18F标记的联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用与流程

18f标记的联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
技术领域
1.本公开涉及一种
18
f标记的联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。


背景技术：

2.pd-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其为cd28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠t细胞杂交瘤2b4.11克隆出来。以pd-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体pd-l1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
3.pd-1/pd-l1发挥着负性免疫调节作用。当细胞表面的pd-1与pd-l1耦联后，可导致t细胞胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine-based swith motifs,itsm)结构域的tyr磷酸化，然后磷酸化的tyr即可募集磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1，不仅可阻滞细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(akt)的激活，最终抑制t淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌。pd-1/pd-l1信号可抑制t细胞活化和增殖，与此同时，细胞因子白细胞介素2(il2)、干扰素γ和il-10的分泌也减少(eur.j.immunol.,2002,32(3),634-643.)。另外，pd-1/pd-l1信号对b细胞免疫功能也类似于t细胞，当pd-1与b细胞抗原受体发生交联后，pd-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，最终阻滞b细胞的活化。免疫负性调节分子pd-1/pd-l1在肿瘤免疫逃逸中的作用越来越引起人们的重视。大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面pd-l1增高，同时与活化的t细胞上的pd-1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性t细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。
4.目前已经上市的pd-1/pd-l1抗体抑制剂有bms的nivolumab(2014)、merck的lambrolizumab(2014)和罗氏的atezolizumab(2016)。在研的pd-1/pd-l1抗体抑制剂有cure tech的pidilizumab、gsk的amp-224和阿斯利康medi-4736。以上这些都是生物大分子，而小分子pd-1/pd-l1抑制剂目前还处于前期研发阶段，curis多肽类的pd-l1小分子抑制剂ac-170(wo2012168944,wo2015033299,wo2015033301,wo2015036927,wo2015044900)刚进入临床i期，bms苄基苯基醚类的小分子pd-1/pd-l1抑制剂(wo2015034820,wo2015160641,wo2017066227,wo2018009505,wo2018044963,wo2018118848)还在临床前研究阶段，incyte也做了一系列的小分子pd-1/pd-l1抑制剂(wo2017070089,wo2017087777,wo2017106634,wo2017112730,wo2017192961,wo2017205464,wo2017222976,wo2018013789,wo2018044783,wo2018119221,wo2018119224,wo2018119263,wo2018219266,wo2018119286)还处在临床前研究。相较于生物大分子，小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，所以应用范围广泛。其次，小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后，在生产工艺、剂型
设计和给药方式等多种层面，小分子的研究也颇为成熟。
5.目前现有技术中还未出现
18
f标记的联苯类化合物作为小分子pd-1/pd-l1抑制剂成功上市，且可用于pet肿瘤显像技术的报道，该现状亟待解决。


技术实现要素：

6.本公开的目的是为了提供一种与现有技术完全不同的
18
f标记的联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本公开的
18
f标记的联苯类化合物对pd-1和/或pd-l1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。
7.本公开提供了一种通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体：
[0008][0009]
其中，
[0010]
环a和环b独立地为芳环或杂芳环；
[0011]
l1为化学键、炔基、-c(r5)＝c(r6)-或-cr7r
8-cr9r
10-、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0012]
l2为化学键、炔基、-c(r5)＝c(r6)-或-cr7r
8-cr9r
10-、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或不存在；
[0013]
r5、r6、r7、r8、r9和r
10
分别独立地为氢、氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基、或取代或未取代的烷基；
[0014]
r1和r2独立地为h、氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基或取代或未取代的烷基；
[0015]
每个r3和每个r4独立地为氢、氘、羟基、-sr
11
、-nr
12r13
、
18
f、f、cl、br、i、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、-conh2、-cor
14
、-coor
15
或-ocor
16
；r
11
、r
12
和r
13
独立地为氢、c
1-c4烷基、取代的c
1-c4烷基或-cora，ra为氢、羟基、c
1-c4烷基或c
1-c4烷氧基；
[0016]r14
、r
15
和r
16
独立地为氢、c
1-c4烷基或取代的c
1-c4烷基；
[0017]r11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
和r
16
中，所述取代的c
1-c4烷基中的取代是指被c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代；
[0018]
l1和l2中所述的取代的环烷基、所述的取代的杂环烷基、所述的取代的芳基、所述的取代的杂芳基、r1和r2中所述的取代的烷基、每个r3和每个r4中所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基选自
18
f、f、cl、br、i、氰基、c
1-c4烷基、羟基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基、取代的c
1-c
10
杂芳基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4羧基、c
1-c4酯基和c
1-c4酰胺基中的一个或多个；中，r
17
和r
18
独立地为氢、取代或未取代的c
1-c4烷
基、取代或未取代的c
6-c
14
芳基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、或取代或未取代的c
1-c4烷氧基；或者r
17
、r
18
和与它们相连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的5-7元碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为n，或n和o，杂原子数为1-4个；每个r
17
和每个r
18
相同或不同；
[0019]r17
和r
18
中所述的取代的c
1-c4烷基、所述的取代的c
6-c
14
芳基、所述的取代的c
3-c6环烷基、所述取代的c
1-c4烷氧基和所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基选自
18
f、f、cl、br、i、氰基、c
1-c4烷基、取代的c
1-c4烷基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基、取代的c
1-c
10
杂芳基、羟基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4羧基、c
1-c4酯基和c
1-c4酰胺基中的一个或多个；
[0020]r17
和r
18
中，当所述的取代的c
1-c4烷基、所述的取代的c
6-c
14
芳基、所述的取代的c
3-c6环烷基、所述取代的c
1-c4烷氧基和所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基为取代的c
1-c4烷基时，取代基中，所述的取代的c
1-c4烷基中的取代基选自
18
f、f、cl、br、i、氰基、c
1-c4烷基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基、取代的c
1-c
10
杂芳基、羟基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4羧基、c
1-c4酯基和c
1-c4酰胺基中的一个或多个；中，r
a1
和r
b1
独立地为氢、c
1-c4的烷基或r
a11
为c
1-c4的烷基；
[0021]
上述所有c
1-c
10
杂芳基是指杂原子选自n、o和s，杂原子数为1-4个的c
1-c
10
杂芳基；
[0022]
