一种氢化可的松的制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种氢化可的松的制备方法。


背景技术：

2.氢化可的松及其衍生物是一种肾上腺皮质激素类药物，具有高活性且具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏及抗休克等作用，这类产品广泛应用于肾上腺皮质功能不足、类风湿病、红斑狼疮、支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病的治疗，具有广阔的市场前景。
3.中国专利zl200710061260.x公开了一种氢化可的松的化学合成路线，以17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮为起始原料，经溴化、脱溴、上碘、置换、水解，最终制得氢化可的松，路线如下：中国专利zl201110201729.1公开了一种氢化可的松的制备方法，该方法以黑根霉法的中间体17α-羟基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮(ii)为原料，经缩酮、还原、水解、上碘、置换、水解，最终制得氢化可的松，其反应路线如下：
上述两种化学合成路线的合成步骤较长，反应过程中都需要使用毒性较大且环境不友好的碘，上碘置换过程中会有较多杂质生成，难以除去，不适合工业化生产。
4.现有技术中也有以醋酸阿奈可他为起始原料，经溴羟、脱溴、水解，制得氢化可的松的相关报道，但该工艺中会有一种较大的杂质产生，在最终产物中难以精制除去，杂质产生过程如下所示：
该杂质和氢化可的松结构类似，通过现有一般精制方法难以除去，严重制约了该合成路线的大规模工业化生产，所以寻找一个更好的除去该杂质的方法，成为一个亟待解决的问题。
5.中国专利cn104610407b公开了一种醋酸氢化可的松的精制方法，该精制方法利用氯气或次氯酸盐、冰醋酸和氯化钠对醋酸氢化可的松粗品进行纯化，其路线如下：该纯化方法的一种方式是直接用化学活性较高的氯气来处理醋酸氢化可的松，虽然相关杂质可以去除掉，但会增加许多新的杂质，给纯化过程增加了难度；该方法的另一种方式是向醋酸氢化可的松中先加入次氯酸盐和氯化钠，再滴加冰醋酸，由于次氯酸盐具有很强的碱性，会导致大部分醋酸氢化可的松水解变成氢化可的松，导致所得产物中混杂有醋酸
氢化可的松和氢化可的松，而上述两者物质难以分析，因此该方法达不到纯化醋酸氢化可的松的目的，实际可操作性不强。


技术实现要素：

6.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种氢化可的松的制备方法，本发明方法反应路线短，反应过程简单，低污染，且所得醋酸氢化可的松以及氢化可的松收率高(总质量收率分别高于90％、75％)、纯度高(分别高于99.2％、99.5％)。
7.本发明的具体技术方案为：一种氢化可的松的制备方法，包括以下步骤：
作为优选，合成工艺于具体包括以下步骤：1)除杂反应步骤：将醋酸氢化可的松粗品溶于有机溶剂a，加入酸，控制温度为15～40℃，滴加次氯酸钠水溶液，滴加完继续搅拌反应，高效液相色谱显示反应完成后，加入焦亚硫酸钠水溶液，浓缩，水析，过滤，得到湿品，将湿品再用有机溶剂a精制一次(重结晶)，得到醋酸氢化可的松精品。
8.2)水解反应：将步骤1)所得醋酸氢化可的松精品溶于有机溶剂a，降温至-10～10℃，加入ira-400树脂搅拌反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，降温结晶，过滤，烘干，得到氢化可的松成品。
9.本发明的原理是：步骤1)中，本发明利用次氯酸钠在弱酸条件下形成次氯酸，然后跟醋酸氢化可的松粗品中难以精制除去的杂质反应变成容易精制除去的杂质，通过精制除去该杂质，然后利用焦亚硫酸钠水溶液中和剩余的次氯酸。步骤2)中，本发明特别使用了树脂水解处理，进一步减少了杂质的生成，本发明所得产品纯度高于99.5％，总质量收率高于75％。
