微粒用的湿式涂布剂的制作方法

1.本发明涉及微粒用的湿式涂布剂。
2.本技术基于2019年6月7日在日本技术的日本特愿2019-106702号要求优先权，在此援用其内容。


背景技术：

3.为了医药、农药等的制剂化，经常使用涂布工艺。涂布剂使用纳米粒子、其水系分散剂，特别是广泛使用由乳液聚合法、乳化工艺等制备的高分子纳米粒子的水系分散剂。
4.例如，专利文献1公开了一种药剂的膜涂布方法，使用由丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸、或者丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物构成的水性胶乳分散液作为被膜形成材料而进行。
5.非专利文献1和非专利文献2公开了用高分子的纳米粒子水系分散剂涂布。作为纳米粒子，公开了含有核壳型纳米粒子的胶乳，该核壳型纳米粒子具有由12：6：4聚(丙烯酸乙酯(ea)/甲基丙烯酸甲酯(mma)/甲基丙烯酸2-羟基乙酯(hema))构成的核和由6：12：8聚(ea/mma/hema)构成的壳。
6.现有技术文献
7.专利文献
8.专利文献1：日本特开平2-48521号公报
9.非专利文献
10.非专利文献1：福森义信“基于纳米结构控制的医药用微粒制造工艺的实用化”粉碎no.50(2006/2007)
11.非专利文献2：ichikawa et al.“coating of pharmaceutical powders by fluidized bed process.vi.microencapsulation using blend and comp osite latices of copoly(ethyl acrylate-methyl methacrylate-2-hydroxye thyl methacrylate)”chem.pharm.bull.,42,1308(1994).


技术实现要素：

12.本发明的课题在于提供能够防止涂布时的粒子凝聚且能够以平滑的薄膜发挥所希望的功能(例如，控制药物释放)的微粒用的湿式涂布剂。
13.为了解决上述课题进行了研究，结果完成了包含以下形态的本发明。
14.〔1〕一种微粒用的湿式涂布剂，其由胶乳构成，上述胶乳含有由(甲基)丙烯酸酯系共聚物构成且体积基准粒径分布中的50％直径为10nm～150nm的粒子。
15.〔2〕根据〔1〕所述的微粒用的湿式涂布剂，其中，(甲基)丙烯酸酯系共聚物含有来自丙烯酸乙酯的单体单元、来自甲基丙烯酸甲酯的单体单元和来自甲基丙烯酸2-羟基乙酯的单体单元而成。
16.〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的微粒用的湿式涂布剂，其中，体积基准粒径分布中的50％
直径为10nm以上且小于40nm。
17.〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的微粒用的湿式涂布剂，其中，微粒为核粒子。
18.本发明的微粒用的涂布剂能够形成平滑的膜表面，并发挥优异的缓释性。
附图说明
19.图1是表示实施例1和比较例1中得到的涂布粒子的随着时间经过的药物释放率的图。
20.图2是表示实施例1中得到的涂布粒子的sem图像的图。
21.图3是表示比较例1中得到的涂布粒子的sem图像的图。
22.图4是表示实施例2和比较例2中得到的涂布粒子的随着时间经过的药物释放率的图。
23.图5是表示实施例2中得到的涂布粒子的sem图像的图。
24.图6是表示比较例2中得到的涂布粒子的sem图像的图。
具体实施方式
25.本发明的微粒用的湿式涂布剂由胶乳构成，该胶乳含有由(甲基)丙烯酸酯系共聚物构成的粒子。
26.含有由(甲基)丙烯酸酯系共聚物构成的粒子的胶乳例如通过将用乳液聚合法使(甲基)丙烯酸酯系单体发生聚合反应、或者用溶液聚合法使(甲基)丙烯酸酯系单体发生聚合反应而得的共聚物进行水分散而得到。这些中，优选乳液聚合法。