上述所有取代的c
6-c
14
芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的取代基选自氰基、
18
f、f、cl、br、i、羟基、c
1-c4烷基和c
1-c4烷氧基中的一个或多个；
[0023]
当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
[0024]
m和ma独立地为1、2、3或4；
[0025]
n和na独立地为1、2、3或4；
[0026]
条件是：至少一个r1、r2、l1、l2、r3和r4中含有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个)
18
f；
[0027]
或者不存在。
[0028]
在一优选实施方案中，所述通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体：
[0029]
其中，r1和r2独立地为氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基或取代或未取代的烷基；
[0030]
存在；
[0031]
各字母和基团定义均同前所述。
[0032]
在一优选实施方案中，所述通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体：
[0033][0034]
其中，r2为h；不存在。
[0035]
本公开中，所有术语芳环是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。所有术语芳环优选c
6-c
20
芳环，更优选c
6-c
14
芳环，最优选c
6-c
10
芳环。芳环的实例包括但不限于苯、萘、四氢萘、2,3-二氢化茚、联苯、菲、蒽或苊。
[0036]
本公开中，所有术语杂芳环是指表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自o、n、和s的杂原子。本公开中“杂芳环”优选是指杂原子选自o、n和s，杂原子个数为1、2、3或4个的c
1-c
10
的杂芳环，进一步优选杂原子选自o、n和s，杂原子个数为1、2、3或4个的c
1-c8的杂芳环，更优选杂原子选自o、n和s，杂原子个数为1、2、3或4个的c
1-c6的杂芳环。杂芳环的实例包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并三唑、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑和二氢喹啉。
[0037]
本公开中，所有术语环烷基优选c
3-c
20
环烷基，更优选c
3-c
10
环烷基，最优选c
3-c6环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基和环己烯基。
[0038]
本公开中，所有术语杂环烷基是指杂原子选自o、n和s，杂原子数为1、2、3或4个的c
2-c
10
的非芳香环。本公开中，杂环烷基优选杂原子选自o、n和s，杂原子数为1、2、3或4个的c
2-c8的杂环烷基，进一步优选杂原子选自o、n和s，杂原子数为1、2、3或4个的c
2-c6的杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于：四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基及其n-氧化物。
[0039]
本公开中，所有术语芳基优选c
6-c
20
芳基，更优选c
6-c
14
芳基，最优选c
6-c
10
芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。
[0040]
本公开中，所有术语杂芳基优选杂原子选自o、n和s，杂原子个数为1、2、3或4个的c
1-c
10
的杂芳基，进一步优选杂原子选自o、n和s，杂原子个数为1、2、3或4个的c
1-c8的杂芳
或-cf3。
[0055]
在一优选实施方案中，r1位于苯环5’位。
[0056]
在一优选实施方案中，位于苯环的4’位。
[0057]
在一优选实施方案中，r2为h。
[0058]
在一优选实施方案中，r2为氘。
[0059]
在一优选实施方案中，r2为
18
f、f、cl、br、i。
[0060]
在一优选实施方案中，r2为氰基。
[0061]
在一优选实施方案中，r2为烷基，优选c
1-c4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0062]
在一优选实施方案中，r2为取代的烷基，优选取代的c
1-c4烷基。所述的取代的烷基中的取代基优选
18
f、f、cl、br、i、氰基、c
1-c4烷基、羟基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4羧基、c
1-c4酯基和c
1-c4酰胺基中的一个或多个，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。所述的被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基优选被
18
f、f、cl、br和i中的一个或多个取代的c
1-c4烷基，更优选-ch
218
f、-ch
18
f2、-ch
18
ff、-c
18
f3、-c
18
ff2、-c
18
f2f、-ch2f、-chf2或-cf3。
[0063]
在一优选实施方案中，r2在苯环1位。
[0064]
在一优选实施方案中，r3和r4优选独立地为氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基、-sr
11
、-nr
12r13
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
[0065]
在一优选实施方案中，r3和r4优选独立地为氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基、-sr
11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
[0066]
在一优选实施方案中，r3和r4优选-sr
11
，r
11
为取代的c
1-c4烷基。
[0067]
在一优选实施方案中，r3和r4优选
18
f、f、cl、br、i。
[0068]
在一优选实施方案中，r3和r4优选取代或未取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基优选被
18
f、f、cl、br、i、氰基、羟基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基、取代的c
1-c
10
杂芳基、c
1-c4烷氧基和c
1-c4羧基中的一个或多个取代。当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0069]
在一优选实施方案中，r3和r4优选取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基优选被
18
f、f、cl、br、i、取代的c
6-c
14
芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代。当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0070]
在一优选实施方案中，r3和r4优选被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基。所述的被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基优选被
18
f、f、cl、br和i中的一个或多个取代的c
1-c4烷基，优选-c
18
f3、-c
18
ff2、-c
18
f2f或-cf3。
[0071]
在一优选实施方案中，r3和r4优选被取代的烷基。所述的被取代的烷
基优选被取代的c
1-c4的烷基。所述的被取代的c
1-c4的烷基优选其中，r
17
和r
18
一个为h，另一个为被羟基和/或羧基取代的烷基。在一优选实施方式中，r
17
和r
18
一个为h，另一个为被c
1-c4烷氧基、羟基和羧基中的一个或多个取代的烷基。
[0072]
在一优选实施方案中，r3和r4优选被取代的烷基。所述的被取代的烷基优选被取代的c
1-c4的烷基。所述的被取代的c
1-c4的烷基优选其中，r
17
、r
18
和与它们相连接的氮原子一起形成一个取代的5-7元碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为n，或n和o，杂原子数为1-4个。所述的5-7元碳杂环优选吡咯或哌啶。所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基优选取代的c
1-c4烷基、羟基、c
1-c4羧基、c
1-c4酯基和c
1-c4酰胺基中的一个或多个。所述取代的c
1-c4烷基中取代基优选羟基。
[0073]
在一优选实施方案中，当r3和r4为被取代的烷基时，所述的被取代的烷基优选
[0074][0074][0075]
在一优选实施方案中，r3或r4优选被取代的c
6-c
14
芳基取代的烷基，更优选
[0076]
在一优选实施方案中，r3或r4优选被取代的c
1-c
10
杂芳基取代的烷基，更优选
[0077]
在一优选实施方式中，当r3为取代或未取代的烷基(被取代的烷基)时，r3位于环a上与l1相连的原子的间位或对位。
[0078]
在一优选实施方式中，当r4为取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)时，r4位于环b上与l2相连的原子的间位或对位。
[0079]
在一优选实施方式中，当r3为取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)时，环a上还可有0、1或2个取代基。当还可有1个取代基时，该取代基位于取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)的对位、间位或邻位。
[0080]
在一优选实施方式中，当r4为取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)时，环b上还可有0、1或2个取代基。当还可有1个取代基时，该取代基位于取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)的对位、间位或邻位。
