五元杂芳环类化合物及其在药物中的应用的制作方法

1.本发明属于药物
技术领域：
：，具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(retinoid-relatedorphanreceptorgammat,rorγt)的抑制剂，并用于预防或治疗与免疫相关的疾病。
背景技术：
：：2.维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括rorα、rorβ和rorγ，分别由不同的基因(rora、rorb和rorc)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：n-端a/b结构域、dna结合域、铰链结构域和配体结合域。3.维甲酸相关孤核受体γt(retinoid-relatedorphanreceptorgammat,rorγt)是维甲酸相关孤核受体γ(retinoid-relatedorphanreceptorgamma，rorγ)的两种同工型之一，亦可称之为rorγ2。有研究表明，rorγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(sunetal.,science288:2369-2372,2000；eberletal.,natimmunol.5:64-73,2004)。rorγt作为辅助性t细胞(th17)的特征性转录因子，对于th17细胞分化起着重要作用，是th17细胞分化的关键调节剂(ivanov,ii,mckenziebs,zhoul,tadokoroce,lepelleya,lafaillejj,etal.cell2006；126(6):1121-33)。4.th17能够分泌白介素17(interleukin17,il-17)和其他促炎细胞因子，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。il-17是炎症发展和各种自身免疫疾病的促炎细胞因子，与多种自身免疫疾病和炎性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等(jettenetal.,nucl.recept.signal,2009,7:e003；maneletal.,nat.immunol.,2008,9,641-649)。5.rorγt在自身免疫疾病或炎症发病过程中所起的作用已被广泛研究并得到充分阐述(jettenetal.,adv.dev.biol,2006,16:313-355；meieretal.immunity,2007,26:643-654；aloisietal.,nat.rev.immunol.,2006,6:205-217；jageretal.,j.immunol.,2009,183:7169-7177；barnesetal.,nat.rev.immunol.,2008,8:183-192)。因此，抑制rorγt将有效抑制th17的细胞分化，调控il-17和其他促炎细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统，治疗与rorγt调控相关的免疫和炎性疾病。发明概要6.以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。7.本发明提供了一类具有维甲酸相关孤核受体γt(retinoid-relatedorphanreceptorgammat,rorγt)抑制活性的化合物，用于制备预防或治疗由rorγt介导的炎症或自身免疫疾病的药物，比如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病等；本发明化合物能够很好地抑制rorγt，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。8.本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。9.具体地说：10.一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它们的前药，[0011][0012]其中：[0013]l1为一个键、-o-、-ch2-、*-(ch2)n-o-、*-o-(ch2)n-、-nh-、-c(＝o)-、*-c(＝o)-nh-、*-nh-c(＝o)-、*-nh-(ch2)n-或*-(ch2)n-nh-；其中*表示与a环相连；[0014]l2为-o-、**-c(＝o)-nh-或**-nh-c(＝o)-；其中**表示与芳香环相连；[0015]z1为cr1或n；z2为cr2或n；z3为cr3或n；z4为cr4或n；[0016]r1、r2、r3和r4各自独立地为h、氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基；[0017]r为f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c6-10芳基、c3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基或5-7个原子组成的杂芳基；其中，所述的c6-10芳基、c3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基和5-7个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个r5所取代；[0018]各r5独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基；[0019]a环为5个原子组成的杂芳基；[0020]各r6独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-o-c1-6烷基、-c(＝o)-n(rarb)、c3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-6烷基、c3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2或3个r6a所取代；[0021]各r6a独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基；[0022]ra和rb各自独立地为h、氘、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基；[0023]b环为c6-10芳基、c3-8环烷基、3-10个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基；[0024]各r7独立地为氘、-s(＝o)2-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷氧基、-s(＝o)2-c1-4烷氨基、-s(＝o)2-c3-6环烷基、-s(＝o)-c1-4烷基、-s(＝o)2h、-cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基或c3-6环烷基；[0025]r8和r9各自独立地为h、氘、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、氰基取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基、羧基取代的c1-4烷基、-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基、-c1-4亚烷基-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c1-4亚烷基-c(＝o)-n(rcrd)、-c1-4亚烷基-o-c(＝o)-n(rcrd)、-c1-4亚烷基-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)或-c1-4亚烷基-n(rcrd)；[0026]rc和rd各自独立地为h、氘、-oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-c(＝o)h、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-c1-4烷基、-c1-4亚烷基-c(＝o)-o-c1-4烷基或-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基；[0027]各re独立地为h、氘、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基或-c1-4亚烷基-c3-6环烷基；[0028]n为1、2、3或4；[0029]m为0、1、2或3；[0030]p为0、1、2、3或4。[0031]在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地为h、氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-c(oh)(cf3)2、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2或-och2ch2cf3。[0032]在一些实施方案中，r为f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；[0033]其中，所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基各自独立任选地被1、2、3、4或5个r5所取代。[0034]在一些实施方案中，各r5独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2或-och2ch2cf3。[0035]在一些实施方案中，a环为[0036]在一些实施方案中，各r6独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-n(rarb)、c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-4烷基、c3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2或3个r6a所取代。[0037]在一些实施方案中，各r6a独立任选地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；[0038]ra和rb各自独立地为h、氘、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基。[0039]在一些实施方案中，各r6独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-ch2ch3、-c(＝o)-ch2ch2ch3、-c(＝o)-ch(ch3)ch3、-c(＝o)-o-ch3、-c(＝o)-o-ch2ch3、-c(＝o)-o-ch2ch2ch3、-c(＝o)-o-ch(ch3)ch3、-c(＝o)-n(rarb)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；[0040]其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基各自独立任选地被1、2或3个r6a所取代。[0041]在一些实施方案中，各r6a独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2oh、-ch2(ch2)3oh、-ch2cn、-ch2ch2cn、-ch2ch2ch2cn、-ch(ch3)ch2cn、-ch2(ch2)3cn、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch(ch3)ch2cooh、-ch2(ch2)3cooh、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och2ch2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2och(ch3)2、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och2ch3、-ch2ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2ch2och(ch3)2、-ch2-c(＝o)-och3、-ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2ch2-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2-o-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2-o-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2ch2-o-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2ch2-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2n(rcrd)、-ch2ch2n(rcrd)或-ch2ch2ch2n(rdre)；其中，rc、rd和re具有如本发明所述的定义。[0053]在一些实施方案中，rc和rd各自独立地为h、氘、-oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-c(＝o)h、-ch2-c(＝o)-och3、-ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-ch2ch3、-c(＝o)-ch2ch2ch3、-c(＝o)-ch(ch3)ch3、-c(＝o)-o-ch3、-c(＝o)-o-ch2ch3、-c(＝o)-o-ch2ch2ch3、-c(＝o)-o-ch(ch3)ch3、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och2ch2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2och(ch3)2、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och2ch3、-ch2ch2ch2och2ch2ch3或-ch2ch2ch2och(ch3)2。[0054]在一些实施方案中，各re独立地为h、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och2ch2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2och(ch3)2、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och2ch3、-ch2ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2ch2och(ch3)2、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丙基亚正丙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚正丙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环戊基亚正丙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基或环己基亚正丙基。[0055]另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(i)或式(ii)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。[0056]在一些实施方案中，所述的药物组合物进一步包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。[0057]另一方面，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由rorγt介导的炎症或自身免疫疾病。[0058]在一些实施方案中，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。[0059]另一方面，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。[0060]生物试验结果表明，本发明提供的化合物对rorγt具有较好的抑制活性，同时具有良好的药代动力学特征。[0061]本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。[0062]本发明的详细说明书[0063]定义和一般术语[0064]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。[0065]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。[0066]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。[0067]除非另外说明，本发明所使用的术语应当遵从本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999和"march'sadvancedorganicchemistry"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。[0068]除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。[0069]本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。[0070]本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。[0071]术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0072]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。[0073]“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。[0074]“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。[0075]“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。[0076]本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。[0077]许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或( )和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为( )或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。[0078]本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。[0079]依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。[0080]所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。[0091]术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-ch2-)，亚乙基(-ch2ch2-)，亚正丙基(-ch2ch2ch2-)，亚异丙基(-ch(ch3)ch2-)等等。[0092]术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语(如“羧烷基”)连用，表示-co2h或-cooh。[0093]术语“氘”表示单个氘原子。例如，一个氘原子取代甲基中的一个氢原子，形成单-氘代甲基(-cdh2)，两个氘原子取代甲基中的两个氢原子，形成双-氘代甲基(-cd2h)，以及三个氘原子取代甲基中的三个氢原子，形成三-氘代甲基(-cd3)。[0094]术语“氰基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个氰基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于氰基甲基，氰基乙基等。[0095]术语“羟基取代的烷基”或“羟基取代的卤代烷基”表示烷基或卤代烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基和卤代烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，羟基甲基、羟基乙基(包括1-羟基乙基、2-羟基乙基)、-c(oh)(cf3)2等。[0096]术语“羧基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch(ch3)ch2cooh、-ch2(ch2)3cooh等。[0097]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0098]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0099]术语“烷氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上形成的的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个c1-4烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基等等。[0100]术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3等。[0101]术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的烃基基团。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0102]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；杂环基包括螺杂环基和稠合杂环基。其中，在一些实施方案中，杂环基为3-12个原子组成的环体系，即3-12个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-10个原子组成的环体系，即3-10个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-10个原子组成的环体系，即5-10个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-8个原子组成的环体系，即5-8个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为6-8个原子组成的环体系，即6-8个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的环体系，即5-6个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的环体系，即3-8个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-7个原子组成的环体系，即3-7个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的环体系，即3-6个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的体系，即3个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为4个原子组成的环体系，即4个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为5个原子组成的环体系，即5个原子组成的杂环基；在其他一些实施方案中，杂环基为6个原子组成的环体系，即6个原子组成的杂环基。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。[0103]杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0104]术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的碳环体系，即c6-10芳基。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0105]术语“杂芳基”表示含有5-12环原子的单环、双环和三环的芳香性体系，其中，至少有一个环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个环原子，其中至少有一个环体系是芳香族的，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。其中，所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为ch中的c，或者nh中n)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。当杂芳基基团存在-ch2-基团时，所述-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s，p和n的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s，p和n的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s，p和n的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s，p和n的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s，p和n的杂原子的5个原子组成的杂芳基；在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s，p和n的杂原子的6个原子组成的杂芳基。[0106]杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2h-1,2,3,4-四唑基、1h-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、1h-吡唑基(如1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡咯基(如n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪基)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪基、1,2,3,5-四嗪基)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并吡唑基(如)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、等等。[0107]术语“j-k个原子组成的”，其中j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k》j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是j-k，所述的原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如，“5-10个原子组成的”是指所述基团由5、6、7、8、9或10个原子组成的。[0108]在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。[0109]术语“杂原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr”(像n-取代的吡咯烷基中的nr”，r”表示n上任何可能的取代基)。[0110]术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(f)、氯原子(cl)、溴原子(br)或碘原子(i)。[0111]术语“氰基”或“cn”表示一个氰基结构，这种基团可以与其他基团相连接。[0112]术语“硝基”或“no2”表示一个硝基结构，这种基团可以与其他基团相连接。[0113]像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式c代表取代基r'可在c环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，当n1大于1时，所述各取代基r'是相互独立的，可以是相同或不同的取代基。如式c1～式c19所示。[0114][0115]像本发明所描述的，一个连接键连接到环体系上(如式d所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式d代表环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式d1～式d5所示。[0116][0117]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)或(ii)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-c24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal.,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328-2345。[0118]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0119]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n (c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0120]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0121]当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。[0122]术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊实例是叔胺的n-氧化物或含氮杂环氮原子的n-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成n-氧化物(参见advancedorganicchemistry,wileyinterscience,第4版,jerrymarch,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制备(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(mcpba)反应。[0123]术语“载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