27.在制造胶乳时，可以向乳液聚合反应的体系内进一步添加追加的单体。例如，可举出将单体的一部分一次性预先投入乳液聚合体系内进行聚合后，将剩余的单体连续地或间歇地添加而进行聚合的方法等。也可以通过使最初投入的单体的组成与追加添加的单体的组成不同，从而得到核壳结构的共聚物粒子。另外，也可以是将单体从最初开始连续地或间歇地添加的方法。在添加单体的工序中，也可以使用像单体的组成连续地变化那样的所谓的动力进给法。
28.作为(甲基)丙烯酸酯系单体，可举出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正戊酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸十八酯等含有直链或支链状的烷基的(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸3-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸羟基丁酯等(甲基)丙烯酸羟基烷基酯；(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2-乙氧基乙酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯；(甲基)丙烯酸全氟烷基酯、(甲基)丙烯酸n,n-二乙基氨基乙酯；(甲基)丙烯酸叔丁基环己酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸双环戊烯氧基丙酯、(甲基)丙烯酸双环戊烯酯、(甲基)丙烯酸双环戊烯氧基乙酯等脂环式(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸烯丙酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸
甘油酯、1,1,1-三羟甲基乙烷二(甲基)丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基乙烷三(甲基)丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。相对于(甲基)丙烯酸酯系共聚物的总质量的、来自(甲基)丙烯酸酯系单体的单体单元优选为98质量％以上，更优选为99质量％以上，更优选为100质量％。
29.可以以不阻碍本发明的效果的范围的量使用除(甲基)丙烯酸酯系单体以外的单体。例如，可举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯化合物；(甲基)丙烯醛、甲酰基苯乙烯、乙烯基甲酮、乙烯基乙酮、乙烯基丁酮；苯乙烯；1,3-丁二烯、异戊二烯、2-氯-1,3-丁二烯等共轭二烯系单体；丙烯腈、甲基丙烯腈、α-氯丙烯腈等氰化乙烯基系单体；丙烯酸、甲基丙烯酸等一元性乙烯系不饱和羧酸单体、衣康酸、马来酸、富马酸等二元性乙烯系不饱和羧酸单体等。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。相对于(甲基)丙烯酸酯系共聚物的总质量的、来自除(甲基)丙烯酸酯系单体以外的单体的单体单元优选为2质量％以下，更优选为1质量％以下，更优选为0质量％。
30.本发明中，(甲基)丙烯酸酯系共聚物优选含有来自丙烯酸乙酯的单体单元、来自甲基丙烯酸甲酯的单体单元和来自甲基丙烯酸2-羟基乙酯的单体单元而成。
31.相对于(甲基)丙烯酸酯系共聚物的总质量的、来自丙烯酸乙酯的单体单元的量优选为26～39质量％，更优选为30～35质量％，来自甲基丙烯酸甲酯的单体单元的量优选为39～52质量％，更优选为43～48质量％，来自甲基丙烯酸2-羟基乙酯的单体单元的量优选为9～35质量％，更优选为17～27质量％。来自丙烯酸乙酯的单体单元、来自甲基丙烯酸甲酯的单体单元和来自甲基丙烯酸2-羟基乙酯的单体单元的合计相对于(甲基)丙烯酸酯系共聚物的总质量，优选为99％质量％以上，更优选为100质量％。
32.含有由(甲基)丙烯酸酯系共聚物构成的粒子的胶乳的体积基准粒径分布中的50％直径为10nm～150nm，优选为10nm以上且小于40nm。通过使50％直径为上述范围，能够得到耐凝聚性、表面平滑性、缓释性等优异的涂布层。
