一种具有修复关节软骨功能的组合物及其制剂与应用的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有修复关节软骨功能的组合物及其制剂与应用。


背景技术：

2.关节软骨（articular cartilage）在关节中相连骨的表面，覆有一层关节软骨，或为透明软骨，或为纤维软骨。关节软骨朝向关节腔的面甚为光滑，便于骨与骨之间的运动。软骨本身具有弹性，所以能缓冲相连骨在走、跳及其它运动时的震动和冲击。此外，软骨的弹性及其变形能力，对于增加关节活动性也略有影响。关节软骨既无神经又无血管，它的营养主要由滑液和关节囊滑膜层周围的动脉分支供应。在这些胶原纤维之间，散在分布着软骨细胞，软骨细胞由浅层向深层逐渐由扁平样至椭圆或圆形的细胞组成，这些软骨细胞维持关节软骨的正常代谢。关节退行性病变又称骨质增生，即骨的退行性病变，是关节炎的一种表现。本病的致病因素主要是由于机械应力分布失衡或负载过度引起软骨磨损所致。由于社会职业的不断发展，软骨磨损导致产生的颈椎退行性病变、腰椎退行性病变、膝关节退行性病变越来越多，对于上述关节退行性病变市场上的产品极度缺乏，因此开发一种能解决上述问题的产品是非常必要的。


技术实现要素：

3.本发明的第一目的在于提供一种具有修复关节软骨功能的组合物；第二目的在于提供所述的具有修复关节软骨功能的组合物的制剂；第三目的在于提供所述的具有修复关节软骨功能的组合物的应用。
4.本发明的第一目的是这样实现的，所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙100~300份、骨胶原100~200份、d-氨基葡萄糖盐200~400份、维生素k和/或硫酸软骨素100~300份、酪蛋白磷酸肽10~50份组成。
5.本发明的第二目的是这样实现的，所述的具有修复关节软骨功能的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
6.本发明的第三目的是这样实现的，所述的具有修复关节软骨功能的组合物在制备修复关节退行性病变药品、食品、保健食品中的应用。
7.骨胶原（包括骨胶原蛋白肽）是存在于人体和动物体内的胶原蛋白的一种，是人体关节软骨,骺软骨和骨小梁的主要成份,骨骼有机物中有70%~86%是骨胶原。关节疼痛、肿胀、僵硬、无力感、嘎嘎作响、软骨磨损都与骨胶原的流失密切相关，绝非缺钙造成。
8.氨糖能促进软骨再生，修复损伤的关节软骨，使软骨面变得平滑、厚实有弹性，恢复关节正常的生理和运动功能；氨糖能合成、补充关节滑液，润滑关节软骨表面，减少骨关节间的磨擦及震动，从而减缓软骨退化；酪蛋白磷酸肽提高钙的吸收利用，同时减少了破骨吸收的作用，抑制了骨的再吸收。
9.硫酸软骨素是一种粘多糖类物质，改善骨关节炎，缓解关节疼痛，减缓关节冲击力
保护软骨。
10.维生素k参与骨骼代谢。促使成骨细胞生成，抑制破骨细胞的形成，预防骨质疏松和骨骼断裂。维生素k对动脉硬化、骨关节病变、高血压以及帕金森症都有不可替代的抑制和修复作用，是骨骼和血管健康的缔造者。
11.本发明添加了骨胶原，与氨糖、碳酸钙、硫酸软骨素/维生素k、酪蛋白磷酸肽协同作用进行全骨营养的补充才能真正恢复已经磨损的软骨。补充钙增加骨密度的基础手段之一。本品所用碳酸钙为法定钙源:含钙量较高:易于吸收:化学性质稳定，适于添加于食品。骨胶原是关节软骨的重要组成部分（70%以上），含有骨胶原的氨糖才能真正修复软骨；另外，骨胶原在骨骼中起到网络粘连结构的作用，将钙、磷、铁等无机物质(及盐类)连接成骨，增加骨骼的强度和弹性，抑制钙从骨骼中流失。d-氨基葡萄糖盐酸盐能够促进人体粘多糖的合成，提高关节骨液的黏性，改善关节软骨的代谢，并能促进成骨细胞的增殖，抑制过高的骨转换。硫酸软骨素是一种粘多糖类物质，改善骨关节炎，缓解关节疼痛，减缓关节冲击力保护软骨。与氨基葡萄糖配合使用，具有止痛、促进软骨再生的功效，可以从根本改善关节问题。酪蛋白磷酸肽提高钙的吸收利用，同时减少了破骨吸收的作用，抑制了骨的再吸收。本发明通过对原料成分及功效作用的大量文献调研，确定了原料种类，根据《保健食品计册管理办法及《中国居民膳食营养素参考摄入量》确定原料用量，进而依据所选原料性质及适宜人群的特点确定产品剂型及适宜的辅料，组成初选的配方，再通过成型实验，最终确定产品配方。
12.本发明为含有骨胶原的氨糖配方，添加了骨胶原，与氨糖、碳酸钙、硫酸软骨素/维生素k、酪蛋白磷酸肽，五效合一协同作用，均衡营养，全面修复。尤其是的对关节软骨的修复止痛作用很明显，对中老年人的关节退行性病变的健康修复有比较明显的作用。丰富了增加骨密度保健食品市场，能更好的服务于广大消费者。为企业和国家带来了经济效益。
具体实施方式
13.下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
14.本发明所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙100~300份、骨胶原100~200份、d-氨基葡萄糖盐200~400份、维生素k和/或硫酸软骨素100~300份、酪蛋白磷酸肽10~50份组成。
