人源化抗CD137抗体及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种结合cd137的人源化抗体，其中所述抗体包含(i)重链可变结构域(v
h
)，和(ii)轻链可变结构域(v
l
)，其中v
h
包含与参考抗体371相同的重链互补决定区(cdr)1-3，重链cdr被移植到人ighv1-2*2框架中，并且其中v
l
包含与参考抗体371相同的轻链cdr 1-3，轻链cdr被移植到人igkv1-39*01框架中。2.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述抗体包括包含seq id no:12的氨基酸序列的重链cdr1(hc cdr1)、包含seq id no:14的氨基酸序列的hc cdr2、包含seq id no:16的氨基酸序列的hc cdr3，和/或包含seq id no:29的氨基酸序列的轻链cdr1(lc cdr1)、包含seq id no:31的氨基酸序列的lc cdr2和包含seq id no:33的氨基酸序列的lc cdr3。3.根据权利要求1或2所述的人源化抗体，其中所述抗体包括重链框架区1(hc fr1)，其包含氨基酸序列seq id no:18或其具有不超过三个回复突变的变体；hc fr2，其包含氨基酸序列seq id no:19或其具有不超过三个回复突变的变体；hc fr3，其包含氨基酸序列seq id no:20或其具有不超过三个回复突变的变体；和hc fr4，其包含氨基酸序列seq id no:21或其具有不超过三个回复突变的变体。4.根据权利要求1-3中任一项所述的人源化抗体，其中所述抗体包括轻链框架区1(lc fr1)，其包含氨基酸序列seq id no:35或其具有不超过三个回复突变的变体；lc fr2，其包含氨基酸序列seq id no:36或其具有不超过三个回复突变的变体；lc fr3，其包含氨基酸序列seq id no:37或其具有不超过三个回复突变的变体；和lc fr4，其包含氨基酸序列seq id no:38或其具有不超过三个回复突变的变体。5.根据权利要求3或4所述的人源化抗体，其中所述抗体包括在seq id no:4中的位置k42、p44、f71、y87和v104包含一个或多个回复突变的人源化轻链可变区，任选地其中所述回复突变选自k42g、p44v、f71y、y87f和v104l。6.根据权利要求1-3中任一项所述的人源化抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列seq id no:35的lc fr1、包含氨基酸序列seq id no:36或seq id no:39的lc fr2、包含选自seq id no：37和seq id no：40的序列的lc fr3、和包含seq id no：38或seq id no：41的序列的lc fr4。7.根据权利要求4所述的人源化抗体，其中所述抗体包括包含seq id no:35的序列的lc fr1、包含seq id no:39的序列的lc fr2、包含seq id no:40的序列的lc fr3、和包含seq id no:38的序列的lc fr4。8.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述v
h
包含seq id no：3、8或9的氨基酸序列；和/或所述vl包含seq id no：4、5或10的氨基酸序列。9.根据权利要求1-8中任一项所述的人源化抗体，其中所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。10.根据权利要求9所述的人源化抗体，其中所述抗体是全长抗体，任选地其中所述抗体是igg分子。11.根据权利要求10所述的人源化抗体，其中所述抗体是igg1分子。12.根据权利要求9-11中任一项所述的人源化抗体，其中所述抗体包含野生型fc区。13.根据权利要求9-11中任一项所述的人源化抗体，其中所述抗体包含具有修饰的效应子活性的fc变体。14.根据权利要求13所述的人源化抗体，其中所述抗体包含具有seq id no:42的氨基
酸序列的fc区。15.根据权利要求1所述的人源化抗体，其中所述抗体包含具有seq id no：6的氨基酸序列的重链和/或具有seq id no：7的氨基酸序列的轻链。16.根据权利要求1-15中任一项所述的人源化抗体，其中所述人源化抗体是多特异性抗体的一部分，其进一步结合fcγriib。17.一种分离的核酸或核酸组，其共同编码根据权利要求1-16中任一项所述的人源化抗cd137抗体。18.根据权利要求17所述的分离的核酸或核酸组，其中所述核酸或核酸组位于一个载体或两个载体上。19.根据权利要求18所述的分离的核酸或核酸组，其中所述一个或两个载体是一个或两个表达载体。20.一种宿主细胞，其包含权利要求17-19中任一项所述的分离的核酸或核酸组。21.一种药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的人源化抗cd137抗体或权利要求19所述的核酸/核酸组，以及药学上可接受的载体。22.一种调节受试者免疫反应的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求21所述的药物组合物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者正在接受涉及免疫检查点抑制剂的治疗。24.根据权利要求22所述的方法，还包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。25.根据权利要求23或权利要求24所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗pd-1抗体。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是派姆单抗。27.根据权利要求22-26中任一项所述的方法，其中有需要的受试者是患有癌症、怀疑患有癌症或有患癌症的风险的人类患者。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、结肠癌和黑色素瘤。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是晚期、转移性或不可切除的恶性肿瘤。30.根据权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述癌症在组织学或细胞学上得到证实。31.根据权利要求22所述的方法，其中有需要的受试者是患有免疫病症和/或感染、怀疑患有免疫病症和/或感染、或处于免疫病症和/或感染的风险中的人类患者。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述免疫病症是自身免疫性疾病，其任选地选自类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、i型糖尿病、多发性硬化症、乳糜泻和移植物-抗宿主(gvh)病。33.根据权利要求22-32中任一项所述的方法，其中所述受试者已经或正在进行针对所述癌症或所述免疫病症的治疗。34.根据权利要求22-33中任一项所述的方法，其中以0.3至10mg/kg的剂量向所述受试者施用所述人源化抗cd137抗体。35.根据权利要求22-34中任一项所述的方法，其中每2-4周一次，任选地每三周一次，
向所述受试者施用所述人源化抗cd137抗体。36.一种产生人源化抗cd137抗体的方法，包括：(i)在允许抗cd137抗体表达的条件下培养权利要求20所述的宿主细胞；和(ii)从细胞培养物中收获由此产生的抗cd137抗体。

技术总结
本文公开了人源化抗CD137抗体和使用其引发CD137信号传导，从而增强免疫应答如T细胞功能的方法。其中公开的抗体可用于治疗疾病，例如癌症和免疫病症。如癌症和免疫病症。如癌症和免疫病症。


技术研发人员：王结义 吴毅
受保护的技术使用者：礼进生物医药科技（苏州）有限公司 王结义
技术研发日：2020.05.08
技术公布日：2022/2/7