33.在利用乳液聚合法制造时，50％直径可以通过调节乳化剂的使用量、使用公知的种子聚合法来调整。作为种子聚合法，可以适当地选择使用在制作种子后在同一反应体系内进行含有共聚物的胶乳的聚合的内部种子法、使用另外制作的种子的外部种子法等方法。
34.在此，作为使用的乳化剂，例如，可举出阴离子性乳化剂、阳离子性乳化剂、两性乳化剂、非离子性乳化剂等非反应性乳化剂；在具有亲水基和亲油基的乳化剂的化学结构中导入烯键式双键而成的阴离子性反应性乳化剂、非离子性反应性乳化剂等反应性乳化剂。它们可以使用以往公知的物质。
35.作为属于非反应性乳化剂的阴离子性乳化剂，例如，可举出非反应性的烷基硫酸酯、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基二苯醚二磺酸盐、萘磺酸甲醛缩合物、聚氧乙烯多环苯醚硫酸酯盐、聚氧乙烯二苯乙烯化苯醚硫酸酯盐、脂肪酸盐、烷基磷酸盐、聚氧乙烯烷基苯醚硫酸酯盐等。在这些中，优选十二烷基磺酸钠等烷基磺酸盐。
36.作为属于非反应性乳化剂的阳离子性乳化剂，例如，可举出十二烷基氯化铵等烷基铵盐、季铵盐等。作为属于非反应性乳化剂的两性乳化剂，例如，可举出甜菜碱酯型乳化剂等。
37.作为属于非反应性乳化剂的非离子性乳化剂，例如，可举出非反应性的聚氧乙烯烷基醚、聚氧化烯烷基醚、聚氧乙烯多环苯醚、聚氧乙烯二苯乙烯化苯醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、烷基烷醇酰胺、聚氧乙烯烷基苯醚等。
38.作为属于反应性乳化剂的阴离子性反应性乳化剂，例如，是具有磺酸基、磺酸盐基或硫酸酯基和它们的盐的乙烯性不饱和单体，优选为具有磺酸基、或者属于其铵盐或碱金属盐的基团(磺酸铵基或者磺酸碱金属基)的化合物。作为具体例，例如，可举出烷基烯丙基磺基琥珀酸盐(例如，可举出三洋化成公司制的“eleminol(商标)js-2”、“eleminol(商标)js-5”；花王公司制的“latemul(商标)s-120”、“latemul(商标)s-180a”、“latemul(商标)s-180”等)；聚氧乙烯烷基丙烯基苯醚硫酸酯盐(例如，可举出第一工业制药公司制的“aqualon(商标)hs-10”、“aqualon(商标)hs-1025”等)；α-〔1-〔(烯丙氧基)甲基〕-2-(壬基苯氧基)乙基〕-ω-聚氧乙烯硫酸酯盐(例如，可举出旭电化工业公司制的“adeka reasoap(商标)se-1025n”等)；铵＝α-磺酸根基-ω-1-(烯丙氧基甲基)烷氧基聚氧乙烯(例如，可举出第一工业制药公司制的“aqualon kh-10”等)等。
39.作为属于反应性乳化剂的非离子性反应性乳化剂，例如，可举出α-〔1-〔(烯丙氧基)甲基〕-2-(壬基苯氧基)乙基〕-ω-羟基聚氧乙烯(例如，可举出旭电化工业公司制的“adeka reasoap ne-20”、“adeka reasoap ne-30”、“adekareasoap(商标)ne-40”等)；聚氧乙烯烷基丙烯基苯醚(例如，可举出第一工业制药公司制的“aqualon(商标)rn-10”、“aqualon(商标)rn-20”、“aqualon(商标)rn-30”、“aqualon(商标)rn-50”等)等。
40.乳化剂可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
41.乳化剂的使用量相对于最初向反应体系投入的单体100质量份，优选为0.06～13.3质量份，更优选为1.3～10质量份，进一步优选为2.7～6.6质量份，更进一步优选为4.0～5.3质量份。
42.为了引发聚合反应，使用聚合引发剂，优选使用自由基聚合引发剂。聚合引发剂可以使用无机系引发剂、有机系引发剂中的任一种。作为本发明中使用的聚合引发剂，例如，可举出过二硫酸盐、过氧化物、偶氮化合物等。作为这样的引发剂的具体例，例如可举出过二硫酸钾、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酰、2,2-偶氮二异丁腈、过氧化氢异丙苯等。这些中，优选使用过二硫酸铵等过二硫酸盐。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
