用于改善睡眠的口服摄取用组合物的制作方法

1.本发明涉及一种用于改善睡眠的口服摄取用组合物，其以胆碱和有机酸酯键合而成的化合物胆碱酯为有效成分。


背景技术：

2.睡眠是动物非常重要的生理现象，日本国内人口的50％以上的人因失眠而烦恼，推测因睡眠不足导致的生产性下降及包括安眠药在内的医药费合计导致每年6万亿日元的经济损失。至今，探讨了使用各种食品素材的睡眠改善用组合物，提出了例如使用茶叶中所含的茶氨酸(专利文献1)、芝麻中所含的芝麻素(专利文献2)、由哺乳动物的乳汁等中获得的乳铁蛋白(专利文献3)等的睡眠改善用组合物。
3.众所周知，乙酰胆碱作为哺乳动物的神经递质是生命活动不可或缺的物质，已经指出乙酰胆碱与睡眠具有关联性。但是，该关联性止步于指出作为脑内作用物质的乙酰胆碱的作用，例如，向脑干注射乙酰胆碱受体激动剂之后会诱发类似rem睡眠的状态(非专利文献1)等。具体而言，并未就口服摄取时乙酰胆碱与睡眠的关联性进行探讨。
4.另一方面，发酵荞麦(荞麦植株的乳酸发酵物)及茄子、竹笋等特定的食用植物中高浓度包含乙酰胆碱等胆碱酯，提出了利用其的用于降血压及抗应激的口服摄取用组合物(专利文献4～6)。现有技术文献专利文献
5.专利文献1：国际公开第01/74352号专利文献2：日本特开2010-285427号公报专利文献3：日本特开2018-43964号公报专利文献4：国际公开第2015/147251号专利文献5：日本特开2015-189745号公报专利文献6：国际公开第2018/070545号非专利文献
6.非专利文献1：niwa,y.et al.,"muscarinic acetylcholine receptors chrm1 and chrm3 are essential for rem sleep",cell reports,24:2231-2247(2018)。