[0081]
在一优选实施方案中，r3和r4为取代或未取代的烷氧基。所述的取代的烷氧基中的取代基优选被
18
f、f、cl、br、i、氰基、羟基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代。当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0082]
在一优选实施方案中，r3和r4为取代或未取代的烷氧基。所述的取代的烷氧基中的取代基优选被
18
f、f、cl、br、i、氰基、羟基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基、取代的c
1-c
10
杂芳基和c
1-c4烷氧基中的一个或多个取代。当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0083]
在一优选实施方案中，r3和r4为取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基优选被c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的
取代基相同或不同。所述的取代的烷氧基优选
[0084]
在一优选实施方案中，r3和r4优选取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基优选被c
1-c4烷氧基取代。所述的取代的烷氧基优选
[0085]
在一优选实施方式中，当r3为取代或未取代的烷氧基时，r3位于环a上与l1相连的原子的邻位或间位。
[0086]
在一优选实施方式中，当r4为取代或未取代的烷氧基时，r4位于环b上与l2相连的原子的邻位或间位。
[0087]
在一优选实施方式中，na和ma为1。
[0088]
在一优选实施方式中，基团优选更优选其中，r1和r2的定义均同前所述。
[0089]
在一优选实施方式中，基团优选优选
[0090]
在一优选实施方式中，独立地为独立地为其中m1和n1为被取代的烷基，或者m1和n1其中一个
为被取代的烷基，另一个为取代的烷氧基；其中m1和n1中，被取代的烷基的定义和取代的烷氧基的定义，均同前r3或r4中相应的基团；r
17
、r
18
、r3和r4的定义均同前所述，n1和m1独立地为0、1或2。
[0091]
优选地，m1和n1为或者m1和n1其中一个为另一个为被c
1-c4烷氧基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代的烷氧基；r3和r4优选氢、
18
f、f、cl、br、i、烷基、被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基优选被c
1-c4烷氧基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代；r
17
和r
18
的定义均同前所述。
[0092]
更优选地，m1和n1为或者m1和n1其中一个为另一个为被c
1-c4烷氧基取代的烷氧基；r3和r4优选
18
f、f、cl、br、i、烷基、被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基、烷氧基或被c
1-c4烷氧基取代的烷氧基；r
17
和r
18
的定义均同前所述。
[0093]
在一优选实施方式中，优选优选优选其中n1、r
17
和r
18
的定义均同前所述。
[0094]
在一优选实施方式中，优选
其中m1、r
17
和r
18
的定义均同前所述。
[0095]
在一优选实施方式中，独立地优选独立地优选
[0096]
[0097][0097][0098]
在一优选实施方案中，优选
[0099]
在一优选实施方式中，优选优选优选
[0100]
在一优选实施方式中，独立地优选独立地优选
[0101]
[0102]
在一优选实施方案中，
[0103]
l1为炔基、-c(r5)＝c(r6)-或-cr7r
8-cr9r
10-，
[0104]
l2为炔基、-c(r5)＝c(r6)-、-cr7r
8-cr9r
10-或不存在，
[0105]
r5、r6、r7、r8、r9和r
10
分别独立地为氢或氘，
[0106]
r1为
18
f、f、cl、br、i、或取代或未取代的烷基，
[0107]
r2为
18
f、f、cl、br、i、或取代或未取代的烷基，和
[0108]
r3和r4独立地为氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基、-sr
11
、-nr
12r13
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
[0109]
在一优选实施方案中，
[0110]
l1为炔基、-c(r5)＝c(r6)-或-cr7r
8-cr9r
10-，
[0111]
l2为炔基、-c(r5)＝c(r6)-、-cr7r
8-cr9r
10-或不存在，
[0112]
r5、r6、r7、r8、r9和r
10
分别独立地为氢或氘，
[0113]
r1为
18
f、f、cl、br、i、或取代或未取代的烷基，
[0114]
r2为
18
f、f、cl、br、i、或取代或未取代的烷基，和
[0115]
r3和r4独立地为
18
f、f、cl、br、i、-sr
11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r
11
为取代的c
1-c4烷基；所述的取代的烷基中的取代基为被
18
f、f、cl、br、i、氰基、羟基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基、取代的c
1-c
10
杂芳基、c
1-c4烷氧基和c
1-c4羧基中的一个或多个取代；所述的取代的烷氧基中的取代基为被
18
f、f、cl、br、i、氰
基、羟基、c
6-c
14
芳基、取代的c
6-c
14
芳基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0116]
在一优选实施方案中，
[0117]
l1为炔基、-c(r5)＝c(r6)-或-cr7r
8-cr9r
10-，
[0118]
l2为炔基、-c(r5)＝c(r6)-、-cr7r
8-cr9r
10-或不存在，
[0119]
r5、r6、r7、r8、r9和r
10
分别独立地为氢或氘；
[0120]
r1为
18
f、f、cl、br、i、取代或未取代的烷基；
[0121]
r2为
18
f、f、cl、br、i或烷基，
[0122]
r3和r4独立地为
18
f、f、cl、br、i、-sr
11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r
11
为取代的c
1-c4烷基；所述的取代的烷基中的取代基为被
18
f、f、cl、br、i、取代的c
6-c
14
芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代；所述的取代的烷氧基中的取代基优选被c
1-c4烷氧基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0123]
在一优选实施方案中，
[0124]
l1为-c(r5)＝c(r6)-(优选-ch＝ch-)，
[0125]
l2为-c(r5)＝c(r6)-或不存在(优选-ch＝ch-)，
[0126]
r5和r6独立地为氢或氘，
[0127]
r1为
18
f、f、cl、br、i、烷基(优选c
1-c4烷基，更优选甲基)、或被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个所取代的烷基，
[0128]
r2为
18
f、f、cl、br、i或烷基(优选c
1-c4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，
[0129]
r3和r4独立地为
18
f、f、cl、br、i、-sr
11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；r
11
为取代的c
1-c4烷基；所述的取代的烷基中的取代基优选被
18
f、f、cl、br、i、取代的c
6-c
14
芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代(进一步地r3和r4定义如下：(1)r3和r4优选-sr
11
，r
11
为取代的c
1-c4烷基；(2)r3和r4优选被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个取代的烷基；所述的被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个取代的烷基优选被
18
f、f、cl、br和i中的一个或多个取代的c
1-c4烷基，优选-c
18
f3、-c
18
ff2、-c
18
f2f或-cf3；(3)r3和r4优选被取代的烷基；所述的被取代的烷基优选被取代的c
1-c4的烷基；所述的被取代的c
1-c4的烷基优选其中，r
17
和r
18
一个为h，另一个为被c
1-c4烷氧基、羟基和羧基中的一个或多个取代的烷基；或者r
17
、r
18
和与它们相连接的氮原子一
起形成一个取代的5-7元碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为n，或n和o，杂原子数为1-4个；所述的5-7元碳杂环优选哌啶；所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基优选c
1-c4羧基(当r3和r4为被取代的烷基时，所述的被取代的烷基优选取代的烷基优选取代的烷基优选
)；(4)r3和r4优选被取代的c
6-c
14
芳基取代的烷基，更优选(5)r3和r4优选被取代的c
1-c
10
杂芳基取代的烷基，更优选(6)r3和r4优选取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基优选被c
1-c4烷氧基、c
1-c
10
杂芳基和取代的c
1-c
10
杂芳基中的一个或多个取代，所述的取代的烷氧基优选)。
[0130]
在一优选实施方案中，
[0131]
r1为
18
f、f、cl、br、i、烷基(优选c
1-c4烷基，更优选甲基)、或被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个所取代的烷基(优选被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个所取代的c