43.聚合引发剂的使用量相对于最初向反应体系投入的单体100质量份，优选为0.05～0.35质量份，更优选为0.05～1.5质量份。
44.另外，可以将酸性亚硫酸钠、抗坏血酸或其盐、异抗坏血酸或其盐、吊白块等还原剂与上述的自由基引发剂组合使用。即，也可以使用所谓的氧化还原聚合法。
45.制造胶乳时的聚合温度优选为40～95℃，更优选为45～90℃，进一步优选为55～85℃。
46.另外，聚合引发剂优选在搅拌下用1～5小时左右添加到含有单体和乳化剂的混合液中。
47.另外，可以在聚合反应结束后，实施透析等纯化处理。
48.从生产效率和乳液聚合时的粒径控制的观点考虑，制造胶乳时的反应体系中的聚
合固体成分浓度优选为10～60质量％，更优选为20～40质量％。聚合固体成分浓度是指完成聚合时的固体成分浓度，具体而言，是指干燥后的固体成分(包含水溶性物质。)的质量相对于干燥前的胶乳(也包含水等非固体成分成分。)的质量的比例。
49.在制造本实施方式的胶乳时，根据需要可以在乳液聚合时或乳液聚合结束时使用公知的各种聚合调节剂。作为这样的聚合调节剂，例如，可举出ph调节剂、螯合剂等。
50.作为ph调节剂，例如，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、单乙醇胺、二甲基乙醇胺、三乙醇胺、三乙胺等胺类等。这些中，优选氢氧化铵、单乙醇胺、二甲基乙醇胺、三乙醇胺、三乙胺等胺类。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
51.作为螯合剂，例如，可举出乙二胺四乙酸钠等。
52.(甲基)丙烯酸酯系共聚物的数均分子量优选为5000～5000000，更优选为50000～4000000，进一步优选为80000～3000000，更进一步优选为100000～1000000。作为控制数均分子量的方法，例如，可举出调整引发剂的使用量、聚合温度、单体的进料量、链转移剂的量等的方法等，这些中，作为更优选的方法，可以利用链转移剂的量进行调整。
53.(甲基)丙烯酸酯系共聚物的分子量分布(重均分子量/数均分子量之比)没有特别限定，优选为1.5～10.0，更优选为1.7～9.0，进一步优选为1.8～8.0。分子量分布可以用公知的方法控制，但作为优选的方法，可举出将链转移剂分成多次添加而控制聚合反应的方法。
54.作为链转移剂，例如，可举出正丁基硫醇、叔丁基硫醇、叔十二烷基硫醇、正辛基硫醇、正月桂基硫醇等硫醇系化合物、α-甲基苯乙烯二聚体等核置换α-甲基苯乙烯的二聚体；二硫化四甲基秋兰姆、二硫化四乙基秋兰姆等二硫化物类；四氯化碳、四溴化碳等卤化衍生物；巯基乙酸-2-乙基己酯等。这些中，优选硫醇类。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
55.链转移剂的使用量相对于全部单体100质量份，优选为0.1～2.50质量份，更优选为0.15～2.50质量份。
56.作为链转移剂的添加方法，没有特别限定，可以采用公知的方法。例如，可举出一次性添加、分批添加、连续添加等。
57.(甲基)丙烯酸酯系共聚物的玻璃化转变温度优选为20～90℃，更优选为25～80℃，进一步优选为30～70℃。共聚物的玻璃化转变温度可以基于astm d3418-97测定。
58.可适用本发明的湿式涂布剂的微粒(核粒子)没有特别限定。本发明中使用的核粒子可以是由有效成分(例如若为医药品、农药，则为药物)本身构成的粒子，也可以是由载体和药物的混合物构成的粒子，也可以是用药物覆盖载体(核粒子)表面而成的粒子，还可以是由完全不含药物的载体构成的粒子。核粒子只要在操作中不发生不成形的情况就可以没有特别限定地使用。核粒子不因其体积平均粒径而受到特别限定，但优选为30～1000μm的核粒子，更优选为50～500μm的核粒子。
59.作为核粒子，例如，可以使用丸剂、颗粒剂、散剂、药物的单晶、药物粉末的凝聚物、乳糖粒子、羟基磷灰石、碳酸钙粒子；制剂领域中以涂布核粒子的形式出售的结晶纤维素颗粒、蔗糖球形颗粒、甘露醇球形颗粒等。
