一种提高中药液体口服制剂澄清度的处理方法与流程

1.本发明总体地涉及中药液体制备技术领域，具体地涉及一种提高中药液体口服制剂澄清度的处理方法。


背景技术：

2.中药液体口服制剂是中成药的重要组成部分，以其服用剂量小，刺激性小、吸收快、作用迅速等特点，获得了迅速的发展。但由于中药材自身有效成分的差异性，以及在提取、浓缩、纯化所存在的问题，中药液体口服制剂存在澄清度差，放置过程中析出沉淀，发生颜色变化，出现絮凝，分层等问题。澄清度的影响因素极为复杂，主要有药材中细小颗粒或杂质净化不够，杂质颗粒或某些成分在选定的溶剂系统难溶或不溶，在受热时溶解，冷却后又逐渐析出等。而澄清度又是中药液体口服制剂的指控必备指标，其有效控制也是中药液体制剂质量控制重点和工艺难点。
3.醇沉法是中药制剂过程中最常用的除杂纯化工艺，在提高中药液体口服制剂澄清度方面具有重大意义，合适的醇沉浓度几乎可除去全部淀粉、多糖、蛋白质、无机盐类杂质，但是鞣质、水溶性色素、树脂等不易除去。
4.随着澄清技术的发展，用于提高中药液体口服制剂澄清度的方法陆续出现，分别为膜分离法、高速离心法、絮凝澄清法、大孔吸附树脂等。
5.膜分离技术是集分离、提纯和浓缩为一体的新方法，具有分离过程无需加热分离、成份稳定、分离度高、工艺简单、耗时短、节约能耗、无二次污染等优点，现已逐步应用于中药有效成分提取及中成药生产中，可以分为微滤法和超滤。然而由于中药煎煮提取液中载带多量微粒，在实际生产中连续运行会堵塞滤膜的流道，需进行预过滤同时对滤膜的定期清洗，来保持滤器长期良好、稳定的运行状态。
6.高速离心法是一种物理分离方法，主要通过离心力将大分子杂质如鞣质、蛋白质等从小分子的有效成分中分离出去，然而对一些水溶性小分子杂质成分不能完全除去。
7.吸附澄清法是在中药的提取液或提取浓缩液中加入一种澄清剂(絮凝剂)，通过电中和、吸附等作用，将体系中的悬浮物及胶体粒子进行去除，从而提高体系的澄明度的一项高新技术。吸附澄清法中药口服液、中药颗粒剂和冲剂、中药注射剂中都有着广泛的应用。吸附澄清剂主要分为无机澄清剂和有机澄清剂两大类，不同类型其作用原理也不尽相同。有机澄清剂应用更为广泛，可分为甲壳素类、ztc 1 1系列、101果汁、明胶－丹宁等。但是不同的絮凝剂都有各自适用的液体环境，澄清效果不尽相同。