1-c4烷基，例如-ch
218
f)；
[0132]
r2为h；
[0133]
l1为-c(r5)＝c(r6)-(优选-ch＝ch-)；
[0134]
不存在；
[0135]
r3独立地为氘、
18
f、f、cl、br、i、氰基、-sr
11
、-nr
12r13
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(优选被取代的烷基；所述的被取代的烷基优选被取代的c
1-c4的烷基；所述的被取代的c
1-c4的烷基优选其中，r
17
和r
18
一个为h，另一个为被c
1-c4烷氧基、羟基和羧基中的一个或多个取代的烷基；或者r
17
、r
18
和与它们相连接的氮原子一起形成一个取代的5-7元碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为n，或n和o，杂原子数为1-4个；所述的5-7元碳杂环优选哌啶；所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基优选c
1-c4羧基)。
[0136]
本公开中所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物优选选自下列任一化合物：
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151][0152]
在一优选实施方案中，所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物优选通式i-a或ii所示的
18
f标记的联苯类化合物：
[0153][0154]
其中，环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、m1、n1、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2。
[0155]
在一优选实施方案中，所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物优选通式i-a1或ii-1所示的
18
f标记的联苯类化合物：
[0156][0157]
其中，环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、m1、n1、r
17
和r
18
的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2。
[0158]
本公开中，通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物中，环a中的和环b中的可相同或也可不同。
[0159]
本公开中，所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法可采用本领域常规的方法制得，例如逐步合成法、加成法、取代法、同位素交换法等。
[0160]
逐步合成法一般为采用简单的含放射性核素的化合物按预定的合成路线一步一步合成复杂的本公开的化合物。
[0161]
加成法一般为利用具有双键或三键的化合物作为前体，将放射性核素或其简单化合物通过加成反应结合到前体上，合成本公开的化合物。本公开还提供了一种所述的通式i-a或ii所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法，
[0162]
通式i-a所示的化合物中，当m1和n1中含有-nh-或-cooh时，其采用下列方法制备：所述方法包括下列步骤：将通式ii-f所示的化合物进行如下所示脱保护反应，制得所述的通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物，
[0163][0164]
其中环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、m1、n1、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2，r
iif
为m1对应的含有氨基或羧基保护基的基团，r
iif1
与n1相同；或者，r
iif
和m1相同，r
iif1
为n1对应的含有氨基或羧基保护基的基团；或者r
iif
为m1对应的含有氨基或羧基保护基的基团，r
iif1
为n1对应的含有氨基或羧基保护基的基团；
[0165]
通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法采用下列任一方法：
[0166]
(1)方法一包括下列步骤：将通式ii-a所示的化合物和化合物ii-a1进行如下所示的反应，制得所述的通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物，
[0167][0168]
其中化合物ii-a1结构如下：或其酸式盐，
[0169]
环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2；在此方法中，环a和环b中的相同；
[0170]
(2)方法二包括下列步骤：将通式ii-b所示的化合物和化合物ii-b1进行如下所示的反应，制得所述的通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物，
[0171][0172]
其中化合物ii-b1结构如下：或其酸式盐，
[0173]
环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2，m为卤素；在此方法中，环a和环b中的相同；
[0174]
(3)方法三包括下列步骤：将通式ii-c所示的化合物和化合物ii-c1进行如下所示的反应，制得所述的通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物，
[0175][0176]
其中化合物ii-c1结构如下：或其酸式盐，
[0177]
环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2；r
iic
和r
iic1
其中一个为另一个为在此方法中，环a和环b中的相同或不同；
[0178]
(4)方法四包括下列步骤：将通式ii-d所示的化合物和化合物ii-d1进行如下所示的反应，制得所述的通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物，
[0179][0180]
其中化合物ii-d1结构如下：或其酸式盐，
[0181]
环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2，r
iid
和r
iid1
其中一个为另一个为卤素，在此方法中，环a和环b中的相同或不同；
[0182]
(5)方法五包括下列步骤：将通式ii-e所示的化合物进行如下所示脱保护反应，制得所述的通式ii所示的
18
f标记的联苯类化合物，通式ii所示的化合物中r
17
或r
18
中含有羧基；
[0183][0184]
其中环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2，r
iie
和r
iie1
为每个r
17’和每个r
18’相同或不同，且至少有一个有羧基保护基，不含羧基保护基的r
17’和r
18’分别与通式ii中对应的r
17
和r
18
相同；此方法中，环a和环b
中的相同或不同。
[0185]
在一优选实施方案中，本公开的化合物的合成方法如下：
[0186]
[0187][0188]
本公开还提供了通式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e和ii-f所示的化合物：
[0189]
[0190][0191]
环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、m1、n1、r
17
、r
18
、na和ma的定义均同前所述，n1为0、1或2，m1为0、1或2；m为卤素，r
iic
和r
iic1
其中一个为另一个为r
iid
和r
iid1
其中一个为另一个为卤素，r
iie
和r
iie1
为每个r
17’和每个r
18’相同或不同，且至少有一个有羧基保护基，不含羧基保护基的r
17’和r
18’分别与通式ii中对应的r
17
和r
18
相同；r
iif
为m1对应的含有氨基或羧基保护基的基团，r
iif1
与n1相同；或者，r
iif
和m1相同，r
iif1
为n1对应的含有氨基或羧基保护基的基团；或者r
iif
为m1对应的含有氨基或羧基保护基的基团，r
iif1
为n1对应的含有氨基或羧基保护基的基团。
[0192]
本发明提供了一种通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法，其包括下列步骤：将化合物ii-f进行如下所示的脱保护反应；
[0193]
[0194]
其中，环a、环b、l1、l2、r1、r2、r3、r4、m1、n1、na和ma的定义均同前所述，且m1和n1中含有-nh-、-oh和-cooh中的至少一种，n1为0、1或2，m1为0、1或2，
[0195]riif
、r
iif1
、m1和n1满足下列任一种情况：
[0196]
(1)r
iif
为m1对应的含有氨基保护基、羟基保护基和羧基保护基中的至少一种的基团，且r
iif1
与n1相同；
[0197]
(2)r
iif
和m1相同，且r
iif1
为n1对应的含有氨基保护基、羟基保护基和羧基保护基中的至少一种的基团；
[0198]
(3)r
iif
为m1对应的含有氨基保护基、羟基保护基和羧基保护基中的至少一种的基团，r
iif1
为n1对应的含有氨基保护基、羟基保护基和羧基保护基中的至少一种的基团。
[0199]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，r
iif
、r
iif1
、m1和n1满足下列情况：
[0200]riif
为m1对应的含有氨基保护基和羟基保护基的基团，r
iif1
为n1对应的含有氨基保护基和羟基保护基的基团。
[0201]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，环a和环b独立地为苯环；l1、l2独立地为-c(r5)＝c(r6)-，例如-ch＝ch-；r3和r4为取代或未取代的烷基，所述的取代的烷基中的取代基的定义如前所述。r3和r4优选被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基。所述的被
18
f、f、cl、br、i取代的烷基优选被
18
f、f、cl、br和i中的一个或多个取代的c