15.所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙150~265份、骨胶原100~140份、d-氨基葡萄糖盐200~400份、维生素k和/或硫酸软骨素150~200份、酪蛋白磷酸肽10~30份组成。
16.所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙200份、骨胶原150份、d-氨基葡萄糖盐300份、维生素k和/或硫酸软骨素200份、酪蛋白磷酸肽20份组成。
17.所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙100~300份、骨胶原100~200份、d-氨基葡萄糖盐200~400份、维生素k 100~300份、酪蛋白磷酸肽10~50份组成。
18.所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙150~265份、骨胶原100~140份、d-氨基葡萄糖盐200~400份、维生素k150~200份、酪蛋白磷酸肽10~30份组
成。
19.所述的具有修复关节软骨功能的组合物由原料重量份的碳酸钙200份、骨胶原150份、d-氨基葡萄糖盐300份、维生素k200份、酪蛋白磷酸肽20份组成。
20.所述的维生素k为维生素k1和维生素k2。
21.所述的d-氨基葡萄糖盐为d-氨基葡萄糖盐酸盐或d-氨基葡萄糖硫酸钾盐。
22.本发明所述的具有修复关节软骨功能的组合物的制剂为所述的具有修复关节软骨功能的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
23.具有修复关节软骨功能的组合物的片剂是由所述具有修复关节软骨功能的组合物和辅料组成，所述的辅料是由重量份的淀粉180~250份、聚维酮k30 10~15份、硬脂酸镁3~10份组成，其制备方法包括前处理、制粒、干燥和压片步骤，具体包括：a、前处理：1）将配方配比的碳酸钙、骨胶原、酪蛋白磷酸肽、维生素k和/或硫酸软骨素和淀粉混匀后，在加入d-氨基葡萄糖盐混匀得到物料a；2）将配方配比的聚维酮k30用体积百分浓度30~80%的乙醇溶液溶解制备成质量体积百分浓度为2~10%的聚维酮k30乙醇溶液得到物料b；b、软材制备：将物料a和物料b混合后制粒得到湿颗粒c；c、干燥：将湿颗粒c于温度50~70℃干燥后得到干颗粒d；d、压片：将干颗粒d经压片得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物片剂；经包衣后获得具有修复关节软骨功能的组合物包衣片。
24.本发明所述的具有修复关节软骨功能的组合物的应用为所述的具有修复关节软骨功能的组合物在制备修复关节退行性病变药品、食品、保健食品中的应用。
25.下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：实施例1称取碳酸钙100g、骨胶原100g、d-氨基葡萄糖盐200g、硫酸软骨素100g、酪蛋白磷酸肽10g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
26.实施例2称取碳酸钙300g、骨胶原200g、d-氨基葡萄糖盐400g、维生素k100g、硫酸软骨素200g、酪蛋白磷酸肽50g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
27.实施例3称取碳酸钙200g、骨胶原150g、d-氨基葡萄糖盐300g、维生素k 50g、硫酸软骨素150g、酪蛋白磷酸肽30g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
28.实施例4称取碳酸钙210g、骨胶原180g、d-氨基葡萄糖盐350g、硫酸软骨素270g、酪蛋白磷酸肽40g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
29.实施例5称取碳酸钙165g、骨胶原108g、d-氨基葡萄糖盐312g、硫酸软骨素230g、酪蛋白磷酸肽38g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
30.实施例6称取碳酸钙100g、骨胶原100g、d-氨基葡萄糖盐200g、维生素k 100g、酪蛋白磷酸
肽10g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
31.实施例7称取碳酸钙300g、骨胶原200g、d-氨基葡萄糖盐400g、维生素k 300g、酪蛋白磷酸肽50g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
32.实施例8称取碳酸钙200g、骨胶原150g、d-氨基葡萄糖盐300g、维生素k 200g、酪蛋白磷酸肽30g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
