子转变成超螺旋共价闭合环状dna，形成前基因组rna，再以此为模板在hbv(hiv)聚合酶作用下反转录负链dna，最后复制成部分双链的环状dna。拉米夫定抑制前基因组rna反转录为负链dna，阻断新合成hbv(hiv)-dna的链化，从而抑制hbv(hiv)的复制。拉米夫定的抑制作用持续整个治疗过程，同时可使血清转氨酶(alt)降至正常。长期使用可显著改善肝脏坏死、炎症，减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
[0006]
拉米夫定主要适用于慢性乙型病毒性肝炎、失代偿肝硬化、重症肝炎、无症状的hbv感染者(携带者)和接受肝脏移植的患者等。根据国内外数千例的经验，应用拉米夫定后，病人血清的hbv浓度迅速下降，减少达100％左右，并可伴有临床症状改善，转氨酶下降成正常，肝组织的炎症、坏死和纤维化减少。长期应用可促进hbeag转阴，抗hbe转阳，称为血清转换，使病情稳定。
[0007]
目前，市面上现有的拉米夫定片剂药品种类较少，价格较高，且在临床实践中发现，片剂的崩解效果并不理想，在制备时往往需要加入粘合剂，制得的片剂溶出速度慢，并且片剂在高温高湿环境中不稳定，最终影响疗效。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种拉米夫定片及其制备方法，该拉米夫定片的崩解和溶出速度快，稳定性更好。
[0009]
本发明一方面提供了一种拉米夫定片，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定90-160份、微晶纤维素60-120份、海藻糖40-80份、羧甲基淀粉钠5-12份、二氧化硅0.5-2.8份和十二烷基硫酸镁0.1-2.0份；
[0010]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0011]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素10-50份、硬脂酸镁0.6-2.4份、二氧化钛1.2-3.3份和50％乙醇溶液40-150份。
[0012]
优选地，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定120-160份、微晶纤维素80-120份、海藻糖50-80份、羧甲基淀粉钠7-12份、二氧化硅1.0-2.8份和十二烷基硫酸镁0.5-2.0份；
[0013]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0014]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素20-50份、硬脂酸镁1.2-2.4份、二氧化钛2.0-3.3份和50％乙醇溶液70-150份。
[0015]
优选地，所述的海藻糖和羧甲基淀粉钠的重量比为5-8:1。
[0016]
进一步优选地，所述的海藻糖和羧甲基淀粉钠的重量比为6:1。
[0017]
更优选地，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定150份、微晶纤维素100份、海藻糖60份、羧甲基淀粉钠10份、二氧化硅2.0份和十二烷基硫酸镁1.0份；
[0018]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0019]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素30份、硬脂酸镁1.6份、二氧化钛2.5份和50％乙醇溶液100份。
[0020]
本发明另一方面一种上述的拉米夫定片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0021]
(1)将拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛过80目筛；
[0022]
(2)按照重量份取拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和十二烷基硫酸镁，混合，加入等量的纯化水，搅拌混匀，制成软材；
[0023]
(3)将步骤(2)得到的软材在50-60℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0024]
(4)按照重量份取羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0025]
(5)在40-50℃的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的1％-3％为标准，烘干，得到拉米夫定片剂。
[0026]
优选地，步骤(5)中所述的烘干的条件是40-60℃烘干5-10分钟。
[0027]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0028]
本发明提供了一种拉米夫定片及其制备方法。该拉米夫定片的崩解速度和溶出速度更快，稳定性更高。本发明还发现海藻糖和羧甲基淀粉钠具有协同作用，通过对海藻糖和羧甲基淀粉钠配比的调整，溶出速度明显见加快，稳定性也明显提高；且在包衣中添加了硬
脂酸镁，加快了拉米夫定片的崩解速度和溶出速度。另外，本发明提供的拉米夫定片的制备方法工艺简单，容易操作，适合工业化大批量生产。
具体实施方式
[0029]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0030]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的药品、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0031]
实施例1
[0032]
一种拉米夫定片，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定90份、微晶纤维素60份、海藻糖40份、羧甲基淀粉钠5份、二氧化硅0.5-份和十二烷基硫酸镁0.1份；
[0033]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0034]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素10份、硬脂酸镁0.6份、二氧化钛1.2份和50％乙醇溶液40份。
[0035]
上述的拉米夫定片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0036]
(1)将拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛过80目筛；
[0037]
(2)按照重量份取拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和十二烷基硫酸镁，混合，加入等量的纯化水，搅拌混匀，制成软材；
[0038]
(3)将步骤(2)得到的软材在50℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0039]
(4)按照重量份取羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0040]
(5)在40℃的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的1％为标准，40℃烘干10分钟，得到拉米夫定片剂。
[0041]
实施例2
[0042]
一种拉米夫定片，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定120份、微晶纤维素80份、海藻糖50份、羧甲基淀粉钠7份、二氧化硅1.0份和十二烷基硫酸镁0.5份；
[0043]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0044]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素20份、硬脂酸镁1.2份、二氧化钛2.0份和50％乙醇溶液70份。
[0045]
上述的拉米夫定片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0046]
(1)将拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛过80目筛；