10.如背景技术中所述，中国专利cn104610407b公开了一种醋酸氢化可的松的精制方法，该精制方法利用氯气或次氯酸盐、冰醋酸和氯化钠对醋酸氢化可的松粗品进行纯化，当该方法采用次氯酸盐的方式时，具体步骤是向醋酸氢化可的松中先加入次氯酸盐和氯化钠，再滴加冰醋酸。由于次氯酸盐具有很强的碱性，会导致大部分醋酸氢化可的松水解变成氢化可的松，导致所得产物中混杂有醋酸氢化可的松和氢化可的松，而上述两者物质难以分析，达不到纯化的目的，实际可操作性不强。而本发明虽然也采用了次氯酸钠，但是添加顺序不同，因此在原理上也完全不同，按照背景所述中专利cn104610407b中的添加顺序是利用次氯酸盐生成氯气来进行后续处理，而本发明是先加酸，再滴加次氯酸钠，目的是产生次氯酸来进行后续处理。相比之下，本发明的方法效果更佳。
11.作为优选，所述有机溶剂a为二氯甲烷与甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种醇类的混合溶剂；所述二氯甲烷与所述醇类的体积比为1∶0.5～3。
12.作为优选，所述二氯甲烷与所述醇类的体积比为1∶0.5～3。
13.作为优选，步骤1)中：所述有机溶剂a的体积用量为所述醋酸氢化可的松粗品的10～30倍。
14.由于醋酸氢化可的松在单一溶剂中的溶解度较差，用以上范围内的混合溶剂可以将醋酸氢化可的松完全溶解。
15.作为优选，步骤1)中：所述酸为冰醋酸，所述冰醋酸的体积用量为醋酸氢化可的松粗品的0.03～0.1倍。
16.醋酸相当于一个缓冲体系，保持体系的弱酸性，添加太少酸性不够，添加太多，酸性又太强。
17.作为优选，步骤1)中：所述次氯酸钠水溶液的质量浓度为5～13％，其体积用量为醋酸氢化可的松粗品的0.1～0.5倍。
18.次氯酸钠添加太少反应不完全，添加太多，反应杂质会增多。
19.作为优选，步骤1)中：所述焦亚硫酸钠水溶液的质量浓度为5～20％，其体积用量为醋酸氢化可的松粗品的1～5倍。
20.添加焦亚硫酸钠的目的是中和次氯酸的氧化性，添加量要适中。
21.作为优选，步骤2)中：所述有机溶剂a的体积用量为所述醋酸氢化可的松精品的10～30倍。
22.作为优选，步骤2)中：所述ira-400树脂的重量用量为醋酸氢化可的松精品的0.1～1倍。
23.上述树脂碱性较强，用量太少会导致水解反应会不完全，反之，会造成浪费，杂质也会增多。
24.与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：1、本发明的原理是利用次氯酸钠在弱酸条件下形成次氯酸，然后跟醋酸氢化可的松粗品中难以精制除去的杂质反应变成容易精制除去的杂质，通过精制除去该杂质，利用焦亚硫酸钠水溶液中和剩余的次氯酸。工艺路线短，操作方便，不使用毒性较大且环境不友好的碘，适合工业化生产。
25.2、本发明加入了除去杂质反应步骤，能够很好的去除反应不完全的原料，特别使用了树脂水解工艺，进一步减少了杂质的生成，本发明产品纯度高于99.5％。
26.3、本发明反应温和，全部在低温或室温条件下进行，总质量收率高于75％。
27.4、对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。
28.5、按照本发明方法不仅能够得到高收率、高纯度的醋酸氢化可的松，并未可根据需要进一步后处理得到高高收率、高纯度的氢化可的松。
具体实施方式
29.下面结合实施例对本发明作进一步的描述。实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
30.总实施例一种氢化可的松的制备方法，具体包括以下步骤：1)除杂反应步骤：将醋酸氢化可的松粗品溶于有机溶剂a，有机溶剂a的体积用量为所述醋酸氢化可的松粗品的10～30倍。加入冰醋酸，冰醋酸的体积用量为醋酸氢化可的松粗品的0.03～0.1倍；控制温度为15～40℃，滴加次氯酸钠水溶液，次氯酸钠水溶液的质量浓度为5～13％，其体积用量为醋酸氢化可的松粗品的0.1～0.5倍，滴加完继续搅拌反应，高效液相色谱显示反应完成后，加入焦亚硫酸钠水溶液，焦亚硫酸钠水溶液的质量浓度为5～20％，其体积用量为醋酸氢化可的松粗品的1～5倍；浓缩，水析，过滤，得到湿品，将湿品再用有机溶剂a精制一次，得到醋酸氢化可的松精品；2)水解反应：将步骤1)所得醋酸氢化可的松精品溶于有机溶剂a，有机溶剂a的体积用量为所述醋酸氢化可的松精品的10～30倍；降温至-10～10℃，加入ira-400树脂搅拌反应，ira-400树脂的重量用量为醋酸氢化可的松精品的0.1～1倍；反应完成后，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，降温结晶，过滤，烘干，得到氢化可的松成品。
