一种牡蛎碳酸钙颗粒的制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种牡蛎碳酸钙颗粒的制备方法。


背景技术：

2.钙是人体重要的元素之一，具有十分重要的生理、生化功能。人体中钙的含量占总体重的1.5％-2％，其中骨骼和牙齿约占99％，体液和软组织占1％。钙不仅是构成骨骼的主要物质，参与骨骼的新陈代谢，而且是保持神经、肌肉功能所必须的，对维持正常的心、肾、肺和凝血功能以及细胞膜和毛细血管的通透性也都起着重要的作用，还能调节神经递质和激素的分泌和储存、氨基酸的摄取和利用、维生素b12的吸收等。人体活细胞获得能量的重要机制是钙的跨膜运动，平常细胞膜的含钙量比细胞内含钙量高500倍。神经肌肉反应、血液的凝固、细胞的粘着、神经冲动的传导、心率的维护以及细胞的分泌、收缩、兴奋、扩散、分化都依赖于这种跨膜运动。牡蛎碳酸钙广泛应用于欧美各国，己收载于中国、美国、英国、日本药典，临床上用作补钙制剂。
3.各个阶段人群都需要补充足够的钙。婴幼儿生长发育迅速，是一生中钙代谢的最旺盛阶段，一旦缺钙，则会表现出一系列早期症状，如烦躁、多汗、厌食、夜惊、抽搐等。如不及时纠正早期缺钙状况，会导致自身免疫力下降，不名原因的上呼吸道感染，频发痉挛性腹痛与腹泻，患儿伴有毛发稀少细黄、枕秃、环秃等体征。研究表明，孕期摄入钙偏低(平均每天478毫克)的女性，虽然其肠道对钙的吸收率较高，但其骨密度(以腰椎骨密度为代表)仍明显降低，与同龄非孕女性相比，平均下降了15％。而摄入钙较多(平均每天1274毫克)的孕妇，虽然其肠道对钙的吸收率较低，但其骨密度没有降低，与同龄非孕女性基本相同。这说明，孕期增加钙摄入才是孕妇骨骼健康的基本保障，仅仅靠上述进化机制是远远不够的。而老年人新陈代谢逐渐变缓，消化功能减弱，钙的需要量也相对增加。
4.补钙效果的优劣，关键在于钙吸收的多少。钙的吸收部位在小肠上段，以十二指肠吸收最快，但吸收量则以较长的回肠为钙的主要吸收场所。钙的吸收方式除少量经扩散作用而吸收外，主要是通过肠粘膜的主动运输来完成。不同年龄吸收率不同：婴幼儿的吸收率最高，为50％-60％；青少年的吸收率则为35％-40％；成人吸收率更低，为15％-20％；老年人的吸收率仅为10％。药物在血液中的浓度是药物发挥疗效和维持疗效的一个重要条件，也是评价钙补充剂吸收多少的依据。
5.牡蛎碳酸钙是一种常规的补钙剂，用于妊娠和哺乳期妇女、更年期妇女、老年人等的钙补充剂。本品有效成份在水中溶解度极小，在贮存与使用过程中易出现沉淀，此时的钙不是以离子状态存在，需要消耗胃酸解离后才能吸收。这种情况会对胃造成刺激，也会影响钙吸收。《如何正确选择口服钙剂》(《中国农村医学》，1998年第26卷第1期第17页)，总结了高质量钙剂应具有的特点，其中包括溶解性能好与生物利用度高。对于本产品，如何提高本品溶解性，减少沉淀，以及保证质量指标稳定性，从而提高本品补钙效果，是药学研究人员一直努力而未解决的问题。
6.cn106943427a公开了一种碳酸钙颗粒组合物及其制备方法，以解决现有制剂溶解
性不好、容易产生沉淀的问题。该方案组合物，按重量份比计，包括：碳酸钙100份、糖粉3000-4500份、酸源120-180份。
7.该方法包括以下步骤：
8.(a)按重量份比计，称量100份碳酸钙、3000-4500份糖粉、120-180份酸源；
9.(b)取100-150份的糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为35-65％的糖浆，将所述碳酸钙和糖粉按质量比为100:900-2000混合均匀，然后加入所述糖浆，制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得碳酸钙颗粒；
10.(c)按质量比为1:0.4-1将酸源和纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉，制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到酸颗粒；
11.(d)将步骤(b)得到的碳酸钙颗粒和步骤(c)得到的酸颗粒混匀即得碳酸钙颗粒组合物。