：技术人员已知的(如remington'spharmaceuticalsciences,18thed.mackprintingcompany,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。[0124]如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展，但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失，其也包括对所述症状的预防性治疗，尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0125]如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由rorγt介导，或者(ii)与rorγt活性相关，或者(iii)由rorγt的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制rorγt的活性；或者(3)降低或抑制rorγt的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制rorγt活性；或者至少部分地降低或抑制rorγt表达的有效的本发明化合物的量。[0126]如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者。[0127]如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。[0128]本发明的化合物的描述[0129]本发明公开了一类五元杂芳环类化合物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可作为rorγt抑制剂，对由rorγt介导的炎症或自身免疫疾病，比如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的治疗有潜在的用途。[0130]一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0131][0132]其中，r、r6、r7、r8、r9、z1、z2、z3、z4、l1、l2、a、b、m和p具有本发明所述的含义；*表示l1与a环相连；**表示l2与芳香环相连。[0133]在一些实施方案中，l1为一个键、-o-、-ch2-、*-(ch2)n-o-、*-o-(ch2)n-、-nh-、-c(＝o)-、*-c(＝o)-nh-、*-nh-c(＝o)-、*-nh-(ch2)n-或*-(ch2)n-nh-。[0134]在一些实施方案中，l2为-o-、**-c(＝o)-nh-或**-nh-c(＝o)-。[0135]在一些实施方案中，z1为cr1或n；z2为cr2或n；z3为cr3或n；z4为cr4或n；其中，r1、r2、r3和r4具有本发明所述的含义。[0136]在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地为h、氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、羟基取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基。[0137]在一些实施方案中，r为f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c6-10芳基、c3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基或5-7个原子组成的杂芳基；其中，所述的c6-10芳基、c3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基和5-7个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个r5所取代；其中，r5具有本发明所述的含义。[0138]在一些实施方案中，各r5独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基。[0139]在一些实施方案中，a环为5个原子组成的杂芳基。[0140]在一些实施方案中，各r6独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-o-c1-6烷基、-c(＝o)-n(rarb)、c3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-6烷基、c3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2或3个r6a所取代；其中，ra、rb和r6a具有本发明所述的含义。[0141]在一些实施方案中，各r6a独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基。[0142]在一些实施方案中，ra和rb各自独立地为h、氘、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基。[0143]在一些实施方案中，b环为c6-10芳基、c3-8环烷基、3-10个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基。[0144]在一些实施方案中，各r7独立地为氘、-s(＝o)2-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷氧基、-s(＝o)2-c1-4烷氨基、-s(＝o)2-c3-6环烷基、-s(＝o)-c1-4烷基、-s(＝o)2h、-cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基或c3-6环烷基。[0145]在一些实施方案中，r8和r9各自独立地为h、氘、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、氰基取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基、羧基取代的c1-4烷基、-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基、-c1-4亚烷基-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c1-4亚烷基-c(＝o)-n(rcrd)、-c1-4亚烷基-o-c(＝o)-n(rcrd)、-c1-4亚烷基-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)或-c1-4亚烷基-n(rcrd)；其中，rc、rd和re具有本发明所述的含义。[0146]在一些实施方案中，rc和rd各自独立地为h、氘、-oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-c(＝o)h、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-c1-4烷基、-c1-4亚烷基-c(＝o)-o-c1-4烷基或-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基。[0147]在一些实施方案中，各re独立地为h、氘、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基或-c1-4亚烷基-c3-6环烷基。[0148]在一些实施方案中，n为1、2、3或4。[0149]在一些实施方案中，m为0、1、2或3。[0150]在一些实施方案中，p为0、1、2、3或4。[0151]在另一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地为h、氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-c(oh)(cf3)2、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2或-och2ch2cf3。[0152]在另一些实施方案中，r为f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；[0153]其中，苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基各自独立任选地被1、2、3、4或5个r5所取代；[0154]其中，r5具有本发明所述的含义。[0155]在另一些实施方案中，各r5独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2或-och2ch2cf3。[0156]在另一些实施方案中，a环为在另一些实施方案中，a环为[0157]在另一些实施方案中，各r6独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-n(rarb)、c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-4烷基、c3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2或3个r6a所取代；其中，ra、rb和r6a具有本发明所述的含义。[0158]在另一些实施方案中，各r6a独立任选地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基。[0159]在另一些实施方案中，ra和rb各自独立地为h、氘、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基。[0160]在另一些实施方案中，各r6独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-ch2ch3、-c(＝o)-ch2ch2ch3、-c(＝o)-ch(ch3)ch3、-c(＝o)-o-ch3、-c(＝o)-o-ch2ch3、-c(＝o)-o-ch2ch2ch3、-c(＝o)-o-ch(ch3)ch3、-c(＝o)-n(rarb)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基；[0161]其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基各自独立任选地被1、2或3个r6a所取代；[0162]其中，r6a具有本发明所述的含义。[0163]在另一些实施方案中，各r6a独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。[0164]在另一些实施方案中，ra和rb各自独立地为h、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2或-och2ch2cf3。[0165]在另一些实施方案中，b环为c6-10芳基、c3-6环烷基、3-7个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基。[0166]在又一些实施方案中，b环为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、四氮唑基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。[0167]在一些实施方案中，化合物为如式(ii)所示的化合物或式(ii)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它们的前药，[0168][0169]其中：[0170]z5为n或ch；[0171]r5a、r5b、r5c、r5d和r5e各自独立地为h、氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2或-och2ch2cf3；[0172]其中，r6、r7、r8、r9、z1、z2、z3、z4、l1、l2、a、m和p具有本发明所述的含义；*表示l1与a环相连；**表示l2与芳香环相连。[0173]在又一些实施方案中，各r7独立地为氘、-s(＝o)2-ch3、-s(＝o)2-ch2ch3、-s(＝o)2-ch2ch2ch3、-s(＝o)2-ch(ch3)ch3、-s(＝o)2-och3、-s(＝o)2-och2ch3、-s(＝o)2-och2ch2ch3、-s(＝o)2-och(ch3)ch3、-s(＝o)2-环丙基、-s(＝o)2-环丁基、-s(＝o)2-环戊基、-s(＝o)2-环己基、-s(＝o)-ch3、-s(＝o)-ch2ch3、-s(＝o)-ch2ch2ch3、-s(＝o)-ch(ch3)ch3、-s(＝o)2-nh-ch3、-s(＝o)2-nh-ch2ch3、-s(＝o)2-nh-ch2ch2ch3、-s(＝o)2-nh-ch(ch3)ch3、-s(＝o)2h、-cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。[0174]在又一些实施方案中，r8和r9各自独立地为h、氘、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2oh、-ch2(ch2)3oh、-ch2cn、-ch2ch2cn、-ch2ch2ch2cn、-ch(ch3)ch2cn、-ch2(ch2)3cn、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch(ch3)ch2cooh、-ch2(ch2)3cooh、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och2ch2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2och(ch3)2、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och2ch3、-ch2ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2ch2och(ch3)2、-ch2-c(＝o)-och3、-ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2ch2-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2-o-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2-o-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2ch2-o-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2ch2ch2-n(re)-c(＝o)-n(rcrd)、-ch2n(rcrd)、-ch2ch2n(rcrd)或-ch2ch2ch2n(rdre)；其中，rc、rd和re具有本发明所述的含义。[0175]在又一些实施方案中，rc和rd各自独立地为h、氘、-oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-c(＝o)h、-ch2-c(＝o)-och3、-ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och2ch2ch3、-ch2ch2ch2-c(＝o)-och(ch3)2、-c(＝o)-ch3、-c(＝o)-ch2ch3、-c(＝o)-ch2ch2ch3、-c(＝o)-ch(ch3)ch3、-c(＝o)-o-ch3、-c(＝o)-o-ch2ch3、-c(＝o)-o-ch2ch2ch3、-c(＝o)-o-ch(ch3)ch3、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och2ch2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2och(ch3)2、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och2ch3、-ch2ch2ch2och2ch2ch3或-ch2ch2ch2och(ch3)2。[0176]在又一些实施方案中，各re独立地为h、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-chfch2f、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-ochfch2f、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och2ch2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2och(ch3)2、-ch2ch2ch2och3、-ch2ch2ch2och2ch3、-ch2ch2ch2och2ch2ch3、-ch2ch2ch2och(ch3)2、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丙基亚正丙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚正丙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环戊基亚正丙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基或环己基亚正丙基。[0177]在一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：[0178][0179][0180][0181][0182]除非另作说明，式(i)或式(ii)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。[0183]另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(i)或式(ii)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。[0184]在一些实施方案中，本发明药物组合物包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。[0185]在一实施方案中，本发明药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。[0186]另一方面，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由rorγt介导的炎症或自身免疫疾病。[0187]在一些实施方案中，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。[0188]另一方面，本发明涉及式(i)或式(ii)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。[0189]另一方面，本发明涉及制备式(i)或式(ii)所示化合物的中间体。[0190]本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(i)或式(ii)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。[0191]在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。[0192]式(i)或式(ii)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。[0193]式(i)或式(ii)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(i)或式(ii)所示化合物和/或用于分离本式(i)或式(ii)所示化合物的对映体的中间体。[0194]可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。[0195]可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。[0196]可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的i族至xii族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。[0197]可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。[0198]本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“remington′spharmaceuticalsciences”，第20版，mackpublishingcompany，easton，pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse)”，stahlandwermuth(wiley-vch，weinheim，germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。[0199]另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括本发明公开化合物溶剂化的和未溶剂化的形式。[0200]本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。[0201]另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h、14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c的那些化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14c)、反应动力学研究(使用例如2h或3h)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(pet)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(spect)，或可用于患者的放疗中。18f富集的化合物对pet或spect研究而言是特别理想的。同位素富集的式(i)或(ii)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。[0202]此外，较重同位素特别是氘(即，2h或d)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(i)或(ii)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如d2o、丙酮-d6、dmso-d6的那些溶剂化物。[0203]本发明化合物的药物组合物、制剂和给药[0204]本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。[0205]本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物，活性治疗剂包括但不限于：[0206]1)tnf-α抑制剂；2)非选择性cox-1/cox-2抑制剂；3)cox-2抑制剂；4)其他用于治疗炎性综合征和自身免疫性疾病的治疗剂，包括糖皮质激素类、甲氨蝶呤、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、环孢霉素、他克莫司(tacrolimus)、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、环索奈德、羟化氯喹、硫代苹果酸金(aurothiomalate)、金诺芬、环磷酰胺、baff/april抑制剂、ctla-4-免疫球蛋白或类似物；5)白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(flap)拮抗剂；6)ltd4受体拮抗剂；7)pde4抑制剂；8)抗组胺hi受体拮抗剂；9)α1和α2-肾上腺素受体激动剂；10)抗胆碱药；11)p-肾上腺素受体激动剂；12)胰岛素样生长因子i型类似物；13)激酶抑制剂选自janus激酶抑制剂(jak1和/或jak2和/或jak3和/或tyk2)、p38mapk和ikk2；14)b细胞靶向生物药如利妥昔单抗；15)选择性共刺激调节剂如阿巴西普；16)白细胞介素抑制剂，选自il-1抑制剂如阿那白滞素，il-6抑制剂如托珠单抗和il-12/il-23抑制剂如优特克单抗。[0207]本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内维甲酸相关孤核受体γt。本发明药物组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。[0208]也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。[0209]本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(i)或(ii)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者，给药以获得对维甲酸相关孤核受体γt有效的抑制作用。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(i)或(ii)所示的化合物。[0210]当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000：1至约1∶1000。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。[0211]本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。[0212]合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。[0213]合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。[0214]技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany),thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited),andthehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。[0215]在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，其余载体的应用属于本发明的范围。[0216]本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)。[0217]因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。[0218]本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。[0219]在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。[0220]本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、压制包衣或干包衣片。[0221]片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。[0222]本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(dfc)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(sec)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利u.s.pat.nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。[0223]本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。[0224]其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(bht)、丁羟茴醚(bha)，没食子酸丙酯、维生素e、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。[0225]适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。[0226]本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用u.s.pat.no.6,350,458描述的方法来制备。[0227]本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。[0228]在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。[0229]本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。[0230]本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。[0231]本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。[0232]本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。[0233]本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见remington:thescience和practiceofpharmacy,同上)。[0234]预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、ph调节剂和惰性气体。[0235]合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)、氯化钠注射液、ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。[0236]合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的螯合剂包括，但不限于edta。合适的ph调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(cydex,lenexa,ks)。[0237]本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。[0238]在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。[0239]药物组合物可以配制成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。[0240]适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。[0241]适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。[0242]另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的d50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。[0243]气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(hfa-134a)、1,1-二氟乙烷(hfa-152a)、二氟甲烷(hfa-32)、五氟乙烷(hfa-12)、七氟丙烷(hfa-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(mdi)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。[0244]气雾剂可包含额外的、可通过mdis使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。[0245]适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中的一般描述。[0246]适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配制。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。[0247]洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。[0248]外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。[0249]局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。[0250]本发明化合物和药物组合物的用途[0251]本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的由rorγt介导的炎症或自身免疫疾病的药品，也可以用于制备用于抑制rorγt的其他药品。[0252]具体而言，本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制rorγt，本发明的化合物可以作为预防或治疗人类银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的药物。[0253]本发明的化合物或药物组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。[0254]本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。[0255]一般合成步骤[0256]为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。[0257]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)或式(ii)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0258]所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0259]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0260]无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。[0261]以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。[0262]色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。[0263]核磁共振光谱使用bruker400mhz或600mhz核磁共振谱仪记录，以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、qd(quartetofdoublets，四二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)、ddd(doubletofdoubletofdoublets,双双二重峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。[0264]低分辨率质谱(ms)数据的测定条件是：agilent6120四级杆hplc-ms(柱子型号：zorbaxsb-c18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速为0.6ml/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例)，采用电喷雾电离(esi)，在210nm/254nm下，用uv检测。[0265]化合物纯度采用高效液相色谱法(hplc)测定，使用agilent1260hplc(柱子型号：agilentzorbaxeclipseplusc18)，并用dad检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。[0266]下面简写词的使用贯穿本发明：[0267][0268]制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，环a、环b、z1、z2、z3、z4、z5、l1、r、r5、r6、r7、r8、r9、q、m和p具有如本发明所述的含义。[0269]合成方案1[0270][0271]在式中，pg表示氨基保护基；lg表示离去基团(如溴、-b(oh)2或等)；x为nh、s或o；r6表示为环烷基的情况。[0272]化合物(10a)可以通过下列过程制备得到：[0273]化合物(1a)在碱性条件下(如tea，koh等)发生取代反应得到胺基保护产物(2a)，化合物(2a)在溴化试剂条件下(如nbs等)发生自由基溴代反应得到化合物(3a)，化合物(3a)和化合物(4a)在加热条件下发生环化反应得到化合物(5a)，化合物(5a)在溴化试剂存在下(如nbs等)发生溴代反应得到化合物(6a)，化合物(6a)和化合物(7a)在金属催化(如pd，ni等)条件下发生偶联反应得到化合物(8a)，化合物(8a)和化合物(9a)在缩合剂(如hatu)条件下，缩合得到目标化合物(10a)。[0274]合成方案2[0275][0276]在式中，lg1、lg2和lg3表示离去基团(如溴、-b(oh)2或等)。[0277]化合物(8b)可以通过下列过程制备得到：[0278]化合物(1b)和化合物(2b)在碱性条件下(如tea，koh等)发生取代反应得到化合物(3b)，化合物(3b)和化合物(4b)在金属催化(如pd，ni等)条件下，发生取代反应得到化合物(5b)，化合物(5b)经催化氢化还原得到化合物(6b)，化合物(6b)和化合物(7b)在缩合试剂(如hatu)条件下缩合得到目标产物(8b)。[0279]合成方案3[0280][0281]在式中，lg2和lg4表示离去基团(如溴、-b(oh)2或等)。[0282]化合物(5c)可以通过下列过程制备得到：[0283]化合物(3b)和化合物(1c)在金属催化(如pd，ni等)条件下，发生取代反应得到化合物(2c)，化合物(2c)在碱性条件下(如tea、koh等)发生水解反应得到化合物(3c)，化合物(3c)和化合物(4c)在缩合试剂(如hatu)条件下缩合得到目标产物(5c)。[0284]合成方案4[0285][0286]化合物(1d)和化合物(2d)在缩合试剂(如hatu)条件下缩合得到目标产物(3d)。[0287]合成方案5[0288][0289]化合物(1e)和化合物(2e)在缩合试剂(如hatu)条件下缩合得到目标产物(3e)。