60.该核粒子也可以是速释性制剂和持续释放型制剂(缓释性制剂)等释放控制型制剂。核粒子可以含有惯用的添加剂。作为该添加剂，例如可举出赋形剂、崩解剂、粘合剂、润
滑剂、着色剂、ph调节剂、ph缓冲剂、表面活性剂、缓释剂、稳定剂、酸味料、香料、流动剂、清凉剂、甜味料、鲜味成分、甜味增强剂等。这些添加剂可使用在制剂领域中惯用的量。
61.作为属于医药品有效成分的药物，例如可举出镇痛剂、解热镇痛剂、头痛治疗剂、镇咳剂、祛痰剂、镇静剂、解痉剂、抗组胺剂、抗过敏剂、抗纤溶酶剂、支气管扩张剂、哮喘治疗剂、糖尿病治疗剂、肝病治疗剂、溃疡治疗剂、胃炎治疗剂、健胃消化剂、胃肠运动促进剂、高血压治疗剂、心绞痛治疗剂、降血压剂、低血压治疗剂、高脂血症治疗剂、激素剂、抗生素、抗病毒剂、磺胺剂、消炎剂、精神神经用剂、降眼压剂、止吐剂、止泻药、痛风治疗剂、心律失常治疗剂、血管收缩剂、消化剂、睡眠或催眠(诱导)剂、交感神经阻断剂、贫血治疗剂、抗癫痫剂、抗眩晕剂、平衡失调治疗剂、结核治疗剂、维生素缺乏症治疗剂、痴呆治疗剂、尿失禁治疗剂、镇晕剂、口腔杀菌剂、寄生虫驱除剂、维生素剂、氨基酸类、矿物质类等。更具体而言，例如可举出中枢神经系统用药(对乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、盐酸甲氯芬酯、氯丙嗪、托美汀钠、盐酸米那普仑、苯巴比妥等)、外周神经系统用药(依托多林、盐酸托哌酮、溴乙哌沙酯、溴甲贝那替嗪、夫洛丙酮等)、止血药(卡络磺钠、硫酸鱼精蛋白等)、循环器官用药(氨茶碱、盐酸依替福林、盐酸地尔硫卓、洋地黄毒苷、卡托普利等)、呼吸器官用药(盐酸麻黄碱、盐酸氯丙那林、枸橼酸沃克拉丁、氯哌丁、色甘酸钠等)、消化器官用药(盐酸小檗碱、盐酸洛哌丁胺、西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等)、冠状血管扩张药(硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米等)、维生素剂(抗坏血酸、盐酸硫胺素、泛酸钙、核黄素四丁酸酯等)、代谢性制剂(甲磺酸卡莫司他、咪唑立宾、氯化溶菌酶等)、过敏用药(盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明、酒石酸阿利马嗪、甲磺司特、马来酸苯海拉明等)、化疗剂(阿昔洛韦、依诺沙星、氧氟沙星、吡哌酸三水合物、左氧氟沙星等)、抗生素(红霉素、盐酸头孢卡品酯、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢克洛、头孢氨苄、克拉霉素、罗他霉素)等。
62.作为属于农药有效成分的药物，例如可举出抗菌剂、抗病毒剂、杀菌剂、杀螨剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀鼠剂、除草剂、植物生长调节剂、肥料、药害减轻剂等。
63.在作为医药品、农药有效成分的上述化合物中具有成盐部位的化合物中，也可含有其生理上或药学上可接受的盐(特别是医药上或农药上可接受的盐等)等。
64.作为赋形剂，例如可举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、多孔淀粉等淀粉类；乳糖、果糖、葡萄糖、d-甘露醇、山梨醇、海藻糖等糖
·
糖醇类；无水磷酸钙、结晶纤维素、沉降碳酸钙、硅酸钙等。
65.作为崩解剂，例如可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。
66.作为粘合剂，例如可举出结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶粉末等。
67.作为润滑剂，例如可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠等。
68.作为着色剂，例如可举出食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等食用色素，食用色淀色素、三氧化二铁等。
69.作为ph调节剂，可举出柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。