12.上述制备方法，将成品颗粒分成了两部分，分别是碳酸钙颗粒与酸颗粒。碳酸钙颗粒由蔗糖加水制得糖浆，然后与碳酸钙、糖粉制粒而得；酸颗粒由酸加水，然后与剩余蔗糖制粒而得。通过分成两部分颗粒，一定程度上避免了碳酸钙与酸源接触，有利于碳酸钙稳定，提高溶解性，减少沉淀。该发明的技术方案，步骤(c)，亦即酸颗粒干燥步骤，采用两种方法：一种是在普通干燥箱中25℃下干燥5-60h；另一种是先用18-26℃的冷风烘干1-20min，然后再40-70℃的热风烘干10-20min，再用18-26℃冷风降温至室温。可见酸颗粒的干燥耗时很长(25℃下干燥5-60h)，或者操作繁琐(先冷风，再热风，最后再冷风干燥)，增加了操作难度，增大了生产成本，不利于商业化生产。另外，本发明人对该技术方案重现过程中，发现由该方法制备的样品，存在两方面问题：1.成品含量均匀度较差，这可能与本品主药占比较小(约2.5％)，采用两部分制粒，主药不易混合均匀有关；2.进一步加速考察检测结果表明，成品酸度项目有明显升高。
13.基于临床应用对本品药学质量要求，以及现有技术存在的缺陷，故有必要进一步研究，以保证产品质量，改善吸收，提高临床应用效果。牡蛎碳酸钙颗粒多采用湿法制粒工艺。具体来讲，可以采用摇摆制粒、剪切制粒、流化床一步制粒，以及不同制粒方式相结合。本发明人在对工艺深入研究过程中，对cn106943427a公开的技术方案进行了改进，将制粒溶剂由纯化水替换为一定浓度乙醇，将柠檬酸溶于乙醇再与蔗糖制粒，发现制得颗粒在烘干时会出现淡黄色，且颜色随着柠檬酸用量增大而加深。根据这一现象，本发明人创造性的将蔗糖与柠檬酸在乙醇溶液中混合，混合后的溶液作为粘合剂，然后再制粒。通过对乙醇浓度、溶解蔗糖的量、以及相应条件进行研究，发现这种制粒方式制备的成品，具有较好的含量均匀度，同时具有溶解性好，沉淀少、ph值稳定的特点。意外的是，通过服用后监测血钙浓度，本工艺制得的成品，具有较好的补钙效果，能够更快提高血钙浓度。


技术实现要素：

14.本发明的目的是提供一种牡蛎碳酸钙颗粒制备方法，该方法采用湿法剪切制粒工艺。该工艺突出实质性特点在于，采用乙醇作溶剂，乙醇中溶解全部处方量柠檬酸，以及特定量蔗糖，溶解时需控制特定温度。
15.本发明的一种牡蛎碳酸钙颗粒制备方法，包含以下步骤：
16.1)将牡蛎碳酸钙、蔗糖粉碎过80-100目筛；
17.2)按制粒物料重量6.5％称取浓度为20％-40％的乙醇溶液，将处方量柠檬酸和6.5％-8.5％处方量蔗糖溶解于上述乙醇溶液中，溶解时控制乙醇溶液温度为40℃-60℃，制得溶液a；
18.3)将处方量牡蛎碳酸钙和剩余量蔗糖加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，加入步骤2)中的溶液a，剪切制粒；
19.4)将制得的颗粒干燥、整粒、分装，即得牡蛎碳酸钙颗粒。
20.本发明进一步优化的技术方案可以是：
21.1)牡蛎碳酸钙、蔗糖粉碎过100目筛；
22.2)乙醇溶液浓度为30％；
23.3)乙醇溶液溶解处方量7.5％蔗糖；
24.4)溶解柠檬酸、蔗糖时控制乙醇溶液温度为50℃。
25.另外，在产品制备过程中，根据剪切制粒后，视制粒物料情况，可再加入适量乙醇溶液再剪切制粒，这是本领域技术人员可以根据经验判断的。
26.本发明制备方法，牡蛎碳酸钙颗粒处方含有重量份的：
27.牡蛎碳酸钙
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125份
28.蔗糖
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4675份-4710份
29.柠檬酸
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165份-200份
30.进一步的，本发明制备方法，牡蛎碳酸钙颗粒处方含有重量份的：
31.牡蛎碳酸钙
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125份
32.蔗糖