[0290]以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例[0291]实施例1：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺[0292][0293]步骤一：2-(4-硝基苯基)丙二酸二乙酯的合成[0294]冰浴下，将nah(280mg,7.00mmol)加入1-氟-4-硝基苯(0.80ml,7.50mmol)和丙二酸二乙酯(1.20ml,7.90mmol)的dmf(20ml)溶液中，反应由冰浴自然升至室温搅拌10h。反应液用etoac(60ml)稀释，依次用饱和nahco3(aq.)(15ml)和nacl(aq.)(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到目标物为黄色油状物(455mg,产率：21％)。[0295]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.22(d,j＝8.7hz,2h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),4.72(s,1h),4.23(q,j＝7.9hz,4h),1.28(t,j＝7.1hz,6h).[0296]步骤二：2-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇的合成[0297]室温搅拌下，将bh3·me2s(0.64ml,6.40mmol,10mol/l)缓慢加入2-(4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(452mg,1.61mmol)的thf(16ml)溶液中，70℃油浴加热搅拌4h，由tlc跟踪，基本转化。低温冷却下，向反应体系中缓慢加水淬灭反应，然后用dcm(60ml)稀释反应液，并依次用饱和nahco3(aq.)(10ml)和nacl(aq.)(10ml)洗涤有机相，有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得到产物为橙黄色固体(127mg,产率：40％)。[0298]ms(esi,pos.ion)m/z＝198.1[m h] .[0299]步骤三：2-(4-硝基苯基)丙二醛的合成[0300]将dmp(1.12g,2.64mmol)加入2-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇(125mg,0.63mmol)的dcm(5ml)溶液中，室温搅拌。由tlc及lc-ms跟踪，待原料基本转化，反应混合液由硅藻土过滤，滤饼用dcm洗涤，滤液依次用饱和nahco3(aq.)(15ml)和nacl(aq.)(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得粗产物为黄色固体(120mg,产率：98％)。[0301]ms(esi,neg.ion)m/z＝192.0[m-h]-.[0302]步骤四：4-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑的合成[0303]将(4-(三氟甲基苯基)肼(171mg,0.97mmol)和2-(4-硝基苯基)丙二醛(119mg,0.62mmol)溶于etoh(3ml)中，加入acoh(0.035ml,0.61mmol)，反应由80℃油浴加热搅拌8h。反应液用dcm(60ml)稀释，依次用饱和nahco3(aq.)(10ml)和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(63mg,产率：31％)。[0304]ms(esi,pos.ion)m/z＝334.0[m h] .[0305]步骤五：4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-基)苯胺的合成[0306]将pd/c(49mg,10％)加入4-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑(63mg,0.19mmol)的meoh/thf(5ml/3ml)溶液中，h2氛围下，室温搅拌，由tlc及lc-ms跟踪。待原料消失，过滤，滤液由无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝3/1/1)，得到产物为紫色固体(19mg,产率：33％)。[0307]ms(esi,pos.ion)m/z＝304.1[m h] .[0308]步骤六：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺的合成[0309]将4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-基)苯胺(19mg,0.063mmol)，2-(4-乙基磺酰基苯基)乙酸(13mg,0.057mmol)，edci(25mg,0.13mmol)，hobt(16mg,0.12mmol)溶于dcm(2ml)中，并加入tea(0.030ml,0.22mmol)，室温搅拌。由tlc及lc-ms跟踪，原料完全转化。反应液用dcm(80ml)稀释，并依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)、饱和na2co3(aq.)(15ml)和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得黄色粘稠固体，该固体由甲基叔丁基醚打浆纯化，得目标物为黄色固体(10mg,产率：31％)。[0310]ms(esi,pos.ion)m/z＝514.1[m h] ；[0311]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):10.33(s,1h),9.09(s,1h),8.27(s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,2h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.72–7.58(m,5h),3.82(s,2h),3.29–3.26(m,3h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0312]实施例2：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺[0313][0314]步骤一：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑的合成[0315]将1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(4.8ml,31.00mmol)加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑(5.10g,26.00mmol)和cs2co3(13.00g,39.90mmol)的dmf(50ml)溶液中，90℃油浴加热搅拌24h。减压旋干反应液，用dcm(100ml)溶解剩余物，依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(7.24g,产率：78％)。[0316]ms(esi,pos.ion)m/z＝353.4[m h] .[0317]步骤二：4-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑的合成[0318]室温下，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑(1.00g,2.80mmol)，1-溴-4-硝基苯(572mg,2.83mmol)，pd(dppf)cl2(219mg,0.30mmol)和csf(862mg,5.68mmol)溶于dmf(6ml)中，n2交换，然后于100℃油浴中加热搅拌约12h。用etoac(80ml)稀释反应液，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(1.00g,产率：100％)。[0319]ms(esi,pos.ion)m/z＝348.0[m h] .[0320]步骤三：4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑-4-基)苯胺的合成[0321]将pd/c(10％,125mg)加入4-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑(1.00g,2.90mmol)的meoh(10ml)溶液中，h2交换，反应于氢气氛围下室温搅拌。由tlc跟踪，待原料转化完全。反应液过滤，剩余物用dcm(50ml)溶解，然后用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色油状液体(794mg,产率：87％)。[0322]ms(esi,pos.ion)m/z＝318.4[m h] .[0323]步骤四：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺的合成[0324]将dipea(0.90ml,5.20mmol)加入4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1h-吡唑-4-基)苯胺(791mg,2.49mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(570mg,2.50mmol)和hatu(1.43g,3.76mmol)的dcm(10ml)溶液中，室温搅拌。由tlc跟踪，待原料胺转化完全。反应液用dcm(60ml)稀释，并依次用饱和na2co3(aq.)(20ml)和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得到目标物为白色固体(563mg,43％)。向所得固体中加入乙醚(5ml)，超声，吸去液体，重复该操作，固体抽真空，得目标物为白色固体(500mg)。[0325]ms(esi,pos.ion)m/z＝528.1[m h] ；[0326]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.91(d,j＝8.1hz,2h),7.80(s,1h),7.61(d,j＝8.9hz,3h),7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.5hz,2h),7.34(d,j＝7.9hz,2h),7.21(s,1h),5.38(s,2h),3.81(s,2h),3.12(q,j＝7.5hz,2h),1.29(t,j＝7.5hz,3h)；[0327]13cnmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):174.53,174.35,173.00,167.05,140.63,140.36,137.79,137.33,135.88,130.28,128.84,127.81,126.16,126.11,125.89,125.85,123.22,120.31,77.20,55.55,50.59,44.30,7.36.[0328]实施例3：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)苯基)乙酰胺[0329][0330]步骤一：n-(4-乙酰基苯基)氨基甲酸苄酯的合成的合成[0331]将1-(4-氨基苯基)乙酮(6.07g,44.90mmol)溶于thf(95ml)，加入(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(16.97g,66.73mmol)，70℃油浴搅拌24小时，水相用ea(100ml×3)萃取，合并有机相，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝100/1)。得白色固体产物(9.00g,产率：74.4％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝270.2[m h] .[0332]步骤二：n-(4-(2-溴乙酰基)苯基)氨基甲酸苄酯的合成[0333]将nbs(5.97g,33.32mmol)溶于thf(37ml)，然后将该溶液缓慢滴加入tsoh·h2o(4.6.0g,24.00mmol)和n-(4-乙酰基苯基)氨基甲酸苄酯(6.50g,24.00mmol)的thf(96ml)溶液中，室温搅拌43小时。加ea(50ml)溶解，饱和na2co3(50ml×2)溶液洗涤，饱和nahco3(50ml×2)溶液洗涤，饱和nacl(50ml)溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得黄色固体粗产物(8.40g,产率：100％)。[0334]ms(esi,pos.ion)m/z＝348.0[m h] .[0335]1hnmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):7.96(d,j＝8.7hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),7.42–7.34(m,5h),6.95(s,1h),5.23(s,2h),4.40(s,2h).[0336]步骤三：(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基甲酸苄酯的合成[0337]将4-(三氟甲基)苯甲脒盐酸盐(61mg,0.27mmol)和n-(4-(2-溴乙酰基)苯基)氨基甲酸苄酯(70mg,0.20mmol)溶于dmso(2ml)溶液中，90℃油浴加热搅拌过夜。由tlc及lc-ms跟踪，待原料完全转化。反应液用etoac(60ml)稀释，依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝10/1)，得到产物为黄色固体(91mg,产率：100％)。[0338]ms(esi,pos.ion)m/z＝438.0[m h] .[0339]步骤四：4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)苯胺的合成[0340]将(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基甲酸苄酯(92mg,0.21mmol)溶于hbr(aq.)(1ml,48mass％)/acoh(3ml)中，60℃油浴加热搅拌3.0h。将反应冷却至室温，减压除去反应液，剩余物用dcm(60ml)稀释，用饱和nahco3(aq.)(15ml×2)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色油状固体(35mg,产率：55％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝304.1[m h] .[0341]步骤五：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)苯基)乙酰胺的合成[0342]将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)苯胺(34mg,0.11mol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(26mg,0.14mmol)，edci(33mg,0.17mmol)和hobt(25mg,0.19mmol)溶于dcm(2ml)中，并加入tea(0.050ml,0.36mmol)，室温搅拌。由tlc及lc-ms跟踪，待原料完全转化。反应液用dcm(80ml)稀释，并依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)、饱和na2co3(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2:1)及制备板分离(展开剂：dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得到目标物为白色固体(3mg,产率：5％)。[0343]ms(esi,pos.ion)m/z＝514.4[m h] .[0344]实施例4：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺[0345][0346]步骤一：(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)苯基)氨基甲酸苄酯的合成[0347]将4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(104mg,0.51mmol)和n-(4-(2-溴乙酰基)苯基)氨基甲酸苄酯(152mg,0.44mmol)溶于etoh(2ml)中，90℃油浴加热搅拌24h，由tlc及lc-ms跟踪反应。反应液用etoac(80ml)稀释，并用饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色固体(176mg,产率：89％)。[0348]ms(esi,pos.ion)m/z＝455.0[m h] .[0349]步骤二：4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)苯胺的合成[0350]将(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)苯基)氨基甲酸苄酯(167mg,0.37mmol)溶于hbr(aq.)(1ml,48mass％)/acoh(3ml)中，反应由60℃油浴加热搅拌3.0h。由tlc跟踪，原料基本转化，停止加热。减压旋干反应液，然后用dcm(60ml)稀释，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色固体(116mg,产率：99％)。[0351]ms(esi,pos.ion)m/z＝321.1[m h] .[0352]步骤三：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺的合成[0353]将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)苯胺(114mg,0.36mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(100mg,0.44mmol)，edci(103mg,0.54mmol)和hobt(75mg,0.56mmol)溶于dcm(5ml)中，并加入tea(0.16ml,1.10mmol)，室温搅拌。由tlc跟踪反应，待原料基本转化，反应液用dcm(80ml)稀释，并依次用1.0mhcl(aq.)(15ml)、饱和na2co3(aq.)(25ml)和nacl(aq.)(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝10/1)，得到目标物为白色固体(154mg,产率：82％)。[0354]ms(esi,pos.ion)m/z＝531.3[m h] ；[0355]1hnmr(600mhz,d6-dmso)δ(ppm):10.42(s,1h),8.24(d,j＝7.9hz,2h),8.19(s,1h),8.02(d,j＝8.6hz,2h),7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.72(d,j＝8.6hz,2h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),3.84(s,2h),3.30–3.24(m,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)；[0356]13cnmr(151mhz,d6-dmso)δ(ppm):168.78,165.49,155.87,142.52,139.69,137.30,136.99,130.75,130.59,130.38,129.37,128.33,127.35,127.21,126.76,126.73,125.41,123.60,119.77,115.42,49.69,43.42,40.52,7.64.[0357]实施例5：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺[0358][0359]步骤一：4-氨基苯腈的合成[0360]将pd/c(112mg,10％)加入4-硝基苯腈(1.03g,6.95mmol)的meoh(10ml)溶液中，h2(气球)氛围下室温搅拌2.0h。过滤，滤液浓缩，得到粗产物为黄色固体(798mg,产率：97％)。[0361]ms(esi,pos.ion)m/z＝119.1[m h] .[0362]步骤二：n-(4-氰基苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成[0363]将4-氨基苯腈(798mg,6.75mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(1.55g,6.79mmol)，edci(1.95g,10.2mmol)和hobt(1.38g,10.2mmol)溶于dcm(20ml)，然后加入tea(1.40ml,10.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液用dcm(40ml)稀释，依次用1.0mhcl(aq.)(20ml)、饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤和饱和nahco3(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(952mg,产率：43％)。[0364]ms(esi,pos.ion)m/z＝329.2[m h] .[0365]步骤三：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(n'-羟基氨基甲亚氨基)苯基)乙酰胺的合成[0366]将honh2·hcl(405mg,5.83mmol)和naoh(233mg,5.83mmol)依次加入n-(4-氰基苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(951mg,2.90mmol)的etoh(10ml)溶液中，20min后，回流(油浴80℃)反应过夜。停止加热，将反应液浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/meoh(v/v)＝5/1)，得到产物为白色固体(575mg,产率：55％)。[0367]ms(esi,pos.ion)m/z＝362.0[m h] .[0368]步骤四：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺的合成[0369]将4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.13ml,0.88mmol)加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(n'-羟基氨基甲亚氨基)苯基)乙酰胺(154mg,0.43mmol)和k2co3(233mg,1.69mmol)的甲苯(5ml)溶液中，反应于室温搅拌1.0h，然后油浴(130℃)加热回流过夜。由lc-ms跟踪，有目标物生成。减压旋干反应液，然后用dcm(80ml)溶解剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得到目标物为白色固体(182mg,产率：83％)。[0370]ms(esi,pos.ion):516.1[m h] ；[0371]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):10.60(s,1h),8.39(d,j＝8.1hz,2h),8.01-8.08(m,4h),7.83-7.86(m,4h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),3.87(s,2h),3.28(q,j＝7.4hz,2h),1.10(t,j＝7.4hz,3h)；[0372]13cnmr(151mhz,d6-dmso)δ(ppm):174.07,168.73,168.11,142.11,141.82,136.88,130.28,128.88,128.06,127.85,127.13,126.53,120.49,119.38,49.20,42.95,40.06,7.15.[0373]实施例6：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺[0374][0375]步骤一：2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈的合成[0376]将1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(3.08g,12.90mmol)和kf·2h2o(1.80g,19.10mmol)溶于acn(30ml)中，依次加入tmscn(2.4ml,19.00mmol)和nai(1.90g,12.70mmol)，反应于50℃油浴中加热搅拌6h。停止加热，减压浓缩除去溶剂，剩余物用dcm(100ml)溶解，依次用饱和nahco3(aq.)(15ml)和nacl(aq.)(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得到产物为无色透明液体(2.27g,产率：95％)。[0377]ms(esi,pos.ion)m/z＝186.0[m h] .[0378]步骤二：2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基硫代酰胺的合成[0379]氮气保护下，将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(2.27g,12.30mmol)，p2s5(2.41g,12.60mmol)和na2so3(1.58g,12.50mmol)混合，室温搅拌过夜。由tlc及lc-ms跟踪，有目标物生成。向混合物中加入dcm(40ml)和h2o(20ml)，抽滤，滤饼用dcm(30ml)洗涤，滤液用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝20/1)，得到产物为白色固体(165mg,产率：6.0％)。[0380]ms(esi,pos.ion)m/z＝220.0[m h] .[0381]步骤三：(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)氨基甲酸苄酯的合成[0382]将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基硫代酰胺(161mg,0.73mmol)和n-(4-(2-溴乙酰基)苯基)氨基甲酸苄酯(312mg,0.90mmol)溶于etoh(5ml)溶液中，反应于90℃油浴中加热搅拌20h。由tlc及lc-ms跟踪，原料基本转化。减压旋干溶剂，剩余物用dcm(80ml)溶解，用饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到产物为白色固体(201mg,产率：58％)。[0383]ms(esi,pos.ion)m/z＝469.1[m h] .[0384]步骤四：4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯胺的合成[0385]氮气保护下，将(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)氨基甲酸苄酯(200mg,0.43mmol)溶于hbr(aq.)(1ml,48mass％)和acoh(3ml)中，反应于60℃油浴中加热搅拌2.5h。由tlc跟踪，原料基本转化，停止加热。减压旋干反应液，剩余物用dcm(60ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(15ml)和nacl(aq.)(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色固体(141mg,产率：99％)。[0386]ms(esi,pos.ion)m/z＝335.0[m h] .[0387]步骤五：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺的合成[0388]氮气保护下，将4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯胺(140mg,0.42mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(119mg,0.52mmol)，edci(129mg,0.67mmol)和hobt(85mg,0.63mmol)溶于dcm(5ml)，然后将tea(0.12ml,0.86mmol)加入反应体系中，室温搅拌15h。反应液用dcm(60ml)稀释，并依次用1.0hcl溶液(15ml)、饱和nacl(aq.)(15ml)和nahco3(aq.)(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v/v)＝10/1)，得到目标物为白色固体(126mg,产率：55％)。[0389]ms(esi,pos.ion)m/z＝545.1[m h] ；[0390]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):10.37(s,1h),7.91–7.82(m,5h),7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝8.7hz,2h),7.62(d,j＝8.1hz,4h),4.51(s,2h),3.82(s,2h),3.27(d,j＝7.4hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)；13cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm):168.39,168.23,154.01,142.95,142.09,138.85,136.89,130.25,129.85,129.33,127.85,126.53,125.56,125.52,119.30,113.23,49.27,42.97,38.20,7.17.[0391]实施例7：2-吗啉-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺[0392][0393]往装有4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯胺(98mg,0.29mmol)的瓶中加入2-吗啉乙酸(200mg,1.38mmol)，edci(122mg,0.64mmol)，hobt(82mg,0.61mmol)，dcm(8ml)，室温搅拌29小时后，dcm(100ml)稀释，饱和nahco3溶液(50ml)洗涤，饱和nacl溶液洗涤，dcm萃取(50ml×3)，无水na2so4干燥，过滤，旋蒸浓缩。粗产物经硅胶柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝5/1)纯化得白色固体(70mg,产率：51.76％)[0394]ms(esi,pos.ion)m/z＝462.1[m h] ；[0395]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.16(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,2h),7.64(dd,j＝12.5,8.4hz,4h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.34(s,1h),4.46(s,2h),3.88–3.77(m,4h),3.19(s,2h),2.73–2.63(m,4h).[0396]实施例8：(2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)甲醇[0397][0398]步骤一：5-乙酰基-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的合成[0399]100ml单口烧瓶中，将四氢吡喃-4-基甲醇(1.00g,8.61mmol),5-乙酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(1.81g,9.32mmol)和pph3(3.20g,9.30mmol)加入thf(40ml)溶液中，移置0℃下，然后，向上述混合液中缓慢滴加diad(2.20ml,11.00mmol)(约5min)，加毕，移至室温(28℃)下搅拌16h。反应液减压浓缩，残液用dcm(50ml)稀释，依次用饱和nahco3(20ml)和nacl(20ml)溶液洗涤，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(ea/pe(v/v)＝2/3)，得到白色固体(2.00g,产率：79％)。[0400]ms(esi,pos.ion)m/z＝293.1[m-56 h] .[0401]步骤二：5-(2-溴乙酰基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的合成[0402]50ml单口烧瓶中，将苯基三甲基三溴化铵(2.50g,6.70mmol)加入5-乙酰基-2-((四氢吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(2.00g,6.84mmol)的thf(40ml)溶液中，室温(27℃)下搅拌14h。反应液过滤除去白色不溶物，滤液减压浓缩，残液加入ea(50ml)稀释，依次用饱和nahco3(15ml)和nacl溶液(15ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(ea/pe(v/v)＝2/3)，得到白色固体(1.58g,产率：62％)。[0403]ms(esi,pos.ion)m/z＝371.1[m h] .[0404]步骤三：2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(2-(4-三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0405]50ml单口烧瓶中，将5-(2-溴乙酰基)-2-((四氢吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(201mg,0.54mmol)加入2-(4-(三氟甲基)苯基)硫代乙酰胺(90mg,0.41mmol)的etoh(8ml)溶液中，80℃下加热反应16h。反应液减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(ea/pe(v/v)＝1/3)，得到淡黄色固体(210mg,产率：79％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝492.2[m h] .