31.其中，所述有机溶剂a为二氯甲烷与甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种醇类的混合溶剂；所述二氯甲烷与所述醇类的体积比为1∶0.5～3。所述二氯甲烷与所述醇类的体积比为1∶0.5～3。
32.实施例1一种氢化可的松的制备方法1)将50克脱溴物(醋酸氢化可的松)粗品溶于300毫升二氯甲烷和400毫升甲醇，加入3.5毫升冰醋酸，滴加5毫升13％质量浓度的次氯酸钠水溶液，控制温度25℃搅拌反应，反应完成后，加入10％焦亚硫酸钠水溶液80毫升，浓缩，水析，过滤，精制，烘干，得到45克脱溴物(醋酸氢化可的松)精品，hplc含量99.2％，收率90.0％。
33.2)水解反应：将上述的45克脱溴物(醋酸氢化可的松)精品溶于250毫升二氯甲烷和200毫升异丙醇混合有机溶剂，降温至-10℃，加入45克ira-400树脂，搅拌反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，降温结晶，过滤，烘干，得到37.6克氢化可的松，产品熔点212.2～213.5℃，hplc含量99.6％，总质量收率75.2％。
34.实施例2一种氢化可的松的制备方法1)将50克脱溴物(醋酸氢化可的松)粗品溶于250毫升二氯甲烷和300毫升乙醇，加入1.6毫升冰醋酸，滴加25毫升5％质量浓度的次氯酸钠水溶液，控制温度40℃搅拌反应，反应完成后，加入5％焦亚硫酸钠水溶液250毫升，浓缩，水析，过滤，精制，烘干，得到45.5克脱溴物(醋酸氢化可的松)精品，hplc含量99.3％，收率91.0％。
35.2)水解反应：将上述的45.5克脱溴物(醋酸氢化可的松)精品溶于350毫升二氯甲烷和600毫升乙醇混合有机溶剂，降温至0℃，加入20克ira-400树脂，搅拌反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，降温结晶，过滤，烘干，得到37.9克氢化可的松，产品熔点212.6～213.7℃，hplc含量99.7％，总质量收率75.8％。
36.实施例3一种氢化可的松的制备方法1)将50克脱溴物(醋酸氢化可的松)粗品溶于1000毫升二氯甲烷和500毫升异丙醇，加入5毫升冰醋酸，滴加15毫升10％质量浓度的次氯酸钠水溶液，控制温度15℃搅拌反应，反应完成后，加入20％焦亚硫酸钠水溶液50毫升，浓缩，水析，过滤，精制，烘干，得到44.9克脱溴物(醋酸氢化可的松)精品，hplc含量99.2％，收率89.8％。
37.2)水解反应：将上述的44.9克脱溴物(醋酸氢化可的松)精品溶于500毫升二氯甲烷和800毫升甲醇混合溶剂，降温至10℃，加入5克ira-400树脂，搅拌反应，反应完成后，过滤，滤液浓缩掉有机溶剂，降温结晶，过滤，烘干，得到37.6克氢化可的松，产品熔点212.2～213.5℃，hplc含量99.5％，总质量收率75.2％。
38.对比例150克脱溴物(醋酸氢化可的松)粗品溶于300毫升二氯甲烷和250毫升甲醇，保持体系温度30℃，通入5g氯气，搅拌半小时，浓缩，降温至0℃，过滤，得到40.2克醋酸氢化可的松精品，hplc含量95.0％，质量收率为80.4％。
39.对比例250克脱溴物(醋酸氢化可的松)粗品溶于400毫升二氯甲烷和300毫升甲醇，保持体系温度40℃，加入25克次氯酸钠和5克氯化钠，再滴加17.5克冰醋酸，加毕，搅拌半小时，浓缩，降温至5℃，过滤，得到40.7克醋酸氢化可的松，hplc含量90.0％，质量收率为81.4％。
40.各实施例和对比例中醋酸氢化可的松和杂质高效液相色谱图谱中的含量和收率对比如表1所示。
41.表1：各实施例和对比例中醋酸氢化可的松和杂质高效液相色谱图谱中的含量及收率由表1数据可以看出：通过本发明制备方法制备得到的醋酸氢化可的松含量高于99.2％，杂质(醋酸阿奈可他)含量低于0.02％；而通过文献报道的制备方法(对比例1-2)得到的醋酸氢化可的松中的杂质(醋酸阿奈可他)的含量大于0.15％，其他杂质的含量明显高于本发明的制备方法。
42.此外，在收率方面，由表1中数据也可以看出本发明实施例1-3的收率要显著优于对比例1-2。
43.本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
44.以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。