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4690份
33.柠檬酸
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185份
34.本发明处方中，还可以含有该种剂型适宜添加的其他药学辅料，包括色素与香精等，如0.1份的柠檬黄、2.5份的桔子香精。
35.本发明制备方法中，牡蛎碳酸钙、蔗糖粉碎过80-100目筛，优选100目筛，过筛处理实现对起始物料粒度控制，避免物料结块。当采用其他大小目数筛网，也存在适用可能性，只是会增加产品质量风险，以及增大成本等。柠檬酸与部分蔗糖溶解于乙醇溶液制得的溶液a，在本品的制备过程中，作用为粘合剂。根据研究乙醇溶液的用量为制粒物料重量的6.5％。本发明的制备方法，可在制粒结束后，根据物料状态，补加少量乙醇，再进行制粒。这是药学普通技术人员能够认识到，并且可以判断的问题，并且对本品质量不会产生主要或决定性影响。
36.下面结合现有技术文献，对本发明所具有的积极效果进行说明：
37.牡蛎碳酸钙颗粒处方中，多含酸源，如柠檬酸。碳酸钙为碱性，柠檬酸为酸性，接触即有可能反应，生成柠檬酸钙沉淀。生产过程中避免两者接触，可以减少反应，减少沉淀，进一步的，有助于增加吸收，提高补钙效果。cn106943427a公开的技术方案，将成品颗粒分成了两部分，分别是碳酸钙颗粒与酸颗粒。通过分成两部分颗粒，一定程度上避免了碳酸钙与酸源接触，有利于碳酸钙稳定，提高溶解性，减少沉淀。本发明采用乙醇作溶剂，创造性的在乙醇中溶解全部处方量柠檬酸，以及部分蔗糖。乙醇浓度经过筛选而得，需控制在20％-40％，优选的乙醇浓度为30％。溶于乙醇中蔗糖的量是经过反复多次筛选而确定的，只有用量达到制粒物料重量的6.5％，才能保证本品的稳定性。当用量低于6.5％时，制得的成品，0
天质量无明显区别，但在药品稳定考察过程中，会出现沉淀增多，ph值升高问题。当蔗糖用量高于制粒物料重量8.5％时，会出现蔗糖溶解过程缓慢的问题，不利于工业化生产。本发明的制备方法，优选的溶于乙醇中蔗糖的量为处方量的7.5％。柠檬酸与部分蔗糖溶解于乙醇过程，需控制乙醇温度为40℃-60℃。低于40℃，物料溶解缓慢，不利于生产；高于60℃，制得的颗粒容易出现颜色变化，这在生产过程中，是需要避免的。采用本发明方法制备的成品，减弱了柠檬酸与碳酸钙的作用，从而具有溶解性好，沉淀少、ph值稳定的特点。另外，本方法采用湿法制粒充分混合均匀，成品含量均匀度较好。意外的是，通过服用后监测血钙浓度，能够更快提高血钙浓度，具有较好的补钙效果。对于补钙产品，增加吸收，提高效果，一直都是技术人员不断努力方向。
38.本发明技术方案，实质性特征在于将柠檬酸与特定量蔗糖溶解于制粒用醇溶液中，仍采用常规湿法制粒工艺，生产过程简单，操作容易，成本低廉，适合工业化大生产。该制备方法，不仅在药学方面保证了产品质量，而且具有更好的临床应用效果。本发明，对于牡蛎碳酸钙颗粒这个补钙产品，无疑是巨大的技术进步，与现有技术相比，亦具有显著性提高。
具体实施方式
39.下面的实施例仅用于进一步详细说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
40.实施例1：牡蛎碳酸钙颗粒处方(重量份)
41.牡蛎碳碳酸钙
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125份
42.蔗糖
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4690份
43.柠檬酸
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185份
44.制备方法：
45.1)将牡蛎碳酸钙、蔗糖粉碎过100目筛。
46.2)按制粒物料重量6.5％称取浓度为30％的乙醇溶液，将处方量柠檬酸和7.5％处方量蔗糖，溶解于乙醇溶液中，溶解时搅拌并加热，控制乙醇溶液温度50℃，制得溶液a。
47.3)将处方量牡蛎碳酸钙和剩余量蔗糖加入高效湿法制粒机中，低速搅拌100秒，混合均匀。然后低速搅拌、高速切削加入步骤2)的溶液a，溶液a加完后高速搅拌及高速切削60秒，即得湿颗粒。