[0406]步骤四：(2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)甲醇的合成[0407]0℃下，将libh4的thf(0.30ml,0.60mmol,2mol/l)溶液加入2-((四氢吡喃-4-基)甲氧基)-5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(130mg,0.26mmol)的干燥thf(4ml)溶液中，10min后，移至室温(27℃)下反应13h。反应液加入饱和nh4cl(20ml)溶液淬灭反应，用ea(30ml×3)萃取水相，合并有机相，用饱和nacl(30ml)溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(ea/pe(v/v)＝1/1)，得到白色粉末固体(80mg,产率：65％)。[0408]ms(esi,pos.ion)m/z＝464.2[m h] ；[0409]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.83(s,1h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝4.3hz,1h),6.91(d,j＝8.5hz,1h),4.76(s,2h),4.43(s,2h),4.04(dd,j＝11.3,3.5hz,2h),3.91(d,j＝6.3hz,2h),3.46(t,j＝11.3hz,2h),2.36(s,1h),2.18–2.07(m,1h),1.77(d,j＝12.3hz,2h),1.56–1.45(m,2h)；[0410]13cnmr(150mhz,cdcl3)δ(ppm):168.44,156.58,155.11,141.76,129.50,129.35,127.30,126.88,126.67,125.67,125.00,123.20,111.57,111.16,72.65,67.54,61.77,39.40,35.12,29.72.[0411]实施例9：n-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0412][0413]步骤一：4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0414]将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基硫代酰胺(0.81g,3.70mmol)和4-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(1.21g,4.71mmol)溶于etoh(20ml)，90℃油浴加热搅拌24h，由tlc及lc-ms跟踪，原料完全转化。减压浓缩除去溶剂，剩余物用dcm(80ml)稀释，然后饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/ea(v/v/v)＝10/1/1)，得到产物为白色固体(755mg,产率：54％)。[0415]ms(esi,pos.ion)m/z＝378.1[m h] .[0416]步骤二：4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0417]将naoh(165mg,4.12mmol)和4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(755mg,2.00mmol)溶于etoh(10ml)，室温至80℃油浴加热4h。停止加热，向反应液中缓慢加入1.0mhcl溶液，直至ph＝2～3，然后用dcm(50ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝10/1)，得到产物为黄色固体(730mg,产率：100％)。[0418]ms(esi,pos.ion)m/z＝364.1[m h] .[0419]步骤三：n-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0420]氮气保护下，将4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸(154mg,0.42mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(131mg,0.66mmol)，edci(162mg,0.85mmol)和hobt(116mg,0.86mmol)溶于dcm(5ml)，加入tea(0.22ml,1.6mmol)，室温搅拌16h。反应液用dcm(60ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝10/1)和制备硅胶板层析分离(展开剂：dcm/ea(v/v)＝10/1)，得到目标物为淡黄色固体(69mg,产率：30％)。[0421]ms(esi,pos.ion)m/z＝545.2[m h] ；[0422]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.99(d,j＝8.4hz,2h),7.82-7.88(m,4h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.46-7.53(m,3h),6.69(t,j＝5.5hz,1h),4.77(d,j＝6.0hz,2h),4.45(s,2h),3.10(q,j＝7.4hz,2h),1.28(d,j＝7.4hz,3h)；[0423]13cnmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.14,167.27,154.43,145.02,141.60,137.67,133.19,130.36,129.55,128.78,128.43,127.77,127.17,126.69,125.95,125.91,114.79,63.76,50.69,43.44,39.44,7.52.[0424]实施例10：n-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0425][0426]步骤一：2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成[0427]将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(3.03g,14.80mmol)，hatu(11.1g,29.20mmol)，nh4cl(1.60g,29.90mmol)和tea(6.0ml,43.00mmol)溶于dcm(30ml)中，室温搅拌6h，取样测lc-ms，原料基本转化。反应液用dcm(100ml)稀释，然后用饱和nh4cl(aq.)(15ml)洗涤，水相用dcm(15ml×2)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得到产物为白色固体(3.0g,产率：99％)。[0428]ms(esi,pos.ion)m/z＝204.1[m h] .[0429]步骤二：2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基硫代酰胺的合成[0430]氮气保护下，将劳森试剂(16g,39.56mmol)加入2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(6.0g,30.00mmol)的甲苯(100ml)溶液中，反应于80℃油浴中加热搅拌10h。减压浓缩除去溶剂，剩余物用etoac(200ml)稀释，然后依次用饱和na2co3(aq.)(30ml)和nahco3(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/ea(v/v/v)＝10/10/1)，得到产物为黄色固体(2.80g,产率：43％)。[0431]ms(esi,pos.ion)m/z＝220.1[m h] .[0432]步骤三：4-乙酰基-n-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成[0433]将4-乙酰基苯甲酸(200mg,1.22mmol)，(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(160mg,0.80mmol)，edci(310mg,1.62mmol)和hobt(216mg,1.60mmol)溶于dcm(10ml)，加入tea(0.22ml,1.60mmol)，室温搅拌22h。由tlc及lc-ms监控反应，原料基本转化。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝3/1)，得到产物为黄色固体(128mg,产率：46％)。[0434]ms(esi,pos.ion)m/z＝347.2[m h] .[0435]步骤四：4-(2-溴乙酰基)-n-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成[0436]将nbs(64mg,0.36mmol)加入tsoh·h2o(72mg,0.38mmol)和4-乙酰基-n-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(124mg,0.36mmol)的thf(4ml)溶液中，室温搅拌24h。由tlc及lc-ms跟踪，原料约1/2剩余，补加nbs(65mg,0.36mmol)，继续搅拌10h。反应液用dcm(120ml)稀释，依次用饱和na2co3(aq.)(30ml)和nahco3(aq.)(30ml×2)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到产物为黄色固体(152mg,产率：100％)。[0437]ms(esi,pos.ion)m/z＝425.0[m h] .[0438]步骤五：n-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0439]氮气保护下，将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基硫代酰胺(120mg,0.55mmol)和4-(2-溴乙酰基)-n-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(152mg,0.36mmol)溶于etoh(5ml)，反应于90℃油浴中加热搅拌24h。减压浓缩除去溶剂，剩余物用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝1/1)和制备硅胶板层析分离(展开剂：dcm/ea(v/v)＝1/1)，得到目标物为淡黄色固体(60mg,产率：31％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝546.1[m h] ；[0440]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.07(s,1h),8.19(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),8.00(d,j＝8.4hz,2h),7.93(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝8.2hz,2h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.48-7.53(m,3h),7.43(t,1h),4.90(d,j＝5.1hz,2h),4.46(s,2h),3.17(q,j＝7.5hz,2h),1.32(d,j＝7.5hz,3h)；[0441]13cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm):169.15,167.26,162.43,154.51,149.06,141.71,137.73,137.03,134.12,133.29,129.87,129.55,127.82,126.69,125.95,125.91,122.54,114.87,77.36,51.24,45.10,39.61,7.50.[0442]实施例11和12：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺/(s)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0443][0444]步骤一：2-(4-乙酰基苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基4-乙酰基苯甲酸酯的合成[0445]氮气保护下，将4-乙酰基苯甲酸(189mg,1.05mmol)，2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(160mg,0.70mmol)，edci(272mg,1.42mmol)和hobt(191mg,1.41mmol)溶于dcm(10ml)，加入tea(0.20ml,1.40mmol)，室温搅拌过夜。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝10/1)，得到产物为白色固体(278mg,产率：76％)。[0446]ms(esi,pos.ion)m/z＝376.2[m h] [0447]步骤二：4-乙酰基-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0448]将naoh(45mg,1.12mmol)溶于h2o(2ml)中，并将该溶液加入2-(4-乙酰基苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基4-乙酰基苯甲酸酯(278mg,0.53mmol)的etoh(6ml)溶液中，室温搅拌5h。由lc-ms及tlc跟踪，原料转化完全。反应液用dcm(60ml)稀释，并依次用饱和na2co3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到产物为白色固体(200mg,产率：100％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝376.2[m h] .[0449]步骤三：4-(2-溴乙酰基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-苯甲酰胺的合成[0450]将nbs(124mg,0.70mmol)加入tsoh·h2o(172mg,0.90mmol)和4-乙酰基-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺(200mg,0.53mmol)的thf(6ml)溶液中，室温搅拌过夜。补加nbs(140mg,0.79mmol)，继续搅拌10h。反应液用dcm(120ml)稀释，并依次用饱和na2co3(aq.)(30ml)和nahco3(aq.)(30ml×2)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到产物为黄色固体(242mg,产率：100％)。[0451]ms(esi,pos.ion)m/z＝454.0[m h] .[0452]步骤四：n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0453]氮气保护下，将2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基硫代酰胺(175mg,0.80mmol)和4-(2-溴乙酰基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-苯甲酰胺(242mg,0.53mmol)溶于etoh(6ml)，反应于90℃油浴中加热搅拌24h。减压浓缩除去溶剂，剩余物用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝1/2)，得淡黄色固体(268mg,产率：88％)。[0454]所述黄色固体由高效液相色谱制备分离(正己烷/乙醇/dcm(v/v/v)＝63/7/30)，得到实施例11化合物和实施例12化合物。[0455]实施例11：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺，黄色固体，50mg；[0456]ms(esi,pos.ion)m/z＝575.2[m h] ；hplc:89.45％,r:s＝75.57％:24.43％.[0457]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.02(d,j＝8.3hz,2h),7.93(d,j＝6.0hz,4h),7.64(d,j＝7.9hz,4h),7.51(d,j＝5.5hz,3h),7.16(d,j＝6.1hz,1h),5.37(s,1h),4.48(s,2h),4.10(dd,j＝25.9,6.1hz,2h),3.13(q,j＝7.5hz,2h),3.02-3.07(m,1h),1.31(t,j＝7.5hz,3h).[0458]实施例12：制备分离得黄色固体，再依次经硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/ea(v/v)＝1/1)及甲基叔丁基醚重结晶，得化合物(s)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酰胺，为白色固体，产量30mg。[0459]ms(esi,pos.ion)m/z＝575.2[m h] ；hplc:92.76％,s:r＝92.74％:7.26％.[0460]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.86(d,j＝7.9hz,1h),8.17(s,1h),8.05(d,j＝8.3hz,2h),7.98(d,j＝8.5hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.74(d,j＝8.3hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝7.8hz,2h),5.14-5.19(m,1h),5.06(t,j＝6.8hz,1h),4.55(s,2h),3.79–3.67(m,2h),3.27(q,j＝7.6hz,2h),1.10(t,j＝7.6hz,3h).[0461]实施例13：(r)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺或(r)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺[0462]实施例14：(s)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺或(s)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺[0463][0464]步骤一：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸的合成[0465]在-20℃条件下，将2-(4-乙磺酰基苯基)乙酸(670mg,2.94mmol)溶于thf(32ml)中，然后滴加异丙基溴化镁的乙醚溶液(9.5ml,29.00mmol,3.0mol/l)，在-20℃条件下搅拌3h。继续搅拌并缓慢升至室温搅拌3小时后加入多聚甲醛(800mg,8.70mmol)，继续搅拌反应3小时。反应结束后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(15ml)中淬灭反应，减压蒸出thf，残余物加入dcm(20ml)萃取，将有机相用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤、无水na2so4干燥后，粗产物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝5/1)，得淡黄色泡沫状固体(0.59g,产率：78％)。[0466]ms(esi,pos.ion)m/z＝259.4[m h] .[0467]步骤二：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺的合成[0468]往装有4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯胺(160mg,0.48mmol)的瓶中加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(120mg,0.46mmol)，edci(178mg,0.93mmol)，hobt(126mg,0.93mmol)和dcm(8ml)，室温搅拌4小时，加入tea(98mg,0.97mmol)，室温搅拌20小时。后处理，dcm(100ml)稀释，饱和nacl溶液(50ml)洗涤，dcm(50ml×3)萃取，无水na2so4干燥，过滤，旋干，粗产物经硅胶柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝3/1)，旋蒸浓缩，得黄色固体产物(92mg,产率：34.46％)。[0469]ms(esi,pos.ion)m/z＝575.1[m h] ；[0470]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):10.40(s,1h),7.86(d,j＝3.1hz,2h),7.84(d,j＝2.8hz,3h),7.72(s,1h),7.70(s,1h),7.67(d,j＝4.1hz,2h),7.65(d,j＝4.6hz,2h),7.61(s,1h),7.59(s,1h),5.18(s,1h),4.48(s,2h),4.07(dd,j＝9.3,5.0hz,1h),4.01–3.96(m,1h),3.24(q,j＝7.3hz,2h),1.08(t,j＝7.3hz,3h).[0471]所得黄色固体经制备手性拆分(条件：(正己烷/(异丙醇)＝77/23，ic柱，柱温30℃，最大吸收波长286nm，运行时间60min)，分别得到化合物(s)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺和(r)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基-n-(4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺。[0472]实施例15：(r)-4-(2-(4-(二氟甲氧基)苄基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0473][0474]步骤一：2-(4-羟基苯基)乙酰胺的合成[0475]向2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(10.30g,62.00mmol)中缓慢加入氨的甲醇溶液(72ml,504.00mmol,7mol/l)，封管60℃油浴搅拌24小时，停止加热。旋干，加3ml甲醇溶解，加dcm(80ml)稀释，过滤，dcm洗涤滤饼，得白色固体(5.60g,产率：60％)。[0476]ms(esi,pos.ion)m/z＝152.2[m h] .[0477]步骤二：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成[0478]2-(4-羟基苯基)乙酰胺(3.00g,19.85mmol)溶于乙腈(60ml)，-10℃，加入koh(22.30g,397.00mmol)的h2o(60ml)的溶液，随后慢慢滴加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(7ml,40mmol)，室温搅拌18小时。旋蒸除乙腈，加入dcm(100ml)稀释，分液，ea(2×50ml)萃取，无水na2so4干燥，过滤，减压旋蒸。粗产物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝10/1)，减压旋蒸，得白色固体(850mg,产率：21％)。[0479]ms(esi,pos.ion)m/z＝202.2[m h] .[0480]步骤三：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺的合成[0481]将2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺(960mg,4.78mmol)溶于thf(25ml)，加入劳森试剂(2.30g,5.70mmol)，70℃油浴搅拌20小时，停止加热。饱和nahco3(10ml)溶液淬灭，ea(70ml)稀释，饱和nahco3溶液(50ml×2)洗涤，饱和nacl溶液(50ml)洗涤，ea(20ml)萃取水相，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝2/1)，得白色固体(366mg,产率：35％)。[0482]ms(esi,pos.ion)m/z＝218.0[m h] .[0483]步骤四：4-乙酰基苯甲酸的合成[0484]将4-乙酰基苯甲酸甲酯(2.00g,11.23mmol)溶于meoh(24ml)，加入naoh(674mg,16.85mmol)的h2o(12ml)溶液，室温搅拌24小时。6.0m盐酸调ph＝1，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得白色固体(1.80g,产率：98％)。[0485]ms(esi,pos.ion)m/z＝165.2[m h] .[0486]步骤五：(r)-4-乙酰基-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0487]将4-乙酰基苯甲酸(220mg,1.3402mmol)和(2r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(300mg,1.31mmol)加入瓶中，加入edci(514mg,2.68mmol)、hobt(370mg,2.74mmol)，dcm(6ml)，室温搅拌22小时。反应液旋干，粗产物经硅胶柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝3/1)，得白色固体(420mg,产率：83％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝376.0[m h] .[0488]步骤六：(r)-4-(2-溴乙酰基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0489]将nbs(618mg,3.47mmol)溶于thf(12ml)，然后将该溶液缓慢滴加入tsoh(230mg,1.34mmol)和(r)-4-乙酰基-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺(500mg,1.33mmol)的thf(5ml)溶液中，室温搅拌26小时。加ea(50ml)溶解，饱和nahco3(50ml×2)溶液洗涤，饱和nacl溶液(50ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝3/1)，得米黄色固体(476mg,产率：78％)。[0490]ms(esi,pos.ion)m/z＝454.1[m h] .[0491]步骤七：(r)-4-(2-(4-(二氟甲氧基)苄基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0492]将(r)-4-(2-溴乙酰基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺(80mg,0.18mmol)和2-(4-(二氟甲氧基)苯基)硫代乙酰胺(70mg,0.32mmol)溶于etoh(6ml)，90℃油浴搅拌14小时，停止加热搅拌。减压旋干溶剂，残留物用柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝3/1，dcm/ea(v/v)＝1/1)，得白色固体(53mg,产率：53％)。[0493]ms(esi,pos.ion)m/z＝573.2[m h] ；[0494]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.02(d,j＝8.4hz,2h),7.93(t,j＝7.6hz,4h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.51(s,1h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.5hz,2h),6.72(s,1h),6.53(s,1h),6.35(s,1h),5.37(s,1h),4.41(s,2h),4.13(s,1h),4.07(s,1h),3.13(dd,j＝14.8,7.4hz,2h),1.30(t,3h).[0495]实施例16：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0496][0497]步骤一：4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑的合成[0498]氮气保护下，将2,4-二溴噻唑(1.82g,7.49mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(1.02g,6.29mmol)和k2co3(2.63g,19.10mmol)溶于dmf(20ml)中，120℃油浴加热搅拌12h。由tlc及lc-ms跟踪，原料转化完全。反应液用etoac(80ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(80ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为白色固体(1.09g,产率：53％)。[0499]ms(esi,pos.ion)m/z＝323.9[m h] .[0500]步骤二：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0501]氮气保护下，将(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(1.10g,6.10mmol)，4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑(1.09g,3.36mmol)，pd(dppf)cl2(230mg,0.31mmol)和cs2co3(2.00g,6.10mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)中，100℃油浴加热搅拌24h。由tlc跟踪，原料转化完全。减压旋干反应液，然后用dcm(100ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到产物为黄色固体(1.10g,产率：86％)。[0502]ms(esi,pos.ion)m/z＝380.0[m h] .[0503]步骤三：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0504]将lioh(143mg,5.96mmol)加入4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(1.10g,2.90mmol)的thf/h2o(10ml/3ml)溶液中，60℃油浴加热搅拌20h。减压浓缩，除去溶剂，向剩余物中加入1.0mhcl(aq.)(20ml)，然后用dcm(40ml×3)萃取水相，合并有机相，并用饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(1.06g,产率：100％)。[0505]ms(esi,pos.ion)m/z＝366.4[m h] .[0506]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0507]将4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(117mg,0.32mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(90mg,0.39mmol)，edci(130mg,0.68mmol)和hobt(90mg,0.67mmol)溶于dcm(4ml)中，加入tea(0.14ml,1.00mmol)，室温搅拌20h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为白色固体(135mg,产率：73％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝577.0[m h] ；[0508]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.86(d,j＝7.8hz,1h),7.92-7.98(m3h),7.85-7.90(m,3h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.67(d,j＝7.4hz,4h),5.16(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),5.06(t,j＝5.4hz,1h),3.79–3.68(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)；[0509]13cnmr(151mhz,d6-dmso)δ(ppm):170.98,165.80,157.66,147.77,147.57,137.12,136.21,133.60,128.08,128.05,127.75,127.73,127.70,125.40,120.54,111.17,64.06,55.79,49.19,40.06,7.14.[0510]实施例17：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0511][0512]步骤一：4-溴-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑的合成[0513]氮气保护下，于室温下将nah(503mg,12.57mmol,60％)加入(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.0g,5.70mmol)和2,4-二溴噻唑(1.70g,7.00mmol)的dmf(15ml)溶液中，120℃油浴加热搅拌24h。由tlc及lc-ms跟踪，原料转化完全。反应液用etoac(80ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(80ml)洗涤，并用无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到目标物为黄色固体(317mg,产率：16％)。[0514]ms(esi,pos.ion)m/z＝338.0[m h] .