1-c4烷基，优选-c
18
f3、-c
18
ff2、-c
18
f2f或-cf3。
[0202]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，m1和n1中含有-nh-和-oh中的至少一种，例如，m1和n1中含有-nh-和-oh，又例如，
[0203]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，r1为
18
f、f、cl、br、i、烷基(优选c
1-c4烷基，更优选甲基)、或被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个所取代的烷基。所述的被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个所取代的烷基优选被
18
f、f、cl、br和i中的一个或多个取代的c
1-c4烷基，更优选-ch
218
f、-ch
18
f2、-ch
18
ff、-c
18
f3、-c
18
ff2、-c
18
f2f、-ch2f、-chf2或-cf3。
[0204]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，r2为
18
f、f、cl、br、i或烷基(优选c
1-c4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
[0205]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，当r
iif
、r
iif1
有羟基保护基时，所述的羟基保护基可为本领域常规的羟基保护基，例如二(对甲氧基苯基)苯基甲基(-dmtr)、四甲基硅烷(-tms)、叔丁二苯硅基(-tbdps)或三异丙硅基(-tips)，又例如-dmtr。
[0206]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，当r
iif
、r
iif1
有氨基保护基时，所述的氨基保护基可为本领域常规的氨基保护基，例如二碳酸二叔丁基甲酯(-boc2o)、苄氧羰基(cbz)、烯丙氧羰基(alloc)或三甲基硅乙氧羰基(teoc)，又例如-boc2o。
[0207]
在一优选方案中，所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物中，当r
iif
、r
iif1
有羧基保护基时，所述的羧基保护基可为本领域常规的羧基保护基。
[0208]
所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法，其还可包括下述步骤：溶剂中，在脱保护试剂的作用下，将所述化合物ii-f进行脱保护反应。
[0209]
所述的脱保护试剂可为本领域常规的酸。所述酸可为无机酸，例如盐酸。所述脱保护试剂的用量可不作具体限定，只要能够将待脱除的保护基脱除即可。
[0210]
所述脱保护试剂可以与有机溶剂的混合液形式参与到反应中，例如酸和醇类溶剂的混合液，或者酸和醚类溶剂的混合液，如盐酸-甲醇溶液、盐酸-乙酸乙酯溶液或盐酸-1,4-二氧六环溶液。当脱保护试剂以溶液形式参与到反应中时，所述脱保护试剂的浓度可为1.5～2.5m，例如2m。
[0211]
在所述的脱保护反应中，所述的溶剂可为醇类溶剂、醚类溶剂或其混合，例如甲醇、1,4-二氧六环或其混合，又例如甲醇。
[0212]
所述的脱保护反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如50-70℃(如60℃)。
[0213]
所述的脱保护反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，例如tlc、hplc、gc或nmr。
[0214]
所述的脱保护反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，例如：hplc。
[0215]
所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法，还可进一步包括下述步骤，溶剂中，将化合物ii-f2与卤代试剂进行取代反应，得到所述的化合物ii-f；
[0216][0217]
其中，化合物ii-f和化合物ii-f2中，各字母和基团的定义同前所述，且r1和r2至少有一个为卤素取代的烷基，优选
18
f取代的烷基；r
11
和r
12
至少有一个为烷基-r
l
，r
l
为能被卤素取代的基团。
[0218]
在一优选方案中，所述的r
11
和r
12
至少有一个可为烷基-ots、烷基-oms或烷基-otf，例如tso-烷基。因此，本发明一方案中，r
l
可为-ots或-oms。
[0219]
在一优选方案中，r1为被
18
f、f、cl、br、i中的一个或多个所取代的烷基，此时r
11
为烷基-r
l
，r
l
为能被卤素取代的基团。
[0220]
在一优选方案中，r2为烷基(优选c
1-c4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，此时r2和r
12
相同。
[0221]
在所述的取代反应中，所述的卤代试剂可为本领域常规的卤代试剂，例如kx，其中x为
18
f、f、cl、br或i；又例如k
18
f。
[0222]
在所述的取代反应中，当所述的卤代试剂为含有
18
f的卤代试剂时，所述的卤代试剂可由kf与氟[
18
f]离子水经过阴离子交换柱(qma)富集。
[0223]
在所述的取代反应中，当使用qma富集卤代试剂，qma柱用tbahco3淋洗。
[0224]
在所述的取代反应中，所述卤代试剂与所述的化合物ii-f的摩尔比可在1:1以上，例如1:1-10:1。
[0225]
在所述的取代反应中，所述的有机溶剂可为氯代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或其混合，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、dmf或其混合，又例如乙腈。
[0226]
在所述的取代反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如50-70℃(如60℃)。
[0227]
在所述的取代反应中，所述的取代反应的时间以上述反应物反应完全为准，例如1～4小时。
[0228]
所述的取代反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，例如tlc、hplc、gc或nmr。
[0229]
在一方案中，所述通式i-a化合物的制备方法，可包括下列步骤：将化合物ii-f2进行所述的取代反应，再进行所述的脱保护反应；
[0230][0231]
其中，化合物ii-f2、i-a中，各字母、基团的定义同前所述。所述的取代反应和所述的脱保护反应的条件同前所述。
[0232]
所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法，还可包括下述步骤，溶剂中，将化合物ii-f3与含r
l
的试剂进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物ii-f2；
[0233][0234]
化合物ii-f3和化合物ii-f2中，各字母和基团的定义同前所述，且r
11
和r
12
至少有一个为烷基-r
l
，r
l
为能被卤素取代的基团；r
11a
和r
12a
分别与r
11
和r
12
对应，条件是r
11
和r
12
中的r
l
替换为可结合r
l
的基团，例如-oh。
[0235]
在化合物ii-f2的制备方法中，所述含r
l
的试剂可为ts2o、ts2n、ms2o或tf2o，例如ts2o。
[0236]
在化合物ii-f2的制备方法中，所述的有机溶剂可为氯代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或其混合，如氯代烃类溶剂。进一步地，所述有机溶剂可为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、dmf或其混合，例如二氯甲烷。
[0237]
在化合物ii-f2的制备方法中，所述的有机溶剂的量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。在化合物ii-f2的制备方法中，所述含r
l
的试剂与所述的化合物ii-f3的摩尔比可在1:1以上，例如1:1-10:1。
[0238]
在化合物ii-f2的制备方法中，所述的取代反应的温度可为-10～10℃，例如0℃。
[0239]
在化合物ii-f2的制备方法中，所述的取代反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，例如tlc、hplc、gc或nmr。
[0240]
所述通式i-a所示的
18
f标记的联苯类化合物的制备方法，还可包括下述步骤，溶剂中，将化合物ii-f4与还原试剂进行如下所示的还原反应，得到所述的化合物ii-f3；
[0241][0242]
化合物ii-f4和化合物ii-f3中，各字母和基团的定义同前所述，r
11a
和r
12a
的定义同前所述，r
11b
和r
12b
分别与r
11a
和r
12a
对应，条件是r
11a
和r
12a
中可结合r
l
的基团替换为可被还原试剂还原为可结合r
l
的基团。
[0243]
在所述的还原反应中，所述的还原剂可为本领域常规的还原剂，例如硼氢化钠。
[0244]
在所述的还原反应中，所述的有机溶剂可为氯代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂或其混合，例如氯代烃类溶剂。所述的有机溶剂还可为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙醇、dmf或其混合，例如二氯甲烷。
[0245]
在所述的还原反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物ii-f4的体积质量比可为本领域该类反应常规的体积质量比，例如40～50ml/g。
[0246]
在所述的还原反应中，所述的还原试剂与所述的化合物ii-f4的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如6:1～8:1。
[0247]
在所述的还原反应中，所述的还原反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如-10-10℃。
[0248]