48.4)将制得的颗粒用流化床干燥，干燥时控制进风温度60℃左右；干燥后的颗粒用粉碎式整粒机整粒。
49.5)用药用复合膜袋密封包装(以钙计50mg/袋)，即得牡蛎碳酸钙颗粒。
50.实施例2：牡蛎碳酸钙颗粒处方(重量份)
[0051][0052]
1)将牡蛎碳酸钙、蔗糖粉碎过80目筛。
[0053]
2)按制粒物料重量6.5％称取浓度为20％的乙醇溶液，将处方量柠檬酸、处方量柠檬黄和处方量6.5％蔗糖，溶解于乙醇溶液中，溶解时搅拌并加热，控制乙醇溶液温度40℃，制得溶液a。
[0054]
3)将处方量牡蛎碳酸钙和剩余量蔗糖加入高效湿法制粒机中，低速搅拌100秒，混合均匀。然后低速搅拌、高速切削加入步骤2)的溶液a，溶液a加完后高速搅拌及高速切削60秒，即得湿颗粒。
[0055]
4)将制得的颗粒用流化床干燥，干燥时控制进风温度60℃左右；干燥后的颗粒用粉碎式整粒机整粒。
[0056]
5)用药用复合膜袋密封包装(以钙计50mg/袋)，即得牡蛎碳酸钙颗粒。
[0057]
实施例3：牡蛎碳酸钙颗粒处方(重量份)
[0058][0059]
1)将牡蛎碳酸钙、蔗糖粉碎过100目筛。
[0060]
2)按制粒物料重量6.5％称取浓度为40％的乙醇溶液，将处方量柠檬酸、处方量桔子香精和处方量8.5％蔗糖，溶解于乙醇溶液中，溶解时搅拌并加热，控制乙醇溶液温度60℃，制得溶液a。
[0061]
3)将处方量牡蛎碳酸钙和剩余量蔗糖加入高效湿法制粒机中，低速搅拌100秒，混合均匀。然后低速搅拌、高速切削加入步骤2)的溶液a，溶液a加完后高速搅拌及高速切削60秒。制粒完成后，开启低速搅拌、高速切削，再按制粒物料重量1％称取浓度为40％乙醇溶液加入其中，乙醇溶液加完后高速搅拌及高速切削30秒，即得湿颗粒。
[0062]
4)将制得的颗粒用流化床干燥，干燥时控制进风温度60℃左右；干燥后的颗粒用粉碎式整粒机整粒。
[0063]
5)用药用复合膜袋密封包装(以钙计50mg/袋)，即得牡蛎碳酸钙颗粒。
[0064]
对比例1：按cn106943427a实施例1公开的内容，制备样品。
[0065]
1)将牡蛎碳酸钙和蔗糖分别过80目筛，称量过筛后的牡蛎碳酸钙粉末75.2g、过筛后的蔗糖粉2809g、115.8g柠檬酸、0.044g柠檬黄；
[0066]
2)取93.5g的蔗糖粉加入纯化水配制成质量比浓度为50％的糖浆，将75.2g过筛后的牡蛎碳酸钙和1425g白砂糖粉放入手工过筛混合3次，然后加入糖浆以及用10g纯化水溶解0.022g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，50℃干燥120min，整粒，得碳酸钙颗粒；
[0067]
3)将115.8g柠檬酸用47g纯化水混合，充分溶解后加入剩余糖粉以及用10g纯化水溶解0.022g色素配制的色素水溶液，制成软材，湿法制粒，25℃干燥16h，整粒，得酸颗粒。
[0068]
4)将步骤(2)得到的碳酸钙颗粒和步骤(3)得到的酸颗粒混匀。
[0069]
5)用药用复合膜袋密封包装(以钙计50mg/袋)，即得牡蛎碳酸钙颗粒。
[0070]
对比测试：对本发明实施例1-3制备的碳酸钙颗粒成品和对比例制备的碳酸钙颗粒成品进行检测。检测时参照国家药品标准ws-10001-(hd-1037)-2002进行检验。
[0071]
含量：分别取实施例1-3和对比例1制备的成品各10袋，将颗粒研细，精密称取适量(约相当于钙50mg)，置100ml量瓶中加稀盐酸100ml，振摇使溶解，加活性炭0.1g，充分振摇，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，加水50ml，甲基红指示液1滴，滴加氨试液使溶液由红色变为微黄色，加三乙醇胺溶液(1-5)5ml，摇匀，加氢氧化钠试液18ml，钙紫红素指示剂0.2g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mo1/l)滴定至溶液由紫红色转变为纯蓝色，每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mo1/l)相当于2.004mg的ca。