[0515]步骤二：4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0516]氮气保护下，将(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(340mg,1.89mmol)，4-溴-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑(316.6mg,0.94mmol)，pd(dppf)cl2(72mg,0.098mmol)和cs2co3(612mg,1.88mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)中，100℃油浴加热搅拌24h。由tlc跟踪，原料转化完全。减压旋干反应液，用dcm(80ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色固体(120mg,产率：33％)。[0517]ms(esi,pos.ion)m/z＝394.5[m h] .[0518]步骤三：4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0519]将lioh(23mg,0.96mmol)加入4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(120mg,0.31mmol)的thf/h2o((3ml/1ml)溶液中，60℃油浴加热搅拌过夜10h。减压浓缩，除去溶剂，向剩余物中加入1.0mhcl(aq.)(10ml)，然后用dcm(20ml×3)萃取水相，合并有机相，并用饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(115mg,产率：99％)。[0520]ms(esi,pos.ion)m/z＝380.4[m h] .[0521]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0522]将4-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(115mg,0.30mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(85mg,0.37mmol)，edci(120mg,0.63mmol)和hobt(84mg,0.62mmol)溶于dcm(4ml)中，加入tea(0.12ml,0.86mmol)，室温搅拌20h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/2)，得到产物为黄色固体(99mg,产率：55％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝591.1[m h] ；[0523]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.88(d,j＝7.8hz,1h),7.93(d,j＝8.3hz,2h),7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.65(d,j＝8.3hz,4h),7.45(d,j＝8.3hz,2h),7.18(d,j＝8.1hz,2h),6.68(s,1h),5.14(dd,j＝13.6,7.3hz,1h),5.04(t,j＝5.8hz,1h),5.00(s,2h),3.79–3.64(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).[0524]实施例18：(r)-4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0525][0526]步骤一：4-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0527]将nbs(980mg,5.51mmol)溶于dmf(5ml)，然后将该溶液缓慢滴加入4-(2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(1.65g,4.00mmol)的dmf(10ml)溶液中，室温搅拌14个小时。后处理，加ea(50ml)溶解，饱和nahco3溶液(50ml×2)洗涤，水洗(50ml)，饱和nacl(aq.)(30ml×5)洗涤，无水na2so4干燥，浓缩，得淡黄色固体(1.70g,产率：85％)。[0528]ms(esi,pos.ion)m/z＝457.9[m h] .[0529]步骤二：4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0530]将4-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(320mg,0.70mmol)，环丙基硼酸(125mg,1.46mmol)，(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(47mg,0.056mmol)和cs2co3(367mg,1.13mmol)的h2o(0.53ml)溶液依次溶于甲苯(2ml)，置换氮气，90℃搅拌22个小时后。lc-ms检测原料反应完全，停止加热。ea(130ml)萃取，硅藻土过滤，滤液用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝5/1)，得淡黄色油状液体(285mg,产率：97％)。[0531]ms(esi,pos.ion)m/z＝418.0[m h] ；[0532]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.19(d,j＝8.4hz,2h),7.98(d,j＝8.4hz,2h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),4.36(s,2h),2.19–2.09(m,1h),1.15–1.07(m,2h),0.73–0.66(m,2h).[0533]步骤三：4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0534]将4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(285mg,0.68mmol)溶于meoh(4ml)，加入naoh(56mg,1.40mmol)的h2o(2ml)溶液，室温搅拌。tlc点板显示原料反应完，1m盐酸调ph＝1，旋干，ea(120ml)稀释，萃取，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(pe/dcm/ea(v/v/v)＝1/1)，得白色固体产物(270mg,产率：98％)。[0535]ms(esi,pos.ion)m/z＝404.0[m h] .[0536]步骤四：(r)-4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0537]将4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-4-基)苯甲酸(170mg,0.42mmol)，(2r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(120mg,0.52mmol)，edci(162mg,0.84mmol)和hobt(113mg,0.84mmol)溶于dcm(6ml)，加入tea(87mg,0.86mmol)，室温搅拌24个小时。dcm(100ml)稀释，饱和nahco3溶液(30ml)洗涤，饱和nacl溶液(30ml)洗涤，dcm萃取，无水na2so4干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(dcm/ea(v/v)＝2/1)，得白色固体(150mg,产率：57.90％)。[0538]ms(esi,pos.ion)m/z＝615.2[m h] ；[0539]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.94(d,j＝8.4hz,2h),7.90(d,j＝8.5hz,2h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝6.8hz,1h),5.22(dd,j＝10.7,4.7hz,1h),4.32(s,2h),4.00(d,j＝10.5hz,1h),3.93(dd,j＝10.8,4.8hz,1h),3.08(q,j＝7.4hz,2h),2.09(ddd,j＝13.4,8.3,5.2hz,1h),1.27(t,j＝5.9hz,3h),1.12–1.05(m,2h),0.72–0.63(m,2h).[0540]实施例19：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0541][0542]步骤一：4-(2-(羟基甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0543]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.73g,20.70mmol)，(4-溴噻唑-2-基)甲醇(2.02g,10.40mmol)，pd(dppf)cl2(750mg,1.03mmol)和cs2co3(6.84g,21.00mmol)溶于1,4-二氧六环(40ml)中，100℃油浴加热搅拌约24h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。减压旋干反应液，然后用dcm(100ml)稀释剩余物，并用1.0mhcl(aq.)中和至体系ph＝3左右，硅藻土过滤，滤液分液，有机相用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/10)，得到产物为土黄色固体(2.60g,产率：100％)。[0544]ms(esi,pos.ion)m/z＝250.4[m h] .[0545]步骤二：4-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0546]n2保护下，将4-(2-(羟基甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(2.60g,10.40mmol)，1-溴-4-(三氟甲基)苯(3.52g,15.61mmol)，cs2co3(6.82g,20.90mmol)，pd(oac)2(122mg,0.54mmol)和t-bu-xphos(450mg,1.06mmol)溶于甲苯(50ml)中，90℃油浴加热搅拌24h。反应液用dcm(120ml)稀释，依次用h2o(50ml)和nacl(aq.)(50ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝10/1)，得到产物为黄色固体(845mg,产率：21％).[0547]ms(esi,pos.ion)m/z＝394.0[m h] .[0548]步骤三：4-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0549]将lioh·h2o(204mg,4.86mmol)加入4-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(845mg,2.15mmol)的thf/h2o(10ml/3ml)溶液中，60℃油浴加热搅拌过夜(10h)。由tlc及lc-ms跟踪，原料转化完全。减压浓缩，向剩余物中加入1.0mhcl(aq.)至体系ph＝3，然后用etoac(20ml×3)萃取，合并有机相，并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(810mg,产率：99％)。[0550]ms(esi,pos.ion)m/z＝380.0[m h] .[0551]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0552]将4-(2-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)苯甲酸(125mg,0.33mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(94mg,0.41mmol)，edci(134mg,0.70mmol)和hobt(94mg,0.70mmol)溶于dcm(6ml)，加入tea(0.14ml,1.00mmol)，室温搅拌20h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，硅胶制备色谱板分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(76mg,产率：39％)。[0553]ms(esi,pos.ion)m/z＝591.1[m h] ；[0554]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.97(d,j＝7.5hz,1h),8.01-8.08(m,5h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,4h),7.25(d,j＝8.5hz,2h),5.53(s,2h),5.22–5.12(dd,1h),5.07(br,1h),3.81–3.66(m,2h),3.25(t,j＝7.3hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0555]实施例20：(r)-4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0556][0557]步骤一：4-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0558]将nbs(1.21g,6.80mmol)加入4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(2.10g,5.54mmol)的dmf(16ml)溶液中，室温搅拌20h。向反应液中加入etoac(80ml)，然后依次用饱和nahco3(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml×4)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝3/1/1)，得到产物为黄色固体(2.45g,产率：97％)。[0559]ms(esi,pos.ion)m/z＝457.9[m h] .[0560]步骤二：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5-乙烯基噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0561]氮气保护下，将4-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(800mg,1.75mmol)，乙烯基三氟硼酸钾盐(712mg,5.31mmol)，pd(dppf)cl2(133mg,0.18mmol)和k2co3(754mg,5.46mmol)溶于dmso(10ml)，80℃油浴加热搅拌24h。停止加热。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为淡黄色油状物(291mg,产率：41％)。[0562]ms(esi,pos.ion)m/z＝406.1[m h] .[0563]步骤三：4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0564]将pd/c(10％,20mg)加入4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5-乙烯基噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(121mg,0.30mmol)的meoh/thf(5/2ml)溶液中，h2氛围下，室温搅拌2h。过滤，滤液浓缩，得到粗产物为淡黄色油状液体，直接投下一步反应。[0565]ms(esi,pos.ion)m/z＝408.2[m h] .[0566]步骤四：4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0567]将lioh·h2o(48mg,1.14mmol)加入4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(120mg,0.29mmol)的thf/h2o(3/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌3h。反应液用etoac(60ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(112mg,产率：97％)。[0568]ms(esi,pos.ion)m/z＝394.1[m h] .[0569]步骤五：(r)-4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0570]将4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(112mg,0.28mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(77mg,0.34mmol)，edci(110mg,0.57mmol)和hobt(80mg,0.59mmol)溶于dcm(4ml)，然后加入tea(0.12ml,0.86mmol)，室温搅拌12h。由tlc跟踪原料转化完全。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl溶液(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(82mg,产率：48％)。[0571]ms(esi,pos.ion)m/z＝605.2[m h] ；[0572]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.86(d,j＝7.8hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.88-7.83(m,4h),7.68-7.68(m,6h),5.16(dd,j＝13.7,7.2hz,1h),5.05(t,j＝5.8hz,1h),3.80–3.67(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),2.93(q,j＝7.5hz,2h),1.26(t,j＝7.5hz,3h),1.10(t,j＝7.4hz,3h).[0573]实施例21：(r)-4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0574][0575]步骤一：4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0576]氮气保护下，将4-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(203mg,0.44mmol)，环丙基硼酸(122mg,1.42mmol)，pd(dppf)cl2·dcm(43mg,0.053mmol)和cs2co3(432mg,1.33mmol)溶于甲苯(8ml)，100℃油浴加热搅拌约24h，停止加热。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为白色固体(126mg,产率：68％)。[0577]ms(esi,pos.ion)m/z＝420.0[m h] .[0578]步骤二：4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0579]将lioh·h2o(30mg,0.71mmol)加入4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(126mg,0.30mmol)的thf/h2o(3/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌3h。反应液用etoac(60ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(97mg,产率：80％)。[0580]ms(esi,pos.ion)m/z＝406.2[m h] .[0581]步骤三：(r)-4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0582]将4-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(97mg,0.23mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(67mg,0.29mmol)，edci(94mg,0.49mmol)和hobt(64mg,0.47mmol)溶于dcm(4ml)，然后加入tea(0.10ml,0.72mmol)，室温搅拌10h，由tlc跟踪原料转化完全。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl溶液(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac/(v/v)＝2/1)，得到产物为灰白色固体(72mg,产率：49％)。[0583]ms(esi,pos.ion)m/z＝617.2[m h] ；[0584]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.87(d,j＝7.7hz,1h),7.98(d,j＝8.5hz,2h),7.91-7.83(m,6h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),5.19–5.13(m,1h),5.05(t,j＝5.7hz,1h),3.75(qd,j＝11.2,6.4hz,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),2.28–2.19(m,1h),2.03–1.94(m,1h),1.10(t,j＝7.3hz,3h),0.88–0.80(m,1h),0.69–0.62(m,2h).[0585]实施例22：(r)-4-(5-乙基-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0586][0587]步骤一：4-(5-溴-2-羟基噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0588]将nbs(470mg,2.64mmol)加入4-(2-羟基噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(515mg,2.19mmol)的dmf(8ml)溶液中，室温搅拌3h。向反应液中加入etoac(80ml)，然后依次用饱和nahco3(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml×4)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝3/1/1)，得到产物为黄色固体(505mg,产率：73％)。[0589]ms(esi,pos.ion)m/z＝313.8[m h] .[0590]步骤二：4-(5-溴-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0591]氮气保护下，将1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(786mg,3.29mmol)加入4-(5-溴-2-羟基噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(505mg,1.61mmol)，k2co3(900mg,6.52mmol)的dmf(8ml)溶液中，室温搅拌24h。向反应液中加入etoac(80ml)，然后依次用h2o(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml×5)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝3/1/1)，得到产物为黄色固体(316mg,产率：42％)。[0592]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.11–8.03(m,2h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),7.22(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),4.83(s,2h),3.96(s,3h).[0593]步骤三：4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-5-乙烯基-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0594]氮气保护下，将4-(5-溴-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(146mg,0.31mmol)，乙烯基三氟硼酸钾盐(152mg,1.13mmol)，pd(dppf)cl2(30mg,0.041mmol)和k2co3(154mg,1.12mmol)溶于dmso(4ml)中，80℃油浴加热搅拌约24h。将反应冷却至室温，反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色油状液体(43mg,产率：33％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝420.0[m h] .[0595]步骤四：4-(5-乙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0596]将pd/c(30mg,10％)加入4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-5-乙烯基-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(43mg,0.10mmol)的meoh(2ml)溶液中，h2氛围下，室温搅拌2h。反应液过滤，滤液浓缩，得到粗产物为淡黄色油状液体，直接投下一步反应。[0597]ms(esi,pos.ion)m/z＝422.1[m h] .[0598]步骤五：4-(5-乙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0599]将lioh·h2o(43mg,1.02mmol)加入4-(5-乙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(43mg,0.10mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌1h。反应液用etoac(60ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，合并有机相，并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(40mg,产率：96％)。[0600]ms(esi,pos.ion)m/z＝408.1[m h] .[0601]步骤六：(r)-4-(5-乙基-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0602]将4-(5-乙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸(40mg,0.098mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(30mg,0.13mmol)，edci(44mg,0.23mmol)和hobt(34mg,0.25mmol)溶于dcm(4ml)，加入tea(0.06ml,0.4mmol)，室温搅拌12h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为白色固体(57mg,产率：94％)。[0603]ms(esi,pos.ion)m/z＝619.0[m h] ；[0604]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.17(d,j＝8.2hz,2h),7.09(d,j＝7.0hz,1h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),5.34(dd,j＝10.7,4.1hz,1h),4.77(s,2h),4.15–4.07(m,1h),4.03(dt,j＝10.2,4.0hz,1h),3.11(q,j＝7.4hz,2h),2.36(q,j＝7.5hz,2h),2.03–1.98(t,j＝4.8hz,1h),1.29(t,j＝7.4hz,3h),1.10(t,j＝7.5hz,3h).[0605]实施例23：(r)-4-(5-环丙基-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0606][0607]步骤一：4-(5-环丙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0608]氮气保护下，将4-(5-溴-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(169mg,0.36mmol)，环丙基硼酸(82mg,0.95mmol)，pd(dppf)cl2·dcm(30mg,0.037mmol)和cs2co3(312mg,0.96mmol)溶于甲苯(4ml)，100℃油浴加热搅拌约24h。将反应冷却至室温。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色油状物(68mg,产率：44％)。[0609]ms(esi,pos.ion)m/z＝434.2[m h] .[0610]步骤二：4-(5-环丙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0611]将lioh·h2o(30mg,0.71mmol)加入4-(5-环丙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(68mg,0.16mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌3h。反应液用etoac(60ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，合并有机相，并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(65mg,产率：99％)。[0612]ms(esi,pos.ion)m/z＝420.0[m h] .[0613]步骤三：(r)-4-(5-环丙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0614]将4-(5-环丙基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢噻唑-4-基)苯甲酸(68mg,0.16mmol)，(2r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(45mg,0.20mmol)，edci(74mg,0.39mmol)和hobt(54mg,0.40mmol)溶于dcm(4ml)中，加入tea(0.08ml,0.6mmol)，室温搅拌12h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为白色固体(54mg,产率：53％)。[0615]ms(esi,pos.ion)m/z＝631.0[m h] ；[0616]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),7.28(s,2h),7.09(d,j＝7.1hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),5.38–5.31(m,1h),4.80(s,2h),4.16–4.07(m,1h),4.07–3.99(m,1h),3.11(q,j＝7.4hz,2h),1.99(t,j＝5.6hz,1h),1.64(ddd,j＝13.2,6.5,3.3hz,1h),1.29(t,j＝7.4hz,3h),0.79–0.73(m,2h),0.55(dt,j＝6.6,5.0hz,2h).[0617]实施例24：(r)-6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)烟酰胺[0618][0619]步骤一：6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯的合成[0620]氮气保护下，将4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑(100mg,0.31mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷基-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(80mg,0.32mmol)，6-氯烟酸甲酯(55mg,0.32mmol)，pd(dppf)cl2(30mg,0.041mmol)和cs2co3(250mg,0.77mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)中，80℃油浴加热反应12h。将反应冷却至室温，向反应液中加入水(20ml)，然后用dcm(40ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到目标产物为黄色固体(26mg,产率：22％)。[0621]ms(esi,pos.ion)m/z＝381.0[m h] .[0622]步骤二：6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯的合成[0623]将nbs(102mg,0.57mmol)加入6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(171mg,0.45mmol)的dmf(3ml)溶液中，室温搅拌15h。向反应液中加入etoac(80ml)，然后依次用饱和nahco3(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml×4)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(206mg,产率：100％)。[0624]ms(esi,pos.ion)m/z＝459.0[m h] .