所述的还原反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，例如tlc、hplc、gc或nmr。
[0249]
本技术还提供了化合物ii-f2、ii-f3或ii-f4：
[0250][0251][0252]
其中各字母和基团的定义均同前所述。
[0253]
本公开还提供了如下所示的化合物：
[0254][0255]
本公开的所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物对pd-1/pd-l1结合的ic
50
值基本上在10μm以下，例如5μm以下，大部分化合物在1μm以下，部分优选的一些化合物在0.5μm以下，特别优选的一些化合物在0.01μm以下，最优选的一些化合物在0.005μm以下。
[0256]
本公开中，本公开的所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物对pd-1/pd-l1结合的ic
50
值的测定方法可为本领域常规的测定方法。
[0257]
本公开还提供了所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体在制备pd-1抑制剂和/或pd-l1抑制剂中的应用。
[0258]
本公开还提供了所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体和药物前体中的一种或多种在制备用于预防、缓解或治疗癌症、感染、自身免疫性疾病或其相关疾病的药物中的应用。
[0259]
所述癌症优选肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种。
[0260]
本公开还提供了一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的所述的通式i所示的18f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体或药物前体，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
[0261]
本公开的化合物注入动物体内(例如哺乳动物，可为小鼠、狗、猪或者人)，可在参与人体代谢过程中发生湮灭效应，生成基本上在180
°
方向上发射的2个能量为0.511mev彼此运动相反的y射线光量子。本发明的化合物可在动物体内肿瘤部位聚集，因此可以应用到pet肿瘤显像技术中。例如本公开的化合物1)可用于肿瘤(如恶性肿瘤)的诊断、良性肿瘤病变的鉴别和全身转移灶的探查；2)肿瘤的分期和再分期；3)肿瘤术后复发和疤痕的鉴别；4)放疗后复发和照射性坏死的鉴别；5)肿瘤治疗(放疗、化疗等)的疗效检测；和6)肿瘤原发和转移灶的寻找。
[0262]
因此，本公开还提供了所述的通式i所示的
18
f标记的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体和药物前体中的一种或多种在pet肿瘤显像技术中的应用。
[0263]
本发明中，肿瘤和癌症的定义相同，例如肿瘤优选肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、血癌和骨癌中的一种或多种。
[0264]
本公开中，根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
[0265]
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
[0266]
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
[0267]
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
[0268]
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
[0269]
所述药物组合物中，所述稀释剂可为本领域中常规的稀释剂。
[0270]
所述药物组合物可以是口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
[0271]
除非另有说明，在本公开说明书和权利要求书中出现的以下所有术语具有下述含义：
[0272]
所有术语环烷基(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基。
[0273]
所有术语烷氧基表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，烷氧基包含以上烷基和环烷基的定义。
[0274]
所有术语烯基是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。烯基优选c
2-12
烯基，进一步优选c
2-6
烯基。由此，c
2-12
烯基是指具有2-12个碳原子的烯基。c
2-6
烯基是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
[0275]
所有术语炔基是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。炔基优选为c
2-12
炔基，进一步优选为c
2-6
炔基。由此，c
2-12
炔基是指具有2-12个碳原子的炔基。c
2-6
炔基是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
[0276]
所有术语羟基表示
[0277]
所有术语氨基表示
[0278]
所有术语氰基表示-cn。
[0279]
所有术语羧基表示-cooh，其中c
1-c4羧基是指-(ch2)ncooh，n为0、1、2或3。所有术语c
1-c4羧基优选羧基优选
[0280]
所有术语酯基表示-coo-，其中c
1-c4酯基是指-coor
x
，r
x
为c
1-c4烷基。
[0281]
所有术语酰胺基表示
“‑
conr
x1rx2”或
“‑
nr
x3
cor
x4”，r
x1
、r
x2
、r
x3
和r
x4
独立地为h或c
1-c4烷基。
[0282]
所有术语杂芳环还应当理解为包括任何含氮杂芳环的n-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
[0283]
所有术语治疗有效量是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
[0284]
当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
[0285]
所有术语药学上可接受的盐指本公开化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
[0286]
所有术语药物前体是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，药物前体无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，药物前体可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
[0287]
本公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，所有术语“立体异构体”是指顺式-和反式-异构体、r-和s-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气
相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
[0288]
所有术语受试者是指根据本公开的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用所有术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
[0289]
在某些实施例中，治疗或正在治疗是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一些实施例中，治疗或正在治疗是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，治疗或正在治疗是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一些实施例中，治疗或正在治疗是指延迟疾病或病症的发作。
[0290]
在某些实施例中，本公开的化合物可作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
[0291]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本公开各较佳实例。
[0292]
本公开所用试剂和原料均市售可得。
[0293]
本公开的积极进步效果在于：本公开的
18
f标记的联苯类化合物对pd-1和pd-l1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病，且可用于pet肿瘤显像技术中。
具体实施方式
[0294]
下述实施例中，缩写解释：
[0295]
ci(居里)是物质的放射性强度单位,一居里以一克镭衰变成氡的放射强度为定义,其符号为ci。
[0296]
合成模块，型号：cfn200，由日本住友重工公司生产；半制备高效液相色谱仪，型号：2100系列，由美国alltech公司生产；分析型高效液相色谱仪，型号：e2695，由美国waters公司生产；在线放射性检测器，型号：mini-scan，由德国eckert&ziegler公司生产；移液器，型号：finnpipette，由美国thermo fisher公司生产。
[0297]
实施例1标记化合物的合成
[0298][0299][0300]
化合物1-j的合成
[0301]
向100毫升反应瓶中加入6-溴-2-羟基苯甲醛(804mg，4.0mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.52g，6.0mmol)，乙酸钾(980mg，10.0mmol)，[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
(234mg，0.32mmol)以及甲苯(30ml)。混合物于80℃，氮气保护下搅拌下反应16小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物1-j(670mg，产率：68％)。
[0302]
lc-ms(esi):m/z＝247[m-1]-.