[0072]
酸度：取本品细粉适量(约相当于钙50mg)，加水100ml，振摇10分钟，滤过。取滤液，依法测定(中国药典2000年版二部附录vi h)，ph值应为4.5-6.5。
[0073]
溶化性：取本品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，应全部溶化或轻微浑浊或混悬均匀，但不得有焦屑等异物。
[0074]
含量均匀度：取成品10袋，按照含量项检测方法，检查每袋含量，计算rsd。
[0075]
(1)0天检测：将实施例1-3制备的碳酸钙颗粒成品和对比例1制备的碳酸钙颗粒成品进行含量、酸度、溶化性、含量均匀度检测，其检测结果见表1。
[0076]
表1实施例1-3及对比例1制备的产品的0天性能检测
[0077]
样品含量/％酸度ph溶化性含量均匀度(rsd)实施例1100.25.06全部溶化，澄清0.96％实施例299.35.12全部溶化，澄清0.83％实施例399.84.83全部溶化，澄清0.78％对比例199.54.96全部溶化，澄清4.25％
[0078]
结果评价：实施例1-3与对比例1制备的牡蛎碳酸钙颗粒，0天主要检测指标含量、酸度、溶化性没有明显差异；含量均匀度项目，实施例样品明显优于对比例样品。
[0079]
(2)加速3个月检测：将实施例1-3制备的碳酸钙颗粒成品和对比例1制备的碳酸钙颗粒成品，在40℃，湿度75％条件下，加速考察3个月，进行相关检测，其检测结果见表2。
[0080]
表2实施例1-3及对比例1制备的产品包装后加速3月检测结果
[0081]
样品含量/％酸度溶化性实施例1100.55.02全部溶化，澄清实施例299.75.13全部溶化，澄清实施例399.14.85全部溶化，澄清对比例199.95.23全部溶化，澄清
[0082]
结果评价：实施例1-3制备的牡蛎碳酸钙颗粒，加速3月后，批次间主要检测指标没有明显差异，与0天相比，也没有明显变化。对比例1制备的牡蛎碳酸钙颗粒，酸度项目与0天相比，有一定增加。
[0083]
(3)加速6个月检测：将实施例1-3制备的碳酸钙颗粒成品和对比例制备的碳酸钙颗粒成品，在40℃，湿度75％条件下，加速考察6个月，进行相关检测，其检测结果见表3。
[0084]
表3实施例1-3及对比例1制备的产品包装后加速6月检测结果
[0085]
样品含量/％酸度溶化性实施例1100.05.06全部溶化，澄清实施例2100.25.17全部溶化，澄清
实施例399.44.88全部溶化，澄清对比例199.16.06轻微浑浊
[0086]
结果评价：实施例1-3制备的牡蛎碳酸钙颗粒，加速6月后，批次间主要检测指标没有明显差异，与0天相比，也没有明显变化。对比例1制备的牡蛎碳酸钙颗粒，酸度项目与0天相比，有明显增加；溶化性项目，也由全部溶化澄清改变为轻微浑浊。
[0087]
根据0天检测结果，实施例样品含量均匀度明显优于对比例样品。根据加速3月与加速6月考察结果，实施例样品与对比例样品相比，具有更好的酸度稳定性，溶化性指标也优于对比例样品。
[0088]
补钙剂疗效评价
[0089]
实施例2与对比例1制备的牡蛎碳酸钙颗粒成品(以钙计50mg/袋)，用于补钙人群，监测服用前后血钙浓度，评价临床应用效果。
[0090]
志愿者分组及方法：筛选98例适于补钙，或有补钙需求的人群，随机分为两组，每组49例。ⅰ组服用实施例2的牡蛎碳酸钙颗粒，ⅱ组服用对比例1的牡蛎碳酸钙颗粒。两组服用方法相同：口服，一次两袋，一日三次，用温开水冲服。两组连续服用时间均为8周。分别在以下时间点抽取静脉血，作血钙浓度监测，记录数据并分析：服用前、服用4周后、服用6周后、服用8周后。
[0091]
表4实施例2与对比例1成品服用前后血钙浓度比较
[0092][0093]
结果评价：从血钙浓度监测可以看出，服用实施例2的牡蛎碳钙颗粒，每个监测时间点血钙浓度，都高于对比例1的血钙浓度。特别的是，实施例2服用6周的血钙浓度，与对照组1服用8周的血钙浓度，基本接近。因此，本发明的牡蛎碳酸钙颗粒，能够更快提高血钙浓度，具有更好的补钙效果。