技术实现要素：

8.本发明的目的是提供一种提高中药液体口服制剂澄清度的处理方法，它在对现有醇沉和水沉工艺改良的基础上，与ph调节、蛋清絮凝工艺结合，以克服现有澄清工艺难以达到中药液体口服制剂澄清度要求、工艺复杂，成本高的技术缺陷。
9.本发明的技术方案是，一种提高中药液体口服制剂澄清度的处理方法，它包括以
下步骤：
10.s1、将中药材的提取液浓缩，直至提取液的相对密度在1.05-1.15之间，得到第一浓缩液；
11.s2、向第一浓缩液中加入体积含量95％的乙醇至溶液中乙醇的体积含量为60-80％，静置36-60h后滤去固渣并回收乙醇，得到醇沉液；
12.s3、将醇沉液浓缩至相对密度1.05-1.15之间，得到第二浓缩液；
13.s4、向第二浓缩液中加入体积为第二浓缩液1-3倍的纯化水，静置36-60h后，过滤，收集滤液，得水沉液；
14.s5、向步骤s4对的水沉液中加入ph调节剂，将水沉液的ph值调节至4.5-5.0，然后向其中加入配制蛋清液，所述配制蛋清液的体积为调节ph值后水沉液体积量的10-20％；搅拌20-40min，静置60-90min，得静置液；
15.s6、加热步骤s5的静置液至沸，搅拌30-60min，然后静置60-90min，过滤，收集滤液，向滤液中加入配料，得中药制剂口服液。
16.本发明设定将醇沉和水沉之前将待沉淀物浓缩至相对密度在1.05-1.15之间，目的是最大限度地降低带沉淀物中其他溶液或溶剂与后续加入的乙醇或水混溶，使待沉淀物的溶解度被提高导致沉淀效果不理想，提高醇沉和水沉的效果；对于醇沉中，乙醇的体积含量，设定在溶液中乙醇的体积含量为60-80％，以去除淀粉、蛋白大部分杂质均可沉淀除去；水沉的目的是去除其中的树脂、油脂、色素等杂质。
17.进一步的，上述步骤s5中的ph调节剂包括：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、山梨酸中的一种或多种。
18.进一步的，上述配制蛋清液的配制方法为：将蛋清液与水按1：(1-3)的体积比混合后，搅拌至蛋清与水混合均匀。
19.蛋清本身粘度大，易成团，吸附不均匀，蛋清用水稀释后，吸附更均匀。
20.进一步的，上述步骤s2中回收乙醇的工艺为：将过滤后的液体泵入浓缩罐，通过真空浓缩流程回收乙醇。
21.进一步的，上述步骤s1和s3中的浓缩为减压浓缩，减压浓缩装置的内部温度50-80℃，真空度0.03-0.08mpa，夹层蒸汽压力0.01-0.03mpa。
22.真空浓缩回收乙醇和减压浓缩提取液，都是降低药材的加热温度，以最大程度减少药材中有益成分因过高温度被破坏。
23.本发明相比于现有技术的先进性在于：
24.1、将醇沉、水沉、蛋清絮凝三种澄清方式结合，用于中药液体制剂的澄清处理工艺，提高了中药液体口服制剂的澄清度。
25.2、通过澄清工艺中的关键工艺参数，包括合适的提取液相对密度，醇沉及水沉工艺参数，溶液ph值、蛋清液浓度及加入量以及其它关键操作步骤的控制，显著提升所得中药口服制剂的澄清度。
附图说明
26.从下面结合附图对本发明实施例的详细描述中，本发明的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
27.图1为本发明实施例中提高中药液体口服制剂澄清度的处理方法的工艺流程示意。
具体实施方式
28.为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
29.实施例1：
30.一种生脉饮口服液纯化澄清方法，包括以下步骤：
31.1、药材处理：
32.1.1、提取：分别取党参12.6kg、麦冬8.4kg、五味子4.2kg三味药，加水煎煮二次，第一次10倍质量的水、煎煮2小时，第二次8倍质量的水、煎煮1.5小时，合并煎液，过滤。
33.1.2、浓缩：抽取滤液浓缩，浓缩得浸膏，浸膏量14.3
㎏
，相对密度为1.13(测膏温度50～60℃)。
34.1.3、醇沉：
35.1.3.1、浸膏冷却至室温时，缓慢加入95％的乙醇25l，使溶液含醇量达65％(体积含量)，均匀搅拌，静置36h。
36.1.3.2、收醇：将醇沉的上清液过滤，滤液打入浓缩罐，先回收乙醇，再减压浓缩。浸膏相对密度为1.14(测膏温度55～60℃)，浸膏量13.2
㎏
)。
37.1.4、水沉：根据浸膏量，加入等体积量纯化水，搅拌，冷藏静置39h，温度2～10℃，过滤，得水沉后溶液。
38.1.5将上述水沉后溶液平均分为2份，1份直接加单糖浆6.3l,苯甲酸钠置于配料罐中，加纯化水至21l，搅拌，加热至100℃，煮沸30min，冷却后进行罐装，灭菌。所得产品包装底部有大量块状沉淀，产品澄清度不符合2020版药典四部通则0181合剂项下澄清度要求。
39.1.6、取另一份水沉后溶液，
40.1.6.1、用碳酸氢钠调节上述溶液ph至5.0，
41.1.6.2按调整ph值后溶液体积的10％比例加入配制好的蛋清液，搅拌20min，静置60min。加热至沸，搅拌30min，静置60min，过滤，得澄清溶液。