70.作为ph缓冲剂，可举出柠檬酸-柠檬酸钠缓冲剂等。
71.作为表面活性剂，可举出十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇等。
72.作为稳定剂，例如可举出生育酚、依地酸四钠、尼克酰胺、环糊精等。
73.作为酸味料，例如可举出抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
74.作为香料，例如可举出薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香兰素等。
75.作为流动剂，例如可举出轻质无水硅酸、水合二氧化硅等。
76.作为清凉剂，可举出樟脑和冰片等萜烯系化合物(单萜烯醇等)等，除此之外，还可举出含有上述萜烯系化合物的精油、香精或粉；薄荷、留兰香、凉薄荷等精油、香精或粉末(粉)；使上述精油或香精吸附于粉末状载体(例如，糊精等)而成的物质、将精油或香精与赋形材(阿拉伯树胶等)和液体基剂(水、乙醇等)混合、粉粒化而成的物质等。
77.作为甜味料，可举出非糖质系甜味料、糖醇及糖类等。作为非糖质系甜味料，可以使用合成甜味料和天然甜味料中的任一种。
78.作为鲜味成分，可举出氨基酸系鲜味成分(氨基酸或其盐，例如谷氨酸、谷氨酸钠、谷氨酸钾、谷氨酸盐酸盐、鸟苷酸钠、肌苷酸、肌苷酸钠、精氨酸-谷氨酸盐、天门冬氨酸、天门冬氨酸钠、甘氨酸、丙氨酸等)、肽系鲜味成分(l-谷氨酰基-l-谷氨酸、l-谷氨酰基-l-丝氨酸等二肽；三-l-谷氨酸、l-谷氨酰基-l-甘氨酰基-l-丝氨酸等三肽等)、羧酸系鲜味成分(琥珀酸钠等羧酸盐等)等。
79.还可以进一步含有具有咸味(盐味)的甜味增强剂(或咸味剂)。作为这样的甜味增强剂，可例示氯化钠、氯化钾、磷酸盐(磷酸氢钾、磷酸氢钠等)等。甜味增强剂(或咸味剂)为中性盐，例如大多是解离成钠离子和/或氯离子(氯化物离子)的盐。
80.作为能够在核粒子中含有的成分，另外可举出抗氧化剂或防氧化剂、分散剂、悬浮剂、助溶剂、增粘剂(羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、明胶等水溶性高分子；羧甲基纤维素等纤维素醚类等)、防腐剂或保存剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类等)、杀菌剂或抗菌剂(苯甲酸钠等苯甲酸类等)、抗静电剂、矫味剂或掩蔽剂、除臭剂、消泡剂、等张剂、无痛剂等。这些添加剂可以单独使用1种或者组合使用二种以上。核粒子的制法没有特别限定，可以采用一般的造粒方法。
81.通过采用喷雾法使本发明的湿式涂布剂附着于核粒子表面，从而得到由核粒子和被覆核粒子的甲基丙烯酸共聚物的薄膜构成的涂布粒子。
82.以下示出实施例，对本发明进行更详细的说明。应予说明，实施例不限定本发明的范围。
83.实施例1
84.使十二烷基磺酸钠1.38g溶解在蒸馏水300g中。向其中加入由丙烯酸乙酯27.3摩尔％、甲基丙烯酸甲酯54.5摩尔％和甲基丙烯酸2-羟基乙酯18.2摩尔％构成的单体34.6g，使用均质混合器(4c，特殊机化工业株式会社)搅拌5分钟使其乳化。将其移至500ml容量的玻璃制四口烧瓶中。
85.在氮气流通下，边在80℃下搅拌，边每隔15分钟向上述烧瓶中滴加4w/v％的过硫酸铵0.5ml，合计滴加4ml，从最初的过硫酸铵的滴加开始进行2小时聚合反应。
86.使用纤维素套管(uc17/8，三光纯药株式会社)，将得到的胶乳在纯化水中透析。每半天更换成新鲜的纯化水，进行合计5天的清洗操作。其后，利用动态光散射式粒径分布测定装置(lb500，horiba)测定胶乳的粒径分布。体积基准粒径分布中的50％直径为28.6nm，
共聚物的玻璃化转变温度tg为61.8℃。应予说明，利用差示扫描量热仪(dsc50，岛津制作所)测定玻璃化转变温度。使测定条件为样品盘：铝锅、试样投入量：5mg、升温速度：20℃/min。tg被定义为将dsc热谱图中的玻璃化转变前的基线的直线部分与转变区域的拐点的切线进行外推而得的交点的温度。