[0303]
化合物1-i的合成
[0304]
向化合物1-j(744mg，3.0mmol)，3-溴-2-甲基苯酚(561mg，3.0mmol)以及甲苯(30ml)的混合物中加入[1,1
’‑
双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(154mg，0.21mmol)，磷酸钾(1.27g，6.0mmol)，氟化铯(900mg，6.0mmol)，在氮气氛下，于80℃搅拌16小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物1-i(431mg，产率：63％)。
[0305]
lc-ms(esi):m/z＝227[m-h]-.
[0306]
化合物1-h的合成
[0307]
向化合物1-i(417mg，1.83mmol)以及三乙胺(1.01g，10.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，于-78℃下，慢慢滴加三氟甲磺酸酐(1.69g，6.0mmol)。加毕，继续搅拌30分钟，反应液升至室温，加入水(20ml)淬灭反应。水相用二氯甲烷(30ml
×
2)萃取。合并有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1-h(730mg，产率：81％)。
[0308]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.65(s,1h),7.95(t,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.51～7.59(m,3h),7.40(dd,j＝2.0hz,8.0hz,1h),2.04(s,3h)ppm
[0309]
化合物1-g的合成
[0310]
向3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.00g，15.8mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，加入乙醇胺(1.93g，31.6mmol)以及数滴乙酸。室温搅拌1小时，然后加入甲醇(40ml)并加入氰基硼氢化钠(995mg，15.8mmol)，加毕，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物加水(100ml)稀释，乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。合并有机相，依次经水(100ml)洗，饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗产品化合物1-g，直接用于下一步反应。
[0311]
化合物1-f的合成
[0312]
将前述所得粗产品1-g溶解于乙醇(100ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.44g，20.5mmol)，于40℃反应3小时。减压浓缩，剩余物加100毫升水稀释，乙酸乙酯萃取(40ml
×
3)。合并有机相，依次经水(100ml)洗，饱和食盐水(100ml)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物1-f(3.64g，两步产率：58％)。
[0313]
lc-ms(esi):m/z＝398[m h]

.
[0314]
化合物1-e的合成
[0315]
向化合物1-f(2.00g，5.0mmol)的干燥二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙烯二胺(840mg，7.5mmol)，然后于0℃下向此混合物中滴加4,4'-双甲氧基三苯甲基氯(2.03g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(12ml)的溶液。加毕，于0℃下继续搅拌2小时。加水(40ml)淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(40ml
×
2)。合并有机相，依次经水(40ml)洗，饱和食盐水(40ml)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物1-e(2.54g，产率：72％)。
[0316]
化合物1-d的合成
[0317]
向化合物1-e(2.50g，3.57mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(803mg，5.35mmol)以及甲苯(80ml)的混合物中加入双(三叔丁基膦)钯(180mg，0.36mmol)，二异丙基乙基胺(2.76g，21.4mmol)。在氮气氛下，于80℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物1-d(1.23g，产率：44％)。
[0318]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.73(d,j＝18.0hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.49～7.51(m,1h),7.39(d,j＝8.0hz,2h),7.16～7.29(m,8h),6.81(d,j＝8.0hz,4h),6.11(d,j＝18.0hz,1h),4.59(s,2h),3.78(s,6h),3.35～3.45(m,2h),3.17～3.25(m,2h),1.41(s,9h),1.31(s,12h)ppm
[0319]
化合物1-c的合成
[0320]
将化合物1-d(200mg，0.26mmol)，化合物1-h(50mg，0.10mmol)，磷酸钾(106mg，0.50mmol)，氟化铯(75mg，0.50mmol)，[1,1
’‑
双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.04mmol)以及甲苯(15ml)的混合物在氮气氛下，于90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1-c(96mg，产率：65％)。
[0321]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.92(s,1h),8.02(d,j＝16.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.70～7.72(m,1h),7.58～7.65(m,6h),7.38～7.41(m,7h),7.24～7.32(m,12h),7.17～7.19(m,6h),6.78～6.81(m,8h),4.65(s,2h),4.64(s,2h),3.74(s,12h),3.38～3.47(m,4h),3.20～3.26(m,4h),2.15(s,3h)1.42(s,18h)ppm
[0322]
化合物1-b的合成
[0323]
向化合物1-c(210mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，溶液中加入乙醇(10ml)，混合物于冰水浴下加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)，加毕，于0℃反应20分钟。反应液升至室温，减压浓缩，剩余物加入水(20ml)，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机相，依次经水(20ml)洗，饱和食盐水(20ml)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物1-b(160mg，产率：76％)。