[0047]
(2)按照重量份取拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和十二烷基硫酸镁，混合，加入等量的纯化水，搅拌混匀，制成软材；
[0048]
(3)将步骤(2)得到的软材在54℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到
片芯；
[0049]
(4)按照重量份取羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0050]
(5)在45℃的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的2％为标准，60℃烘干5分钟，得到拉米夫定片剂。
[0051]
实施例3
[0052]
一种拉米夫定片，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定160份、微晶纤维素120份、海藻糖80份、羧甲基淀粉钠12份、二氧化硅2.8份和十二烷基硫酸镁2.0份；
[0053]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0054]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素50份、硬脂酸镁2.4份、二氧化钛3.3份和50％乙醇溶液150份。
[0055]
上述的拉米夫定片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0056]
(1)将拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛过80目筛；
[0057]
(2)按照重量份取拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和十二烷基硫酸镁，混合，加入等量的纯化水，搅拌混匀，制成软材；
[0058]
(3)将步骤(2)得到的软材在60℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0059]
(4)按照重量份取羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0060]
(5)在50℃的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的3％为标准，60℃烘干8分钟，得到拉米夫定片剂。
[0061]
实施例4
[0062]
一种拉米夫定片，包括由含以下重量份的原料制成的片芯：拉米夫定150份、微晶纤维素100份、海藻糖60份、羧甲基淀粉钠10份、二氧化硅2.0份和十二烷基硫酸镁1.0份；即，所述的海藻糖和羧甲基淀粉钠的重量比为6:1。
[0063]
所述的片芯外包裹了一层包衣；
[0064]
所述的包衣包含以下重量份的原料：羟丙基甲基纤维素30份、硬脂酸镁1.6份、二氧化钛2.5份和50％乙醇溶液100份。
[0065]
上述的拉米夫定片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0066]
(1)将拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、十二烷基硫酸镁、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛过80目筛；
[0067]
(2)按照重量份取拉米夫定、微晶纤维素、海藻糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和十二烷基硫酸镁，混合，加入等量的纯化水，搅拌混匀，制成软材；
[0068]
(3)将步骤(2)得到的软材在58℃下烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到片芯；
[0069]
(4)按照重量份取羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛，边加50％乙醇溶液边搅拌，混合均匀，80目筛网，得到包衣液；
[0070]
(5)在55℃的条件下对片芯进行包衣，以增加片芯重量份的2％为标准，55℃烘干6
分钟，得到拉米夫定片剂。
[0071]
实施例5
[0072]
一种拉米夫定片，与实施例4的区别仅在于，海藻糖55份，羧甲基淀粉钠11份，即，所述的海藻糖和羧甲基淀粉钠的重量比为5:1。
[0073]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0074]
实施例6
[0075]
一种拉米夫定片，与实施例4的区别仅在于，海藻糖80份，羧甲基淀粉钠10份，即，所述的海藻糖和羧甲基淀粉钠的重量比为8:1。
[0076]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0077]
对比例1
[0078]
一种拉米夫定片，与实施例4的区别仅在于，不加海藻糖。
[0079]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0080]
对比例2
[0081]
一种拉米夫定片，与实施例4的区别仅在于，不加羧甲基淀粉钠。
[0082]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0083]
对比例3
[0084]
一种拉米夫定片，与实施例4的区别仅在于，不加硬脂酸镁。
[0085]
所述的制备方法与实施例4相同。
[0086]
对比例4
[0087]
中国专利cn103181910b公开了一种拉米夫定片剂及其制备方法，以该发明专利的实施例1所述的拉米夫定片剂作为本对比例。
[0088]
实验例1
[0089]
溶出度效果检测:
[0090]
检测方法参照《中国药典》2005版第2部附录xc溶出度测定法第二法进行。以蒸馏水为溶出介质，分别在2、10、20、30和45min检测溶出度。样品为本发明实施例1-6和对比例1-4所述的拉米夫定片，相同条件重复检测50次，并计算平均值，结果如表1所示。
[0091]
表1：不同样品溶出度(％)
[0092]
组别2min10min20min30min45min实施例196.396.897.698.499.2实施例296.697.397.998.799.5实施例396.897.698.298.999.7实施例498.299.199.8100100实施例597.698.599.499.8100实施例697.197.998.599.399.8对比例178.980.583.786.889.4对比例276.479.182.684.385.9对比例370.378.286.589.492.1对比例462.787.695.598.399.7
[0093]
由表1可知，本发明提供的拉米夫定片能够快速崩解，溶出速度快。根据实施例4、
实施例5、实施例6和对比例1和2的结果对比，发现海藻糖和羧甲基淀粉钠具有协同作用，可通过对海藻糖和羧甲基淀粉钠配比的调整，提高溶出速度；实施例4和对比例3相比，发现在包衣中添加了硬脂酸镁后，加快了拉米夫定片的崩解速度和溶出速度。
[0094]
实验例2
[0095]
稳定性试验：
[0096]
参照《中国药典》2010年版附录中药物稳定性考察指导原则要求，将本发明实施例1-6和对比例1-4所述的拉米夫定片，分别在高温(60℃)、高湿(rh92.5％)、光照(4500
±
500lx)条件下放置15天后进行检测；另外，进行加速试验检测，条件为50℃，rh92.5％放置6个月。按照质量标准中有关物质、含量、溶出度等指标进行考察，结果见表2-5。
[0097]
表2：高温条件下的检测结果
[0098][0099]
表3：高湿条件下的检测结果
[0100][0101][0102]
表4：光照条件下的检测结果
[0103][0104]
表5：加速试验检测的检测结果
[0105]
[0106][0107]
由表2-5可知，本发明实施例1-6所述的拉米夫定片，在高温、高湿、强光照射和加速条件下，其活性成分含量、有关物质含量和溶出度基本没有变化，说明本发明提供的拉米夫定片稳定性好，根据实施例4、实施例5、实施例6和对比例1和2的结果对比，发现海藻糖和羧甲基淀粉钠具有协同作用，可通过对海藻糖和羧甲基淀粉钠配比的调整，提高拉米夫定片的稳定性。
[0108]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化均视为本发明的保护范围。