[0625]步骤三：6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5-乙烯基噻唑-4-基)烟酸甲酯的合成[0626]氮气保护下，将6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(100mg,0.22mmol)，乙烯基三氟硼酸钾盐(92mg,0.69mmol)，pd(dppf)cl2(23mg,0.031mmol)和k2co3(94mg,0.68mmol)溶于dmso(3ml)中，80℃油浴加热搅拌约21h。由lc-ms监控，发现有少量原料剩余。反应液用etoac(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到目标物为淡黄色固体(24mg,产率：27％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝407.0[m h] .[0627]步骤四：6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯的合成[0628]将pd/c(23mg,10％)加入6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-5-乙烯基噻唑-4-基)烟酸甲酯(24mg,0.059mmol)的meoh(3ml)溶液中，h2氛围下，室温搅拌4h。过滤，滤液浓缩，得到粗产物为黄色固体(19mg,产率：79％)。[0629]ms(esi,pos.ion)m/z＝409.1[m h] .[0630]步骤五：6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸的合成[0631]将lioh·h2o(34mg,0.81mmol)加入6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(19mg,0.047mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌2h。由tlc监控，原料转化完全。向反应液中加入6.0m的hcl(aq.)/异丙醇溶液，调节体系ph＝3～4，减压浓缩，并过滤，得到粗产物为黄色固体(18mg,产率：98％)。[0632]ms(esi,pos.ion)m/z＝395.0[m h] .[0633]步骤六：(r)-6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)烟酰胺的合成[0634]将6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸(18mg,0.046mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(20mg,0.087mmol)，edci(46mg,0.24mmol)和hobt(34mg,0.25mmol)溶于dcm(3ml)，并加入tea(0.04ml,0.3mmol)，室温搅拌10h。由lc-ms监控，原料基本转化为目标物。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)，然后用dcm(30ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到目标物为黄色固体(10mg,产率：36％)。[0635]ms(esi,pos.ion)m/z＝606.8[m h] .[0636]实施例25：(r)-6-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)烟酰胺[0637][0638]步骤一：6-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯的合成[0639]氮气保护下，将6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(103mg,0.22mmol)，环丙基硼酸(112mg,1.30mmol)，pd(dppf)cl2·dcm(23mg,0.028mmol)和cs2co3(212mg,0.65mmol)溶于甲苯(3ml)中，反应由100℃油浴加热搅拌约24h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为淡黄色固体(24mg,产率：25％)。[0640]ms(esi,pos.ion)m/z＝421.1[m h] .[0641]步骤二：6-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸的合成[0642]将lioh·h2o(44mg,1.05mmol)加入6-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(24mg,0.057mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应由50℃搅拌1.5h。由tlc监控，原料转化完全。向反应液中加入6mhcl(aq.)的异丙醇溶液，调节体系ph＝3，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(23mg,99％)。[0643]ms(esi,pos.ion)m/z＝407.0[m h] .[0644]步骤三：(r)-6-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)烟酰胺的合成[0645]将6-(5-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸(23mg,0.056mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(20mg,0.087mmol)，edci(56mg,0.29mmol)和hobt(40mg,0.30mmol)溶于dcm(3ml)中，并加入tea(0.04ml,0.30mmol)，室温搅拌3h。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)，然后用dcm(30ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(24mg,产率：69％)。[0646]ms(esi,pos.ion)m/z＝618.0[m h] ；[0647]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):9.11(d,j＝1.6hz,1h),9.04(d,j＝7.8hz,1h),8.30(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.85(d,j＝8.7hz,3h),7.69(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),5.17(dd,j＝13.4,7.1hz,1h),5.08(t,j＝5.9hz,1h),3.79–3.67(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,,2h),2.02–1.94(m,1h),1.17(dd,j＝14.0,5.7hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h),0.68(dd,j＝7.8,4.9hz,2h).[0648]实施例26：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酰胺[0649][0650]步骤一：6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸的合成[0651]将lioh·h2o(30mg,0.71mmol)加入6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(26mg,0.068mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌4h。反应液用etoac(60ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，合并有机相，并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(25mg,产率：99％)。[0652]ms(esi,pos.ion)m/z＝367.1[m h] .[0653]步骤二：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酰胺的合成[0654]将6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸(25mg,0.068mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(25mg,0.11mmol)，edci(34mg,0.18mmol)和hobt(24mg,0.18mmol)溶于dcm(4ml)，加入tea(0.04ml,0.30mmol)，室温搅拌12h。由tlc跟踪原料转化完全。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和na2co3(aq.)(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac/meoh(v/v/v)＝10/10/1)和硅胶薄层色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac/etoh(v/v/v)＝10/10/1)，得到产物为黄色固体(20mg,产率：51％)。[0655]ms(esi,pos.ion)m/z＝578.0[m h] ；[0656]1hnmr(600mhz,d6-dmso)δ(ppm):9.07(d,j＝1.7hz,1h),8.80(d,j＝7.4hz,1h),8.25(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.84(s,1h),7.77(d,j＝8.2hz,2h),7.70(d,j＝8.7hz,2h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),5.90(d,j＝4.9hz,1h),3.79(dd,j＝10.7,5.9hz,2h),3.07(q,j＝7.3hz,2h),1.16(t,j＝7.4hz,3h)。[0657]实施例27：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0658][0659]步骤一：4-溴-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑的合成[0660]氮气保护下，将2,4-二溴-5-甲基噻唑(2.43g,9.46mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(1.03g,6.35mmol)和k2co3(2.64g,19.1mmol)溶于dmf(12ml)中，反应由120℃油浴加热搅拌24h。向反应液中加入etoac(100ml)，然后依次用水(20ml×3)和饱和nacl(aq.)(15ml×5)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色液体(1.66g,产率：77％)。[0661]ms(esi,pos.ion)m/z＝337.8[m h] .[0662]步骤二：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺的合成[0663]将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸(500mg,2.00mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(554mg,2.20mmol)，edci(778mg,4.06mmol)和hobt(550mg,4.07mmol)溶于dcm(10ml)，并加入tea(0.86ml,6.20mmol)，室温搅拌3h。由lc-ms监测，原料基本转化为目标物。反应液用dcm(80ml)稀释，然后用饱和nahco3(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到目标物为黄色固体(643mg,产率：69％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝459.9[m h] .[0664]步骤三：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0665]氮气保护下，将4-溴-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑(102mg,0.30mmol)，(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(163mg,0.35mmol)，pd(dppf)cl2(23mg,0.031mmol)和cs2co3(193mg,0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(4ml)中，反应由80℃油浴加热搅拌24h，停止加热。减压浓缩除去反应液，然后用dcm(80ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)和硅胶薄层色谱分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(20mg,产率：11％)。[0666]ms(esi,pos.ion)m/z＝591.1[m h] ；[0667]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.85(d,j＝7.7hz,1h),7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.85(t,j＝8.4hz,4h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),5.19–5.13(m,1h),5.03(t,j＝5.8hz,1h),3.80–3.68(m,2h),3.28–3.23((q,j＝7.4hz,2h),2.53(s,3h),1.10(t,j＝7.4hz,3h).[0668]实施例28：(r)-4-(5-(二氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0669][0670]步骤一：4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲醛的合成[0671]氮气保护下，将2,4-二溴噻唑-5-甲醛(12.00g,44.30mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(4.00g,25.00mmol)和k2co3(10.30g,74.60mmol)溶于dmf(50ml)中，60℃油浴加热搅拌5h。由tlc及lc-ms跟踪，原料转化完全。反应液用etoac(100ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(20ml×5)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色液体(5.36g,产率：62％)。[0672]ms(esi,pos.ion)m/z＝351.9[m h] .[0673]步骤二：4-(5-甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0674]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.0g,11.0mmol)，4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲醛(2.09g,5.94mmol)，pd(dppf)cl2(450mg,0.62mmol)和cs2co3(4.0g,12.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)中，100℃油浴中加热搅拌3.5h。由tlc跟踪，转化完全。减压旋干反应液，然后向剩余物中加入dcm(100ml)，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(1.56g,产率：65％)。[0675]ms(esi,pos.ion)m/z＝408.0[m h] .[0676]步骤三：4-(5-(二氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0677]室温下，将dast(0.20ml,1.50mmol)缓慢加入4-(5-甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.49mmol)的dcm(3ml)溶液中，室温搅拌6h。由lc-ms跟踪，有少量原料剩余。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)淬灭反应，然后用dcm(30ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(144mg,产率：68％).[0678]ms(esi,pos.ion)m/z＝429.9[m h] .[0679]步骤四：4-(5-(二氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0680]将lioh·h2o(34mg,0.81mmol)加入4-(5-(二氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(109mg,0.25mmol)的thf/h2o(3/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌2.5h。向反应液中加入水(20ml)，然后用1.0mhcl(aq.)调节体系ph＝3，水相用etoac(30ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(105mg,产率：100％)。[0681]ms(esi,pos.ion)m/z＝416.1[m h] .[0682]步骤五：(r)-4-(5-(二氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0683]将4-(5-(二氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(138mg,0.33mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(94mg,0.41mmol)，edci(256mg,1.34mmol)和hobt(180mg,1.33mmol)溶于dcm(5ml)，并加入tea(0.14ml,1.0mmol)，室温搅拌。由tlc跟踪反应。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl溶液(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为淡黄色固体(130mg,产率：62％)。[0684]ms(esi,pos.ion)m/z＝627.0[m h] ；[0685]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.94(d,j＝7.8hz,1h),8.03(d,j＝8.2hz,2h),7.91(d,j＝8.6hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,4h),7.38(t,j＝53.4hz,1h),5.17(dd,j＝13.6,6.8hz,1h),5.06(t,j＝5.7hz,1h),3.81–3.68(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)；[0686]13cnmr(151mhz,d6-dmso)δ(ppm):171.88,166.12,157.42,149.85,149.80,149.75,147.91,137.61,135.39,135.24,128.85,128.53,128.47,128.24,128.22,127.44(q),125.23,123.43,121.70,120.85(t),111.47(t),64.51,56.31,49.66,7.57.[0687]实施例29：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0688][0689]步骤一：4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0690]-20℃下，将nabh4(30mg,0.79mmol)加入4-(5-甲酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(315mg,0.77mmol)的meoh/thf(7/3ml)溶液中，搅拌1h。由tlc跟踪，原料完全转化。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)淬灭反应，然后用dcm(20ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为淡黄色固体(314mg,产率：99％)，直接投下一步反应。[0691]ms(esi,pos.ion)m/z＝409.9[m h] .[0692]步骤二：4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0693]将lioh·h2o(69mg,1.64mmol)加入4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(214mg,0.52mmol)的thf/h2o(3/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌2h。由tlc监测，原料转化完全。向反应液中加入水(15ml)，然后滴加1.0m的hcl(aq.)调节体系ph＝3，水相用etoac(30ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(206mg,产率：100％)。[0694]ms(esi,pos.ion)m/z＝395.8[m h] .[0695]步骤三：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0696]将4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(61mg,0.15mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(54mg,0.24mmol)，edci(138mg,0.72mmol)和hobt(94mg,0.70mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.12ml,0.86mmol)，室温搅拌10h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0hcl(aq.)(10ml)、饱和nacl(aq.)(15ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/3)，得到产物为黄色固体(76mg,产率：81％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝607.1[m h] ；[0697]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.87(d,j＝7.8hz,1h),7.97(d,j＝8.2hz,2h),7.88(d,j＝8.7hz,2h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.67(d,j＝8.2hz,4h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),5.97(t,j＝5.3hz,1h),5.16(dd,j＝13.7,7.0hz,1h),5.06(t,j＝5.8hz,1h),4.74(d,j＝5.2hz,2h),3.73(td,j＝11.6,5.9hz,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0698]实施例30：(r)-4-(5-乙酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0699][0700]步骤一：1-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-基)乙醇的合成[0701]-60℃冷却搅拌下，将memgbr的et2o(1.50ml,4.50mmol)加入4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲醛(998mg,2.83mmol)的thf(10ml)溶液中，低温搅拌2h，然后升至室温。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)淬灭反应，然后用dcm(50ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色油状液体(1.04g,产率：100％)。[0702]ms(esi,pos.ion)m/z＝368.0[m h] .[0703]步骤二：1-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-基)乙酮的合成[0704]室温下，将dmp(4.0g,9.4mmol)加入1-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-基)乙醇(1.04g,2.82mmol)的dcm(10ml)溶液中，室温搅拌14h。硅藻土过滤，并用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3(aq.)(20ml)，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(896mg,产率：87％)。[0705]ms(esi,pos.ion)m/z＝366.0[m h] .[0706]步骤三：4-(5-乙酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0707]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(303mg,1.68mmol)，1-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-基)乙酮(300mg,0.82mmol)，pd(dppf)cl2(60mg,0.082mmol)和cs2co3(534mg,1.64mmol)溶于1,4-二氧六环(4ml)中，反应于95℃油浴中加热搅拌12h。减压旋干反应液，然后用dcm(80ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(262mg,产率：76％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝422.1[m h] .[0708]步骤四：4-(5-(1-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0709]-20℃下，将nabh4(12mg,0.32mmol)加入4-(5-乙酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(131mg,0.31mmol)的meoh(3ml)溶液中，搅拌30min。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)淬灭反应，然后用dcm(20ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到还原粗产物为淡黄色透明油状物。[0710]将lioh·h2o(44mg,1.05mmol)加入以上粗产物(130mg,0.31mmol)的thf/h2o(3/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌2.5h。向反应液中加入水(20ml)，然后用1.0mhcl(aq.)调节体系ph＝3，水相用etoac(30ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(125mg,产率：99％)。[0711]ms(esi,pos.ion)m/z＝410.0[m h] .[0712]步骤五：4-(5-乙酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0713]室温下，将dmp(400mg,0.94mmol)加入4-(5-(1-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(125mg,0.31mmol)的dcm(4ml)溶液中，室温搅拌24h。由tlc跟踪，原料转化完全。硅藻土过滤，并用dcm洗涤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(107mg,产率：86％)。[0714]ms(esi,pos.ion)m/z＝408.1[m h] .[0715]步骤六：(r)-4-(5-乙酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0716]将4-(5-乙酰基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(107mg,0.26mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(74mg,0.32mmol)，edci(206mg,1.07mmol)和hobt(150mg,1.11mmol)溶于dcm(5ml)，并加入tea(0.12ml,0.86mmol)，室温搅拌5h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0hcl(aq.)(10ml)、饱和nacl(aq.)(15ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝3/2)，得到产物为粉色固体(104mg,产率：64％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝619.0[m h] ；[0717]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(pm):8.95(d,j＝7.8hz,1h),7.99(d,j＝8.3hz,2h),7.91(d,j＝8.7hz,2h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.72(d,j＝8.3hz,4h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),5.17(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),5.07(t,j＝5.8hz,1h),3.81–3.66(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,,2h),2.15(s,3h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0718]实施例31：(r)-4-(4-((1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)氨甲酰基)苯基)-n-甲氧基-n-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲酰胺[0719][0720]步骤一：4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲酸的合成[0721]0℃冷却下，将过硫酸酸氢钾(3.00g,4.90mmol)加入4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲醛(591mg,1.68mmol)的dmf(10ml)溶液中，加毕，反应于室温搅拌过夜(11h)。由tlc及lc-ms跟踪，原料基本转化为目标物。反应液用etoac(100ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(20m×6)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(612mg,产率：99％)。[0722]ms(esi,pos.ion)m/z＝567.7[m h] .[0723]步骤二：4-溴-n-甲氧基-n-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲酰胺的合成[0724]将4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲酸(200mg,0.54mmol)，二甲基羟胺盐酸盐(64mg,0.66mmol)，edci(208mg,1.08mmol)和hobt(150mg,1.11mmol)溶于dcm(5ml)，并加入tea(0.60ml,4.3mmol)，室温搅拌12h。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)，然后用dcm(20ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(10ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到目标物为黄色固体(65mg,产率：29％)。[0725]ms(esi,pos.ion)m/z＝411.0[m h] .[0726]步骤三：(r)-4-(4-((1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)氨甲酰基)苯基)-n-甲氧基-n-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲酰胺的合成[0727]氮气保护下，将(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(112mg,0.24mmol)，4-溴-n-甲氧基-n-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-5-甲酰胺(67mg,0.16mmol)，pd(dppf)cl2(27mg,0.037mmol)和cs2co3(114mg,0.35mmol)溶于1,4-二氧六环(4ml)中，反应于80℃油浴中加热搅拌约12h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。减压浓缩除去反应液，然后用dcm(80ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)和硅胶薄层色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝2/3)，得到产物为黄色固体(40mg,产率：37％)。