33.实施例9称取碳酸钙120g、骨胶原150g、d-氨基葡萄糖盐280g、维生素k 220g、酪蛋白磷酸肽40g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
34.实施例10称取碳酸钙230g、骨胶原160g、d-氨基葡萄糖盐270g、维生素k 260g、酪蛋白磷酸肽44g混匀即得到目标物具有修复关节软骨功能的组合物。
35.实施例11通过临床募集符合膝关节骨性关节炎的患者，服用本制剂治疗，部分病例治疗效果如下：1）河北石家庄鹿泉区的刘女士，33岁，因腰椎疼痛服用实施例8制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物，服用60天后，症状有所减轻，弯腰干活，不太疼了。
36.2）昆明王旗营小区的陈某，男，52岁，因双膝关节疼痛，上下楼梯困难，蹲起困难，服用实施例3制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物，服用30天后能正常上下楼梯和蹲起，双膝关节也不疼痛了。
37.3）山东青岛的李女士，因膝关节疼痛服用实施例5制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物，服用7天后，疼痛感明显减轻。
38.4）昆明的吴女士，70岁，双膝关节4年前无明显诱因出现疼痛，为持续性钝痛，上下楼梯、久站时疼痛加重，休息时缓解，上下楼梯困难，伴骨摩擦感、无力，无晨僵、关节活动受限，服用实施例9制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物3个月后疼痛感明显减轻，上下楼梯轻松了很多。
39.5）昆明的刘女士，51岁，反复右膝关节疼痛2年余，关节活动受限，服用实施例2制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物2个月后，右膝关节已有半年未出现疼痛。
40.6）昆明的耿女士，63岁，双膝关节10年前无明显诱因出现疼痛，为持续性钝痛，走路、上坡及上下楼梯时疼痛加重，休息时缓解，伴骨摩擦感，无法下蹲，伴晨僵，持续5-6分钟后可自行缓解。服用实施例7制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物3个月后，双膝关节已有半年未出现疼痛。
41.7）昆明的邹女士，58岁，右膝关节50年前因先天发育异常出现疼痛，为持续性钝痛，上下楼梯时疼痛加重，休息时缓解，下蹲困难，无骨摩擦感、晨僵、关节活动受限，未行特殊治疗。服用实施例9制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物3个月后，双膝关节已有半年未出现疼痛。
42.试验例1以实施例8制备得到的具有修复关节软骨功能的组合物进行试验，具体如下：
方法：通过临床募集符合膝关节骨性关节炎的患者服用治疗，根据服用药物前后的相关定性、定量指标，分析该制剂的临床疗效。
43.1、采集病例：根据膝关节骨关节炎的诊断标准筛选采集病例。
44.2、入组的50个患者每天服用本制剂2次，每次2克，每个患者治疗满1个疗程（3个月）。
45.3、比较入组患者治疗前后膝关节疼痛程度、骨关节炎严重程度、骨代谢相关、血清炎症因子水平以及不良反应发生情况。（1）膝关节疼痛程度采用视觉模拟评分法（vas）进行评定，分值范围0~10分，分值越高表明其疼痛程度越严重；（2）膝关节骨性关节炎严重程度采用西安大略和麦克马斯特大学（the western ontario and mcmaster unveenws , womac）指数及高频超声相关数据评定，womac分为24个条目，每个条目0-10分，分值越高表明关节炎越严重；高频超声测量膝关节内积液深度、髌上囊内滑膜厚度、滑膜内血流情况、内外侧半月板膨出程度、关节软骨厚度，积液程度深、滑膜增厚、滑膜内血流丰富、半月板膨出明显、关节软骨薄表明关节炎严重（开始前及服药6周、12周时测定）；（3）骨代谢相关采用双能x线骨密度测量单侧股骨颈的骨密度，全自动生化分析仪测定血清钙、磷、碱性磷酸酶（alp）、25羟维生素d（25（oh）vitd）（开始前及服药12周时测定）；（4）血清炎症因子il-1β、血清ⅱ型胶原c-端肽(collagen type ii c-telopeptide，ctx-ii)均采用流式细胞法检测（开始前及服药12周时测定）。（5）不良反应包括恶心、呕吐、头晕、嗜睡等。
46.4、结果：从治疗1周起，入组患者的临床症状均开始缓解，膝关节炎的总有效率在治疗6周、12周87.3%、 93 .4%。50人中未发现不良反应。
47.试验例2分别以实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例9和实施例10进行试验，方法同实施例1，结果均表明本发明所述的具有修复关节软骨功能的组合物均能缓解患者临床症状，对膝关节骨性关节炎治疗有效。