42.1.6.3取上述澄清溶液、单糖浆6.3l、苯甲酸钠置于配料罐中，加纯化水至21l，搅拌，加热至100℃，煮沸30min，冷却后进行罐装,灭菌。所得产品澄清度符合2020版药典四部通则0181合剂项下澄清度要求。
43.实施例2：
44.一种杞菊地黄口服液纯化澄清方法，包括以下步骤：
45.1、药材前处理：
46.1.1、提油、水提：取菊花1.32kg、牡丹皮2.00kg二味药用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液适量(约2l)，另器保存；药渣加水8倍量煎煮1.5小时，过滤，得第一药液。
47.1.2、水提：取枸杞子1.32kg、熟地黄5.20kg、山茱萸2.60kg、山药2.60、泽泻2.00kg五味药，加水煎煮二次，第一次10倍药质量的水、煎煮2小时，第一次8倍药质量的水、煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，得第二药液。
48.1.3、浓缩：将第一药液和第二药液合并，浓缩，得浸膏量37.5
㎏
，浸膏相对密度为
1.10(测膏温度50～60℃)，将浸膏放入沉淀罐。
49.1.4、醇沉：
50.1.4.1、浸膏冷却至室温时，边搅拌边缓慢加入95％的乙醇，均匀搅拌，测得混悬时的含醇量达70％(体积含量)时，停止加醇，静置48h。
51.1.4.2、收醇：将醇沉的上清液过滤，打入浓缩罐，先回收乙醇，再减压浓缩。浸膏相对密度为1.13(测膏温度55～60℃)。
52.1.5、水提、浓缩：茯苓2.00kg加水煎煮二次，第一次10倍药质量的水、煎煮2小时，第一次8倍药质量的水、煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，浓缩。浸膏相对密度为1.13(测膏温度50～60℃)。
53.1.6、水沉：合并步骤1.4.2的浸膏和步骤1.5中的浸膏，然后根据浸膏量，加入2倍量的纯化水搅拌，冷藏静置42h，温度2～10℃，过滤，得水沉后溶液。
54.2、配制：
55.将上述水沉后溶液平均分为2份，一份调节ph值至4.0，另一份调节ph值至4.7。
56.2.1、取ph值为4.0的溶液，加入15％溶液体积的比例配制好的蛋清液，搅拌40min，静置60min。加热至沸，搅拌30min，静置60min，趁热过滤，得溶液；取上述溶液、单糖浆5l、苯甲酸钠置于配料罐中，加纯化水至20l，搅拌，加热至100℃，煮沸30min，冷却后进行罐装，灭菌；所得产品包装底部有大量絮状沉淀，产品澄清度不符合2020版药典四部通则0181合剂项下澄清度要求。
57.2.2取ph值为4.7的溶液，加入15％溶液体积的比例配制好的蛋清液，搅拌40min，静置90min。加热至沸，搅拌30min，静置60min，趁热过滤，得溶液；取上述溶液、单糖浆5l、苯甲酸钠置于配料罐中，加纯化水至20l，搅拌，加热至100℃，煮沸30min，冷却后进行罐装,灭菌。所得产品澄清度符合2020版药典四部通则0181合剂项下澄清度要求。
58.实施例3：
59.一种清热解毒口服液纯化澄清方法，包括以下步骤：
60.1、药材前处理：
61.1.1、水提：取石膏26.8kg，玄参4.28kg，地黄3.2kg，连翘2.68kg，栀子2.68kg，甜地丁2.68kg，龙胆2.68kg，板蓝根2.68kg，知母2.16kg，麦冬2.16kg十味药先加水温浸1小时，煎煮二次。第一次10倍药质量的水，待沸腾后，加入金银花5.36kg和黄芩2.68kg，煎煮1小时；第二次8倍药质量的水，煎煮40分钟。滤过，合并滤液。
62.1.2、浓缩：抽取滤液进行浓缩。浸膏量24.3
㎏
，相对密度约为1.15(测膏温度80℃)。
63.1.3、醇沉：
64.1.3.1、浸膏冷却至室温时，缓慢加入95％的乙醇，均匀搅拌，测得混悬时的含醇量(体积含量)达70％时，停止加醇，冷藏，静置48h。
65.1.3.2、收醇：将醇沉的上清液过滤，滤液打入浓缩罐，先回收乙醇，再减压浓缩。浸膏量约14.8
㎏
，相对密度为1.12(测膏温度80℃)。
66.1.4、水沉：根据浸膏量，加入3倍量纯化水，搅拌，冷藏静置60h，温度2～10℃,过滤，得水沉后溶液。
67.2、配制：
68.2.1、调节ph值至5.0。
69.2.2、按调整ph值后溶液体积的20％比例加入配制好的蛋清液，搅拌40min，静置60min。加热至沸，搅拌40min，静置90min，趁热过滤。
70.2.3取上述澄清溶液、单糖浆7.2l、苯甲酸钠置于配料罐中，加纯化水至40l，搅拌，加热至100℃，煮沸30min，冷却后进行罐装，灭菌。
71.实施3所得产品澄清度符合2020版药典四部通则0181合剂项下澄清度要求。
72.以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。