[0728]ms(esi,pos.ion)m/z＝664.8[m h] ；[0729]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.87(d,j＝7.9hz,1h),7.92(d,j＝4.3hz,2h),7.90(d,j＝4.5hz,2h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.73(d,j＝8.6hz,2h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),5.15(dd,j＝13.5,7.3hz,1h),5.06(t,j＝5.8hz,1h),3.79–3.68(m,2h),3.64(s,3h),3.27(q,j＝7.3hz,2h),3.20(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).[0730]实施例32：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0731][0732]步骤一：4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0733]将2-吡咯烷酮(43mg,0.51mmol)，4-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(203mg,0.44mmol)，pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)，xantphos(20mg,0.035mmol)和cs2co3(216mg,0.66mmol)溶于甲苯(2ml)中，氮气交换，100℃油浴加热搅拌24h。向反应液中加入h2o(30ml)溶解固体，然后用dcm(40ml×3)萃取水相，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝5/1/1)，得到产物为黄色油状物(180mg,产率：88％)。[0734]ms(esi,pos.ion)m/z＝463.2[m h] .[0735]步骤二：4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0736]将lioh·h2o(105mg,2.50mmol)加入4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(180mg,0.39mmol)的thf/h2o(5/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌1h。向反应液中加入30ml水，混合液用dcm(20ml×2)萃取，水相用1.0mhcl溶液调节至ph＝2-3，然后用etoac(30ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(147mg,产率：84％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝449.0[m h] .[0737]步骤三：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0738]将4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(147mg,0.33mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(90mg,0.39mmol)，edci(132mg,0.69mmol)和hobt(90mg,0.67mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.14ml,1.0mmol)，室温搅拌5h。由tlc跟踪原料转化完全。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用1.0mhcl溶液(20ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和na2co3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac/thf/(v/v/v)＝5/5/1)和硅胶薄层色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac/thf(v/v/v)＝4/4/1)，得到产物为黄色固体(20mg,产率：9％)。[0739]ms(esi,pos.ion)m/z＝660.3[m h] ；[0740]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.88(d,j＝7.6hz,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.89(d,j＝8.6hz,2h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,6h),5.32(t,j＝4.9hz,1h),5.19–5.12(m,1h),5.05(t,j＝5.9hz,1h),3.72(m,1h),3.55–3.50(m,2h),3.40(s,2h),3.24(d,j＝7.2hz,2h),2.11–2.05(m,1h),2.00(s,1h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0741]实施例33：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0742][0743]步骤一：4-溴-2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑的合成[0744]氮气保护下，将nah(304mg,7.60mmol)加入2,4-二溴噻唑(3.0g,12mmol)和4-(三氟甲基)环己醇(1.0g,5.90mmol)的dmf(14ml)溶液中，反应由80℃油浴加热搅拌20h，停止加热。反应液用etoac(80ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(15ml×6)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(286mg,产率：15％)。[0745]ms(esi,pos.ion)m/z＝329.7[m h] .[0746]步骤二：4-(2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0747]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(300mg,1.67mmol)，4-溴-2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑(286mg,0.87mmol)，pd(dppf)cl2(67mg,0.092mmol)和cs2co3(564mg,1.73mmol)溶于1,4-二氧六环(4ml)中，反应由100℃油浴加热搅拌12h。由lc-ms跟踪反应进程。减压浓缩除去反应液，然后用dcm(80ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到目标物为黄色固体(128mg,产率：40％)。[0748]ms(esi,pos.ion)m/z＝385.9[m h] .[0749]步骤三：4-(2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0750]将lioh·h2o(102mg,2.43mmol)加入4-(2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(128mg,0.33mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应于50℃油浴中加热搅拌4h。向反应液中加入水(15ml)，用dcm(20ml×3)萃取，将水相转移至锥形瓶中，向水相中滴加1.0m的hcl(aq.)，调节体系ph＝3，水相用etoac(20ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(114mg,产率：92％)。[0751]ms(esi,pos.ion)m/z＝372.0[m h] .[0752]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0753]将4-(2-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(114mg,0.31mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(95mg,0.41mmol)，edci(233mg,1.22mmol)和hobt(163mg,1.21mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.14ml,1.0mmol)，室温搅拌12h。反应液用dcm(60ml)稀释，然后依次用1.0mhcl(aq.)(10ml)、饱和nacl(aq.)(20ml)和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到黄色固体产物(18mg,产率：10％)。ms(esi,pos.ion)m/z＝583.8[m h] ；[0754]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.91(d,j＝7.8hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,2h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),5.16(dd,j＝13.9,7.1hz,1h),5.05(t,j＝5.9hz,1h),4.97–4.87(m,1h),3.73(dt,j＝11.0,6.0hz,2h),3.27(q,j＝7.4hz,,2h),2.33(s,1h),2.26(s,2h),1.97(s,2h),1.60–1.45(m,4h),1.10(t,j＝7.4hz,3h).[0755]实施例34：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-(甲氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0756][0757]步骤一：4-(5-(甲氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0758]-10℃下，将mscl(0.12ml,1.60mmol)加入4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(202mg,0.49mmol)和k2co3(205mg,1.49mmol)的dcm(4ml)溶液中，然后于室温搅拌1h。加入无水meoh(2ml)，室温搅拌1h，然后于50℃油浴中加热2h。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)淬灭反应，然后用dcm(20ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到产物为黄色固体(206mg,产率：99％)。[0759]ms(esi,pos.ion)m/z＝424.0[m h] .[0760]步骤二：4-(5-(甲氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0761]将lioh·h2o(92mg,2.19mmol)加入4-(5-(甲氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(205mg,0.48mmol)的thf/h2o(6ml/2ml)溶液中，反应由50℃油浴加热搅拌2h。补加lioh·h2o(200mg,4.77mmol)，继续搅拌2h。向反应液中加入水(20ml)，然后用etoac(20ml)萃取，扔弃有机相，向水相中滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(30ml×3)萃取，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(137mg,产率：69％)。[0762]ms(esi,pos.ion)m/z＝410.0[m h] .[0763]步骤三：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-(甲氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0764]将4-(5-(甲氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(137mg,0.33mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(94mg,0.41mmol)，edci(196mg,1.02mmol)和hobt(135mg,1.00mmol)溶于dcm(6ml)，并加入tea(0.24ml,1.70mmol)，室温搅拌10h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。向反应液中加入dcm(60ml)，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(108mg,产率：52％)。[0765]ms(esi,pos.ion)m/z＝621.3[m h] ；[0766]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.89(d,j＝7.9hz,1h),8.00(d,j＝8.3hz,2h),7.89(d,j＝8.6hz,2h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.62-7.69(m,6h),5.17(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),5.10–5.02(m,1h),4.65(s,2h),3.74(m,2h),3.37(s,3h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0767]实施例35：(r)-6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)烟酰胺[0768][0769]步骤一：6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯的合成[0770]将nbs(35mg,0.20mmol)加入6-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(50mg,0.13mmol)的dmf(3ml)溶液中，室温搅拌12h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。向反应液中加入etoac(80ml)，然后依次用饱和nahco3(aq.)(10ml)和饱和nacl(aq.)(10ml×4)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(60mg,产率：99％)。[0771]ms(esi,pos.ion)m/z＝459.1[m h] .[0772]步骤二：6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸的合成[0773]将lioh·h2o(62mg,1.48mmol)加入6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(60mg,0.13mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应由50℃油浴加热搅拌1h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。减压浓缩，向剩余物中加入dcm(20ml)，然后滴加6.0mhcl/异丙醇溶液，调节体系ph＝3，混合液用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(58mg)。[0774]ms(esi,pos.ion)m/z＝444.7[m h] .[0775]步骤三：(r)-6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)烟酰胺的合成[0776]将6-(5-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸(58mg,0.13mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(35mg,0.15mmol)，edci(133mg,0.69mmol)和hobt(93mg,0.69mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.10ml,0.72mmol)，室温搅拌12h。反应液用dcm(60ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)和洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝3/2)和硅胶薄层色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(15mg,产率：18％)。[0777]ms(esi,pos.ion)m/z＝656.7[m h] ；[0778]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):9.16(s,1h),9.09(d,j＝7.9hz,1h),8.32(d,j＝8.5hz,1h),7.94(d,j＝6.3hz,1h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.70(m,4h),5.21–5.15(m,1h),5.08(t,j＝5.6hz,1h),3.73(dd,j＝12.0,6.1hz,2h),3.27(q,j＝7.4h,2h),1.10(t,j＝7.4hz,3h).[0779]实施例36：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-6-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酰胺[0780][0781]步骤一：甲基6-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸酯的合成[0782]氮气保护下，将6-溴烟酸甲酯(155mg,0.72mmol)，4-溴-5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑(74mg,0.18mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷基)(145mg,0.57mmol)，pd(dppf)cl2(26mg,0.036mmol)和cs2co3(243mg,0.75mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)，反应于100℃油浴中加热搅拌12h。向反应液中加入水(40ml)，然后用dcm(40ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到目标物为黄色固体(15mg,产率：18％)。[0783]ms(esi,pos.ion)m/z＝457.0[m h] .[0784]步骤二：6-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸的合成[0785]将无水lioh(32mg,0.76mmol)加入6-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(15mg,0.033mmol)的thf/meoh/h2o(1ml/ml/0.3ml)溶液中，反应于50℃油浴中加热搅拌2h。停止加热。向反应液中加入水(20ml)，向水相中滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为淡黄色固体(13mg,产率：89％)。[0786]ms(esi,pos.ion)m/z＝443.2[m h] .[0787]步骤三：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-6-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酰胺的合成[0788]将6-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)烟酸(13mg,0.029mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(10mg,0.044mmol)，edci(31mg,0.16mmol)和hobt(20mg,0.15mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.12ml,0.86mmol)，室温搅拌21h。向反应液中加入dcm(60ml)，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)和硅胶色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(2mg,产率：10％)。[0789]ms(esi,pos.ion)m/z＝654.3[m h] .[0790]实施例37：n-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺[0791][0792]步骤一：4-((2s)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成[0793]在干燥的单口瓶中加入4-溴苯甲酸甲酯(2.10g,9.77mmol)，((2s)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(2.80g,11.4mmol)，用甲苯(33ml)溶解，继续加入cs2co3(9.20g,28.20mmol)，xantphos(253mg,0.4241mmol)，pd2(dba)3(380mg,0.4025mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌反应12小时。停止加热，待反应液冷却至室温后将反应液过滤，滤液浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/etoac(v/v)＝3/1)，得到产物为黄色固体(700mg,产率：16.2％)。[0794]ms(esi,pos.ion)m/z＝380.0[m h] .[0795]步骤二：4-(2-甲酰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯的合成[0796]在干燥的单口瓶中，将4-((2s)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(690mg,1.82mmol)溶于dcm(40ml)，再缓慢加入dmp(1.20g,2.80mmol)，室温搅拌反应10小时。tlc监测反应，结束后将反应液过滤除去不溶物，冰浴条件下缓慢加入饱和nahco3(aq.)(40ml)，然后加入dcm萃取(30ml×2)，有机相用饱和nacl(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后得粘稠残余物，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/ea(v/v)＝3/1)，得到产物为淡黄色固体(430mg,产率：63.34％)。[0797]ms(esi,pos.ion)m/z＝374.1[m h] .[0798]步骤三：4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯的合成[0799]在干燥的单口烧瓶中加入吗啉(40mg,0.46mmol)，溶于meoh(16ml)中，在冰浴条件下滴加4-(2-甲酰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(460mg,1.23mmol)，然后加入nabh3(cn)(45mg,0.68mmol)，反应液在室温下搅拌8小时。tlc监测反应原料已消失，减压蒸除溶剂，真空干燥，粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/etoac(v/v)＝3/1)，得到产物为淡黄色固体(330mg,产率：60.26％)。[0800]ms(esi,pos.ion)m/z＝445.3[m h] .[0801]步骤四：4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酸的合成[0802]在单口烧瓶中加入4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(350mg,0.79mmol)，溶于thf(14ml)中，然后加入h2o(15ml)并缓慢加入lioh(1.50g,35.00mmol)，反应液在室温下搅拌反应3h。反应结束后将反应液减压浓缩除去有机溶剂后，在冰浴条件下缓慢滴加浓hcl调节至ph＝6，然后加入etoac(50ml)萃取，有机相用饱和nacl(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后的粗产物硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/meoh(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色固体(220mg,产率：64.90％)。[0803]ms(esi,pos.ion)m/z＝435.2[m h] .[0804]步骤五：n-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺的合成[0805]在单口烧瓶中依次加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(55mg,0.28mmol)，4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯-1-基)苯甲酸(61mg,0.14mmol)，hatu(79mg,0.20mmol)以及dipea(0.1ml,0.6mmol)溶于dcm(5ml)。反应液室温搅拌12小时。反应结束后将反应液倒入dcm(20ml)中，依次用稀hcl(15ml)洗，饱和nahco3(aq.)(15ml)洗，h2o(20ml)洗，饱和nacl(aq.)(10ml)洗，无水na2so4干燥，过滤，浓缩后的粗产物为黄色固体，然后经硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/etoac(v/v)＝3/2)，再经硅胶薄层色谱分离纯化(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝3/2)，得到产物为淡黄色固体(25mg,产率：28.84％)。[0806]ms(esi,pos.ion)m/z＝612.9[m h] ；[0807]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.97(d,j＝8.5hz,2h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.80(d,j＝8.5hz,2h),7.63(q,j＝8.5hz,4h),7.56(d,j＝8.3hz,2h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),6.84(t,j＝5.9hz,1h),6.60(d,j＝1.7hz,1h),4.80(d,j＝6.0hz,2h),3.74–3.62(m,4h),3.39(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),2.49(s,4h),1.30(t,j＝7.4hz,3h).[0808]实施例38：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺[0809][0810]在单口烧瓶中依次加入(2r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(70mg,0.30mmol)，4-(2-(吗啉甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯-1-基)苯甲酸(105mg,0.24mmol)，hatu(0.20g,0.51mmol)和dipea(0.3ml,2.00mmol)溶于dcm(20ml)。反应液室温搅拌10小时。tlc检测反应结束后将反应液倒入dcm(30ml)中，然后依次用0.2mol/lhcl(25ml)洗、饱和nahco3(aq.)(20ml)洗、h2o(30ml)洗和饱和nacl(aq.)(30ml)洗，并用无水na2so4干燥，过滤，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/etoac(v/v)＝3/2)，再经硅胶薄层色谱分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(37mg,产率：23.63％)。[0811]ms(esi,pos.ion)m/z＝642.8[m h] ；[0812]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.97(d,j＝8.5hz,2h),7.92(d,j＝8.3hz,2h),7.80(d,j＝8.5hz,2h),7.67–7.59(m,6h),7.27(d,j＝1.8hz,1h),7.20(d,j＝7.0hz,1h),6.60(d,j＝1.7hz,1h),5.41–5.34(m,1h),4.10(ddd,j＝33.4,11.3,4.2hz,2h),3.72–3.63(m,4h),3.40(s,2h),3.13(q,j＝7.4hz,2h),2.50(s,4h),1.32(t,j＝7.4hz,3h).[0813]实施例39：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(3,3,3-三氟丙基氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0814][0815]步骤一：4-溴-2-(3,3,3-三氟丙氧基)噻唑的合成[0816]氮气保护下，于-10℃冷浴搅拌下，将nah(336mg,8.40mmol)加入2,4-二溴噻唑(1.02g,4.20mmol)的3,3,3-三氟丙基-1-醇(10ml,113mmol)溶液中，10min后，移至室温搅拌24h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(5ml×5)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色液体(1.10g,产率：95％)。[0817]ms(esi,pos.ion)m/z＝276.0[m h] .[0818]步骤二：4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0819]氮气保护下，将4-溴-2-(3,3,3-三氟丙氧基)噻唑(1.10g,3.98mmol)，(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.12g,5.18mmol)，pd(dppf)cl2(303mg,0.41mmol)和cs2co3(2.63g,8.07mmol)溶于1,4-二氧六环(16ml)中，反应于100℃油浴中加热搅拌20h。由lc-ms跟踪，有产物生成。减压浓缩除去反应液，然后用dcm(100ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(722mg,产率：54.7％)。[0820]ms(esi,pos.ion)m/z＝332.0[m h] .[0821]步骤三：4-(2-(3,3,3-三氟丙基氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0822]将lioh·h2o(24mg,0.57mmol)加入4-(2-(3,3,3-三氟丙基氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(110mg,0.33mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应由50℃油浴加热搅拌1.5h。由tlc跟踪，原料转化完全。向剩余物中加入水(10ml)，然后滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(30ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(96mg,产率：100％)。[0823]ms(esi,pos.ion)m/z＝318.2[m h] .[0824]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0825]将4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(98mg,0.31mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(84mg,0.37mmol)，edci(302mg,1.58mmol)和hobt(203mg,1.50mmol)溶于dcm(4ml)中，并加入tea(0.22ml,1.60mmol)，室温搅拌18h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为白色固体(125mg,产率：77％)。[0826]ms(esi,pos.ion)m/z＝529.2[m h] ；[0827]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.84(d,j＝7.9hz,1h),7.97(s,4h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.62–7.69(m,3h),5.17(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),5.05(s,1h),4.72(t,j＝5.8hz,2h),3.75(dt,j＝16.7,10.9hz,2h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),2.92(s,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)；[0828]13cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm):172.77,165.81,147.53,147.10,137.10,136.51,133.34,127.99,127.93,127.66,125.25,108.46,64.58,64.54,64.01,55.73,49.18,32.51(q),7.06.