87.准备由药物被覆的球形的核粒子(90-125μm)。向带通气管的喷流层涂布装置中放入核粒子而形成流化床。对其喷固体成分质量为40％、60％或80％的得到的胶乳，分别得到40％涂布粒子、60％涂布粒子和80％涂布粒子。
88.筛分得到的80％涂布粒子，算出核粒子彼此结合凝聚的比例(凝聚率)。算出的凝聚率最大为0.62％。
89.在40％涂布粒子、60％涂布粒子和80％涂布粒子中分别添加轻质无水硅酸(aerosil#200)2质量％进行混合。接下来，在90℃加热12小时。其后，基于第17次修订日本药典溶出试验法(第2法搅拌桨法)，将涂布粒子放入到37℃的纯化水中，用转速200rpm的搅拌桨进行搅拌。用图1中的黑圆点表示药物的溶出结果。结果，确认了实施例1中得到的各涂布粒子的缓释性优异。
90.将使用扫描电子显微镜(sem)观察80％涂布粒子的表面而得的结果示于图2。确认了实施例1中得到的80％涂布粒子的表面平滑，形成了致密的被膜。
91.比较例1
92.除将十二烷基磺酸钠的量变更为0.02g以外，用与实施例1相同的方法得到胶乳。体积基准粒径分布中的50％直径为221.1nm，共聚物的玻璃化转变温度tg为63.2℃。
93.除使用比较例1中得到的胶乳以外，用与实施例1相同的方法，得到40％涂布粒子、60％涂布粒子和80％涂布粒子。
94.算出得到的80％涂布粒子的凝聚率。算出的凝聚率最大为2.37％。
95.除使用比较例1中得到的40％涂布粒子、60％涂布粒子和80％涂布粒子以外，用图1中的白圆点表示通过与实施例1相同的方法测定而得的药物的溶出结果。结果确认了比较例1中制备的各涂布粒子与实施例1中制备的各涂布粒子相比，缓释性差。
96.将通过与实施例1相同的方法使用扫描电子显微镜(sem)观察80％涂布粒子的表面而得的结果示于图3。确认了比较例1中得到的80％涂布粒子与实施例1中得到的80％涂布粒子相比，表面平滑性差。
97.实施例2
98.将由丙烯酸乙酯27.3摩尔％、甲基丙烯酸甲酯54.5摩尔％和甲基丙烯酸2-羟基乙酯18.2摩尔％构成的单体变更为由丙烯酸乙酯40.9摩尔％、甲基丙烯酸甲酯40.9摩尔％和甲基丙烯酸2-羟基乙酯18.2摩尔％构成的单体，除此之外，通过与实施例1相同的方法得到胶乳。体积基准粒径分布中的50％直径为34.6nm，共聚物的玻璃化转变温度tg为44.3℃。
99.准备由药物被覆的球形的核粒子(90-125μm)。在带通气管的喷流层涂布装置中放入核粒子而形成流化床。对其喷固体成分质量为20％、40％、60％或80％的得到的胶乳，分别得到20％涂布粒子、40％涂布粒子、60％涂布粒子和80％涂布粒子。
100.在20％涂布粒子、40％涂布粒子、60％涂布粒子和80％涂布粒子中分别添加轻质无水硅酸(aerosil#200)2质量％进行混合。接下来，在80℃加热12小时。其后，基于第17次修订日本药典溶出试验法(第2法搅拌桨法)，将涂布粒子放入到37℃的纯化水中，用转速
200rpm的搅拌桨进行搅拌。在图4中用黑圆点表示药物的溶出结果。
101.结果确认了各涂布粒子的缓释性优异。
102.将使用扫描电子显微镜(sem)观察80％涂布粒子的表面而得的结果示于图5。确认了实施例2中得到的80％涂布粒子的表面平滑，形成了致密的被膜。
103.比较例2
104.除将十二烷基磺酸钠的量变更为0.02g以外，用与实施例2相同的方法得到胶乳。体积基准粒径分布中的50％直径为220.1nm，共聚物的玻璃化转变温度tg为45.8℃。
105.除使用比较例2中得到的胶乳以外，用与实施例2相同的方法，得到20％、40％、60％和80％的涂布粒子。
106.除使用比较例2中得到的20％、40％、60％和80％的涂布粒子以外，用图4中的白圆点表示通过与实施例2相同的方法测定而得的药物的溶出结果。
107.结果确认了比较例2中制备的各涂布粒子与实施例2中制备的各涂布粒子相比，缓释性差。
108.将使用扫描电子显微镜(sem)观察比较例2中得到的80％涂布粒子的表面而得的结果示于图6。比较例2中得到的80％涂布粒子与实施例2中得到的80％涂布粒子相比，表面平滑性差。
109.产业上的可利用性
110.本发明的微粒用的涂布剂能够防止涂布时的粒子凝聚且能够形成平滑的膜表面，发挥优异的缓释性。