[0324]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.58～7.64(m,6h),7.44～7.48(m,1h),7.38～7.41(m,6h),7.29～7.32(m,1h),7.23～7.28(m,13h),7.13～7.20(m,6h),6.78～7.80(m,8h),4.62～4.64(m,4h),4.58～4.61(m,1h),4.45～4.48(m,1h),3.74(s,12h),3.38～3.47(m,4h),3.19～3.26(m,4h),2.12(s,3h)1.42(s,18h)ppm
[0325]
化合物1-a的合成
[0326]
向溶有化合物1-b(110mg，0.074mmol)以及三乙烯二胺(22mg，0.2mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中，于0℃下加入对甲苯磺酸酐(33mg，0.10mmol)。混合物于0℃下搅拌反应30分钟。加入冰水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20ml
×
2)。合并有机相，依次经水(20ml)洗，饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1-a(20mg，产率：17％)。
[0327]
化合物1的合成
[0328]
1.溶液准备
[0329]
1)配制10mg/ml kf溶液：称取10mg氟化钾溶解于1ml超纯水中，超声溶解后备用。
[0330]
2)配制0.5m碳酸氢钠缓冲液：称取4.20g碳酸氢钠溶于100ml超纯水中，超声溶解后备用。
[0331]
3)配制流动相10mm四丁基溴化铵 0.2％三乙胺溶液(ph2.5
±
0.05)：称取6.45g四丁基溴化铵溶解于2l超纯水中，超声溶解后加入4ml三乙胺混匀，加入磷酸在ph计测量下调节值ph值至2.5，经0.45μm微孔滤膜过滤备用。
[0332]
4)配制化合物1-a溶液：取一瓶2mg装的化合物1-a，加入0.5ml超干乙腈溶解后现配现用。
[0333]
5)配制标准品溶液：取一瓶1mg装的标准品，加入1ml乙腈溶解后备用。
[0334]
6)配制2m盐酸甲醇溶液：用移液器取甲醇5ml，再取盐酸1ml，混合后备用。
[0335]
7)制12mm盐酸溶液：量筒量取200ml超纯水，再加入200μl盐酸，混合均匀后备用。
[0336]
8)配制12mm盐酸乙醇溶液：取20ml乙醇，再加入20μl盐酸，混合均匀后备用。
[0337]
9)配制20％乙腈稀释液：取流动相10mm四丁基溴化铵 0.2％三乙胺溶液(ph2.5
±
0.05)8ml，再移取2ml乙腈混合后备用。
[0338]
2.标记实验过程
[0339]
1)实验前准备
[0340]
(1)清洁cfn合成模块，更换卡套，检查各个系统状态。
[0341]
(2)平衡半制备高效液相色谱，完成标准品进样，作为对照。
[0342]
(3)半制备进样完成后，使用20％乙腈冲洗定量环，清洗进样针，系统继续平衡。
[0343]
(4)使用10ml乙醇溶液活化c18小柱，再用20ml超纯水冲洗，吹干备用，相同方法准备3根。使用10ml 0.5m nahco3溶液活化qma小柱，再用20ml超纯水冲洗，吹干备用，准备1根。
[0344]
(5)准备tbahco3溶液0.6ml、无水乙腈1ml、化合物1-a溶液0.5ml、2m盐酸甲醇溶液0.5ml，分别装于相应规格的西林瓶中。
[0345]
2)化合物18f标记合成
[0346]
(1)合成模块检查完成之后将装有tbahco3、无水乙腈、化合物1-a溶液以及盐酸甲醇的西林瓶安装至模块相应位置，在反应瓶中预先装入20μl的kf溶液。
[0347]
(2)传靶前，点击“recovery from tg”，加速器生产的氟[18f]离子经传靶管道转移至合成模块的氟离子回收瓶中。
[0348]
(3)转移氟[18f]离子水至qma中吸附，再用0.6ml tbahco3淋洗qma柱，氟[18f]离子溶液流至反应瓶中。
[0349]
(4)升温至110℃除溶剂5min，冷却。再加入1ml无水乙腈，升温至110℃进行第二次除水5min，冷却。
[0350]
(5)加入前体溶液，反应液转移至恒温混匀仪中升温至60℃震荡反应2h，反应完成后降温。加入盐酸甲醇，60℃脱保护震荡反应30min，反应完成后降温。
[0351]
(6)取反应粗品经10ml的12mm盐酸溶液稀释后经c18小柱吸附，再用10ml超纯水清洗，使用1.5ml 12mm盐酸乙醇淋洗c18小柱得到粗纯化的反应原液。
[0352]
(7)转移粗纯化的反应原液至半制备高效液相色谱，进行制备纯化收集相应保留时间的放射峰。
[0353]
(8)纯化完成得到的产物经10ml的12mm盐酸溶液稀释后过c18小柱，再使用10ml的12mm盐酸溶液清洗c18柱，最后用1.5ml 12mm盐酸乙醇淋洗产物至最终产品瓶。
[0354]
(9)使用除溶剂装置除去最终产物中的部分乙醇，以达到给药要求，得到最终产
物，5mci粗品经高效液相制备得到20μci化合物1(产率：0.4％)。
[0355]
将相同结构的但不具有放射性的氟代化合物加入到上述合成的化合物1中，使得药物的比活度在0.56gbq/μmol-1.37gbq/μmol之间，符合动物实验给药要求。
[0356]
上述药物比活度测试方法如文献《放射性核素治疗学》是2006年人民卫生出版社出版的书籍，作者是潘中允。《放射性药物手册》[科威特]温瓦尼等著；夏振民等译所述。
[0357]
实施例2：18f标记化合物1在mc38荷瘤鼠体内的显像
[0358]
1.18f标记物的配制：化合物1溶媒为乙醇，给药时稀释液为生理盐水。
[0359]
2.实验方法：
[0360]
1)准备mc38荷瘤鼠共4只，雌雄各半，购入时为3～9周龄，体重12～25g，试验前挑选肿瘤体积≥100mm3的动物入组，另准备足够的备用动物。
[0361]
2)本实验中非18f标记物的给药剂量设置约为30mg/kg。同时根据辐射安全及仪器检测的要求，18f标记化合物1的放射性给药剂量设置约为200μci/只，实际按照每只动物体重及标记药物比活度计算注射药物放射性剂量，给药途径为静脉注射。
[0362]
3.荷瘤鼠pet/ct扫描方法：
[0363]
荷瘤鼠经过静脉给药后，对其进行1h的pet动态扫描，以及3h、5h、7h和9h四个时间点的静态扫描，保持动物固定不动，在小动物pet扫描前/后完成ct扫描。扫描前采用异氟烷通过麻醉机对动物进行呼吸麻醉，将完成麻醉诱导的动物摆放在小动物pet/ct床位上，在扫描过程中动物将持续吸入异氟烷以维持麻醉效果。每个床位静态扫描10～30min，扫描能窗：350～650kev，并记录扫描时间。
[0364]
4.数据采集及计算结果：
[0365]
小动物pet/ct扫描完成后进行图像重建，采用pmod软件处理图像及数据，勾画心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃、肿瘤等脏器为感兴趣区域，获得感兴趣区域的放射性活度浓度(即单位体积的放射性活度值)，然后对各时间点的活度进行衰变校正。根据给药剂量计算各脏器每克组织的百分注射剂量率(简称％id/g值)，并提供肿瘤的靶本比；采用microsoft office excel计算平均值和标准偏差等数据。
[0366]
5.实验结果：
[0367]
小鼠尾静脉给予18f标记化合物1后放射性主要分布于肝脏，其次分布于血流丰富组织(脾、肺、肾、心)，在骨关节也有少量分布，其余组织与肌肉相当。肿瘤心脏比值随时间逐渐升高，7h时达到最高，随后降低。肿瘤肌肉比均值略高于1。