[0829]实施例40：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0830][0831]步骤一：4-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑的合成[0832]氮气保护下，于-10℃冷浴搅拌下，将nah(336mg,8.40mmol,60％)加入2,4-二溴噻唑(1.02g,4.20mmol)的4,4,4-三氟丁醇(10ml,93.14mmol)溶液中，10min后，室温搅拌20h。由lc-ms监测，目标物大量生成。反应液用dcm(80ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色液体(1.20g,产率：99％)。[0833]ms(esi,pos.ion)m/z＝290.1[m h] .[0834]步骤二：4-(2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0835]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.1g,6.10mmol)，4-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑(1.20g,4.14mmol)，pd(dppf)cl2(308mg,0.42mmol)和cs2co3(2.76g,8.47mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)中，反应于100℃油浴中加热搅拌12h。减压浓缩除去反应液，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(1.24g,两步总收率87％)。[0836]ms(esi,pos.ion)m/z＝346.2[m h] .[0837]步骤三：4-(2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0838]将lioh·h2o(92mg,2.19mmol)加入4-(2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(203mg,0.59mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应于50℃油浴中加热搅拌2h。由tlc跟踪，未转化完全。补加lioh·h2o(300mg,7.15mmol)，继续搅拌2h，转化完全。向反应液中加入水(20ml)，然后用etoac(20ml)萃取，向水相中滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(20ml×3)萃取，减压浓缩，得到粗产物为白色固体(77mg,产率：40％)。[0839]ms(esi,pos.ion)m/z＝332.0[m h] .[0840]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0841]将4-(2-(4,4,4-三氟丁氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(77mg,0.23mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(64mg,0.28mmol)，edci(142mg,0.74mmol)和hobt(95mg,0.70mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.16ml,1.10mmol)，室温搅拌10h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。向反应液中加入dcm(60ml)，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)和硅胶薄层色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)及高效液相色谱制备分离：h2o/mecn/tfa(v/v/v)＝44％/56％/0.1％)，得到产物为黄色固体(50mg,产率：40％)。[0842]ms(esi,pos.ion)m/z＝543.3[m h] ；[0843]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.83(d,j＝7.8hz,1h),7.96(s,4h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.65(s,1h),5.17(dd,j＝13.7,7.2hz,1h),5.05(t,j＝5.8hz,1h),4.55(t,j＝6.3hz,2h),3.81–3.68(m,2h),3.27(q,j＝7.3hz,2h),2.48–2.39(m,2h),2.04(dd,j＝15.1,6.8hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0844]实施例41：(r)-4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0845][0846]步骤一：4-溴-2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑的合成[0847]氮气保护下，于-10℃冷浴搅拌下，将nah(336mg,8.40mmol,60％)加入2,4-二溴噻唑(1.02g,4.20mmol)的(3,3-二氟环丁基)甲醇(10ml,97.70mmol)溶液中，10min后，于室温搅拌20h。由lc-ms监测，原料转化良好。反应液用dcm(80ml)稀释，然后用饱和nacl(aq.)(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色液体。粗产物未经分离直接用于下一步反应。[0848]ms(esi,pos.ion)m/z＝283.9[m h] .[0849]步骤二：4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0850]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.14g,6.33mmol)，4-溴-2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑(1.20g,4.22mmol)，pd(dppf)cl2(320mg,0.44mmol)和cs2co3(2.80g,8.59mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)中，反应于100℃油浴中加热搅拌12h。减压浓缩除去反应溶剂，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(1.34g,产率：94％)。[0851]ms(esi,pos.ion)m/z＝340.2[m h] .[0852]步骤三：4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0853]将lioh·h2o(91mg,2.17mmol)加入4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(203mg,0.60mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应由50℃油浴加热搅拌2h。补加lioh·h2o(200mg,4.766mmol)，继续搅拌2h。向反应液中加入水(20ml)，然后用etoac(20ml)萃取，向水相中滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(20ml×3)萃取，减压浓缩，得到产物为白色固体(124mg,产率：64％)。[0854]ms(esi,pos.ion)m/z＝326.1[m h] .[0855]步骤四：(r)-4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0856]将4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(124mg,0.38mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(105mg,0.46mmol)，edci(222mg,1.16mmol)和hobt(155mg,1.15mmol)溶于dcm(6ml)中，并加入tea(0.26ml,1.90mmol)，室温搅拌10h。向反应液中加入dcm(60ml)，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(155mg,产率：76％)。[0857]ms(esi,pos.ion)m/z＝537.2[m h] ；[0858]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.84(d,j＝7.8hz,1h),7.96(s,4h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.71–7.63(m,3h),5.17(dd,j＝13.7,7.1hz,1h),5.06(s,1h),4.56(d,j＝6.2hz,2h),3.81–3.69(m,2h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),2.72(dt,j＝19.4,11.9hz,3h),2.56(s,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0859]实施例42：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-基)苯甲酰胺[0860][0861]步骤一：4-(4-溴噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成[0862]氮气保护下，将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(890mg,4.95mmol)，2,4-二溴噻唑(1.00g,4.10mmol)，pd(dppf)cl2(302mg,0.41mmol)和cs2co3(2.72g,8.35mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)中，反应于100℃油浴中加热搅拌约17h。减压旋干反应液，然后用dcm(80ml)稀释剩余物，并依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到产物为黄色固体(300mg,产率：21％)。[0863]ms(esi,pos.ion)m/z＝298.2[m h] .[0864]步骤二：4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成[0865]氮气保护下，将4-(4-溴噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(205mg,0.69mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3,2-二氧杂硼烷(575mg,2.01mmol)，pd(dppf)cl2·dcm(56mg,0.069mmol)和cs2co3(662mg,2.03mmol)溶于甲苯(10ml)，反应由80℃油浴加热搅拌8h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用水(20ml)和饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝20/1/1)，得到目标物为黄色固体(68mg,产率：26％)。[0866]ms(esi,pos.ion)m/z＝377.9[m h] .[0867]步骤三：4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-基)苯甲酸的合成[0868]将lioh·h2o(24mg,0.57mmol)加入4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(68mg,0.18mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应由50℃油浴加热搅拌1h。由tlc跟踪，原料转化完全。减压浓缩，向剩余物中加入水(10ml)，然后滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(20ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(65mg,产率：100％)。[0869]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成[0870]将4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-基)苯甲酸(65mg,0.18mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(50mg,0.22mmol)，edci(173mg,0.90mmol)和hobt(123mg,0.91mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.12ml,0.86mmol)，室温搅拌18h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(25mg,产率：24％).[0871]ms(esi,pos.ion)m/z＝575.3[m h] ；[0872]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.95(d,j＝7.7hz,1h),8.02(s,4h),7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.69(t,j＝7.2hz,4h),7.56(d,j＝7.7hz,2h),7.51(s,1h),5.22–5.14(m,1h),5.07(t,j＝5.7hz,1h),4.27(s,2h),3.74(s,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),1.11(t,j＝7.3hz,3h).[0873]实施例43：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-2-基)苯甲酰胺[0874][0875]步骤一：4-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成[0876]氮气保护下，将4-(三氟甲基)苯胺(110mg,0.68mmol)，4-(4-溴噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(203mg,0.68mmol)，pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)，xantphos(30mg,0.052mmol)和cs2co3(336mg,1.03mmol)溶于甲苯(4ml)中，反应于100℃油浴中加热搅拌23h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到目标物为黄色固体(33mg,产率：12％)。[0877]ms(esi,pos.ion)m/z＝378.8[m h] .[0878]步骤二：4-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-2-基)苯甲酸的合成[0879]将lioh·h2o(24mg,0.57mmol)加入4-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(33mg,0.087mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌1h。由tlc跟踪，原料转化完全。向反应体系中加入水(10ml)，然后滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(20ml×3)萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(31mg,产率：97.55％)。[0880]ms(esi,pos.ion)m/z＝365.1[m h] .[0881]步骤三：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成[0882]将4-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)噻唑-2-基)苯甲酸(31mg,0.085mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(24mg,0.10mmol)，edci(82mg,0.44mmol)和hobt(63mg,0.47mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.06ml,0.40mmol)，室温搅拌12h。反应液用dcm(80ml)稀释，然后依次用饱和nahco3(aq.)(20ml)和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为暗黄色固体(15mg,产率：31％)。[0883]ms(esi,pos.ion)m/z＝576.3[m h] ；[0884]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):9.60(s,1h),8.96(d,j＝7.9hz,1h),8.05(s,4h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),7.58(d,j＝8.9hz,2h),7.45(d,j＝8.5hz,2h),6.99(s,1h),5.18(dd,j＝14.1,7.3hz,1h),5.07(br1h),3.77(s,2h),3.27(d,j＝7.4hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0885]实施例44：(r)-4-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺[0886][0887]步骤一：4-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0888]-10℃下，将mscl(0.12ml,1.60mmol)加入4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(202mg,0.49mmol)和k2co3(205mg,1.49mmol)的dcm(4ml)溶液中，然后于室温搅拌2h。加入无水etoh(2ml)，室温搅拌20h,，然后于80℃油浴中加热搅拌4h，由lc-ms跟踪，原料转化完全。向反应液中加入饱和nacl(aq.)(20ml)和水(20ml)，然后用dcm(40ml×3)萃取水相，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(213mg,产率：99％)。[0889]ms(esi,pos.ion)m/z＝438.0[m h] .[0890]步骤二：4-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0891]将lioh·h2o(112mg,2.67mmol)加入4-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(213mg,0.49mmol)的thf/h2o(6ml/2ml)溶液中，50℃油浴加热搅拌4h。向反应液中加入水(20ml)，向水相中滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(30ml×3)萃取，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(200mg,产率：97％)。[0892]ms(esi,pos.ion)m/z＝424.2[m h] .[0893]步骤三：(r)-4-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)苯甲酰胺的合成[0894]将4-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(200mg,0.47mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(114mg,0.50mmol)，edci(186mg,0.97mmol)和hobt(135mg,1.00mmol)溶于dcm(8ml)，并加入tea(0.26ml,1.90mmol)，室温搅拌10h。由lc-ms跟踪，原料转化完全。向反应液中加入dcm(60ml)，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)和硅胶薄层色谱层析分离(展开剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(80mg,产率：27％)。[0895]ms(esi,pos.ion)m/z＝635.3[m h] ；[0896]vhnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.88(d,j＝7.8hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,2h),7.88(d,j＝8.8hz,2h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.62-7.69(m,6h),5.16(dd,j＝13.8,6.7hz,1h),5.05(t,j＝5.8hz,1h),4.69(s,2h),3.80–3.68(m,2h),3.57(q,j＝7.0hz,2h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),1.16(t,j＝7.0hz,3h),1.10(t,j＝7.4hz,3h).[0897]实施例45：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0898][0899]步骤一：4-(5-((2-羟基乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0900]-10℃下，将mscl(0.12ml,1.60mmol)加入4-(5-(羟基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(202mg,0.49mmol)，dipea(0.42ml,2.44mmol)和k2co3(205mg,1.49mmol)的dcm(4ml)溶液中，室温搅拌2h。加入无水乙二醇(3ml)，反应于60℃油浴加热搅拌18h。向反应液中加入饱和nacl(aq.)(20ml)和水(20ml)，然后用dcm(40ml×3)萃取水相，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(220mg,产率：98％)。[0901]ms(esi,pos.ion)m/z＝454.2[m h] .[0902]步骤二：4-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成[0903]-10℃冷浴下，将dast(0.13ml,0.98mmol)缓慢加入4-(5-((2-羟基乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(220mg,0.49mmol)的dcm(6ml)溶液中，室温搅拌6h。向反应液中加入饱和nahco3(aq.)(20ml)淬灭反应，然后用dcm(30ml×3)萃取水相，合并有机相并用饱和nacl(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/dcm/etoac(v/v/v)＝10/1/1)，得到产物为黄色固体(94mg,产率：43％)。[0904]ms(esi,pos.ion)m/z＝456.2[m h] .[0905]步骤三：4-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成[0906]将lioh·h2o(52mg,1.24mmol)加入4-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(93mg,0.20mmol)的thf/h2o(3ml/1ml)溶液中，反应由50℃油浴加热搅拌2h。由tlc跟踪，原料较多剩余。补加lioh.h2o(110mg,2.62mmol)，继续加热搅拌5h。由tlc跟踪，原料转化完全。向反应液中加入h2o(20ml)，向水相中滴加1.0mhcl溶液，调节体系ph＝3，水相用dcm(30ml×3)萃取，减压浓缩，得到粗产物为黄色固体(91mg,产率：100％)。[0907]ms(esi,pos.ion)m/z＝442.0[m h] .[0908]步骤四：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-4-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成[0909]将4-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(91mg,0.21mmol)，(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(64mg,0.28mmol)，edci(122mg,0.64mmol)和hobt(85mg,0.63mmol)溶于dcm(4ml)，并加入tea(0.15ml,1.1mmol)，室温搅拌10h。由tlc跟踪，原料转化完全。向反应液中加入dcm(60ml)，然后依次用饱和nacl(aq.)(20ml)和饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝2/1)，得到产物为黄色固体(101mg,产率：75％)。[0910]ms(esi,pos.ion)m/z＝653.2[m h] ；[0911]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.89(d,j＝7.8hz,1h),7.99(d,j＝8.4hz,2h),7.89(d,j＝8.6hz,2h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.68(t,j＝8.1hz,6h),5.17(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),5.05(t,j＝5.8hz,1h),4.76(s,2h),4.67–4.63(m,1h),4.55–4.50(m,1h),3.85–3.80(m,1h),3.74(s,3h),3.27(q,j＝7.3hz,2h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).[0912]实施例46：(r)-n-(1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0913][0914]将4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(59mg,0.16mmol)，(r)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇二盐酸盐(70mg,0.21mmol)，edci(96mg,0.50mmol)和hobt(66mg,0.49mmol)溶于dcm(6ml)中，并加入tea(0.16ml,1.10mmol)，室温搅拌3h。反应液用dcm(60ml)稀释，然后用饱和nahco3(aq.)(20ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝1/1)，得到产物为黄色固体(66mg,产率：71％)。[0915]ms(esi,pos.ion)m/z＝578.3[m h] ；[0916]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm):8.91(d,j＝7.6hz,1h),8.83(s,1h),8.16(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),8.04(d,j＝8.1hz,1h),7.98–7.92(m,4h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),5.21(dd,j＝13.7,6.7hz,1h),5.14(t,j＝5.8hz,1h),3.86–3.72(m,2h),3.43(q,j＝7.3hz,3h),1.13(t,j＝7.4hz,3h).[0917]实施例47：(s)-n-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺[0918][0919]将4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(80mg,0.22mmol)，(s)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(57mg,0.24mmol)，edci(62mg,0.32mmol)和hobt(44mg,0.33mmol)溶于dcm(6ml)中，加入tea(44mg,0.43mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：dcm/etoac(v/v)＝5/1)，得到白色固体(95mg,产率：74％)。[0920]ms(esi,pos.ion)m/z＝586.0[m h] ；[0921]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.87–7.79(m,6h),7.66(d,j＝8.7hz,2h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝6.0hz,1h),7.18(s,1h),5.54(t,j＝6.6hz,1h),3.11–3.01(m,4h),1.22(t,j＝7.4hz,3h).[0922]生物活性测试[0923]本发明化合物的体外rorγt亲和活性测定[0924]1)试验方法[0925](1)配制rorγt实验缓冲液和10mm的dtt[0926]配制100ml1x基本实验缓冲液(hepes(ph7.4)，100mmnacl，0.01％bsa)，并加入154.25mgdtt，充分混匀。[0927](2)配制化合物梯度浓度[0928]a.配制标准化合物，用100％dmso稀释到2.5mm，然后3倍稀释，11个梯度稀释至最终浓度为42.34nm；[0929]b.配制实验化合物，参照标准化合物。[0930](3)配制1x蛋白溶液混合物[0931]a.配制所需量的2xb-rorγtlbd/sa-apc蛋白混合物。b-rorγtlbd的浓度为40nm，sa-apc的浓度为20nm，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。然后加入400nm的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；[0932]b.配制所需量的2xbiotin-src1/sa-eu蛋白混合物。bioin-src1的浓度为40nm，sa-eu的浓度为20nm，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。然后加入200nm的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；[0933]c.1:1混匀步骤a和步骤b配制的蛋白混合物，室温孵育5分钟；[0934]d.加入25μl步骤c中的混合物到包含测试化合物的384孔板中；[0935]e.1000rpm离心一分钟；[0936]f.室温孵育1小时。[0937](4)数据采集与计算[0938]室温孵育1小时后，用envisionplatereader分别测量665nm和615nm处的荧光值，并计算抑制率。graphpad5.0拟合化合物各浓度点抑制率，得到ic50。最终获得的ic50值见表1；[0939]抑制率(％)＝[(x-min)/(max-min)]×100％[0940]x为测试化合物的“665nm/615nm”的荧光值比值；min为dmso空白对照的“665nm/615nm”的荧光值比值平均值；max为10μmbioin-src1的“665nm/615nm”的荧光值比值平均值。[0941]2)试验结果[0942]表1本发明化合物对rorγt亲和活性评价[0943]实施例编号ic50(nm)实施例编号ic50(nm)实施例270实施例1711.3实施例425实施例1825实施例617实施例2030.7实施例912实施例2150.8实施例1026实施例2471实施例1112实施例2745.4实施例1263实施例3419.5实施例1319实施例4458.5实施例1549.2实施例4564实施例1613.1//[0944]结论：实验结果表明，本发明化合物对rorγt具有很好的亲和活性。[0945]药代动力学评价[0946]将icr小鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为5％dmso 5％solutol 90％saline。对于静脉注射给药的试验组，对试验动物给予1mg/kg的剂量；对于口服给药的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取静脉血(约0.2ml)，置于edtak2抗凝管中，在11,000rpm离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行lc/ms/ms分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。[0947]本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试。实验结果显示，本发明化合物在icr小鼠体内具有良好的药代动力学特征。[0948]最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页12当前第1页12