技术实现要素：

发明想要解决的问题
7.本发明人等的目的在于向市场提供一种包含目前未已知作为睡眠改善用组合物的有效成分的物质的组合物，以消除期待改善睡眠的人群的苦恼，提高生产性，并降低用于安眠药等的医药费等经济损失。因此，本发明的课题在于提供一种包含目前未已知作为睡眠改善用组合物的有效
成分的物质的组合物、特别是能够通过口服容易摄取，且能够安全简易地改善睡眠的新型口服摄取用组合物。用于解决问题的手段
8.本发明人为了解决上述问题反复潜心研究，并在研究期间发现，通过使用包含胆碱酯的口服摄取用组合物可以获得睡眠改善效果，并进一步推进研究而完成了本发明。
9.因此，本发明涉及以下内容。[1]一种用于改善睡眠的口服摄取用组合物，其以胆碱酯为有效成分。[2]根据所述[1]所述的口服摄取用组合物，其中，所述口服摄取用组合物为食品组合物。[3]根据所述[1]或[2]所述的口服摄取用组合物，其中，胆碱酯来自食用植物。[4]根据所述[3]所述的口服摄取用组合物，其中，食用植物为茄科茄属茄种(solanum melongena)的果实和/或禾本科竹亚科竹族(poaceae,bambusoideae,bambuseae)的嫩芽。[5]根据所述[1]～[3]中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，胆碱酯包含选自由乙酰胆碱、丁酰胆碱及丙酰胆碱组成的组中的一种或两种以上。[6]根据所述[5]所述的口服摄取用组合物，其中，胆碱酯不包含乳酰胆碱。[7]根据所述[1]～[6]中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，胆碱酯的一日摄取量为7.5μg～750mg。[8]根据所述[1]～[7]中任一项所述的口服摄取用组合物，其中，睡眠的改善为睡眠时间的增加。发明的效果
[0010]
本发明能够提供一种通过使用胆碱酯作为有效成分而能够安全简易地改善睡眠的口服摄取用组合物。特别是通过使胆碱酯来自食用植物而能够较为容易且非常廉价地提供睡眠改善用组合物。另外，胆碱酯的食用经验丰富，因此，本发明的组合物安全性高，既可以用作食品组合物，也可以用作睡眠改善用药物组合物。
具体实施方式
[0011]
本发明涉及一种用于改善睡眠的口服摄取用组合物，其以胆碱酯为有效成分。本发明的组合物能够用于增加睡眠时间及改善睡眠周期等，从而能够改善睡眠。本发明的组合物可以为食品组合物或药物组合物。在本发明的组合物为药物组合物的情况下，其可以为用于改善睡眠或治疗睡眠障碍的药物组合物。作为本发明的组合物的有效成分胆碱酯，其使用来自动物的胆碱酯、来自植物的胆碱酯、及来自微生物的胆碱酯中任意一种，优选使用来自人类具有食用经验的生物的胆碱酯，特别优选来自食用植物。
[0012]
作为食用植物，只要为含有胆碱酯的植物，则不受特别限定。可列举例如：葫芦科(黄瓜等)、茄科(茄子等)、百合科(芦笋等)、薯蓣科(山药等)、十字花科(卷心菜等)、菊科(生菜等)、伞形科(胡萝卜等)、蔷薇科(苹果等)、葡萄科(葡萄等)、豆科(苜蓿等)、蓼科(荞麦等)、禾本科(竹笋等)的食用植物等。从乙酰胆碱的含量的观点出发，优选茄科茄属茄种
(solanum melongena)、禾本科竹亚科竹族(poaceae,bambusoideae,bambuseae)，特别优选茄科茄属茄种(solanum melongena)的果实和/或禾本科竹亚科竹族(poaceae,bambusoideae,bambuseae)的嫩芽。
[0013]
在茄科茄属茄种(solanum melongena)的品种中，优选泉州水茄子、batten茄子、广陵沙拉茄子(别名：美男)、higomurasaki茄子、大长茄子、筑阳等，泉州水茄子、熊本茄子、广陵沙拉茄子、熊本紫茄子可以生食，故优选。特别优选熊本紫茄子。
[0014]
能够用于本发明的食品素材100g(生重)中的胆碱酯含量大致如表1所述。表1食品素材100g(生重)中的胆碱酯含量茄子6.12mg竹笋14.3mg青椒5.95
×
10-3
mg荞麦芽4.19
×
10-3
mg葡萄3.15
×
10-3
mg西蓝花嫩芽3.11
×
10-3
mg山药2.87
×
10-3
mg
[0015]
作为本发明的组合物中可包含的胆碱酯，可列举：乙酰胆碱、丁酰胆碱、丙酰胆碱、乳酰胆碱等，可以为包含其中的一种或两种以上的组合物。特别是在使胆碱酯来自植物的情况下，本发明的组合物包含选自由乙酰胆碱、丁酰胆碱及丙酰胆碱组成的组中的一种或两种以上，但不包含乳酰胆碱(lactoyl choline)。
[0016]
本发明的组合物的胆碱酯的一日摄取量调节至规定的范围。为了改善睡眠，胆碱酯的一日摄取量调节为7.5μg～1000mg的范围，优选调节为7.5μg～750mg的范围，特别优选调节为15μg～750mg的范围。例如，单个包装(例如，1粒胶囊)中胆碱酯含量调节为2.5μg～300mg的范围，优选调节为2.5μg～250mg的范围，特别优选调节为5μg～250mg的范围，其可以一日一次～分多次口服摄取。另外，例如也可以通过多个包装进行调节以使胆碱酯的合计达到所述的范围。在该情况下，胆碱酯浓度为15～3,750μg/g。
[0017]
本发明的组合物优选在即将入睡至入睡2小时前摄取，特别优选入睡30分前至1小时前摄取。例如，优选5天～30天、进一步优选5天～14天入睡前摄取，一日一次。
[0018]
本发明的组合物被调节为规定的胆碱酯含量。本发明的组合物中可以使用例如新鲜农产品的分切物、冷冻物、冻干物或提取物等以调节胆碱酯含量。本发明的组合物优选为由食用植物的冻干粉末和/或提取物构成的组合物。本发明的组合物可以分别分配为单日量以获得一日所摄取的胆碱酯含量，并用真空袋等进行分装以防止质量劣化或果肉褐变。另外，本发明的组合物优选经冷冻加工。通过冷冻加工能够抑制混入组合物中的胆碱酯酶活性，进而能够长期保持胆碱酯。本发明的组合物优选为经冷冻加工的茄科茄属茄种(solanum melongena)的果实的一部分或全部。
[0019]
在一个方案中，本发明的组合物能够通过将食用植物加热杀菌之后，得到搾汁液并冻干的方法来制造。可以向搾汁液中添加赋形剂后冻干。作为赋形剂，能够使用糊精、乳
糖、结晶纤维素等各种赋形剂。另外，赋形剂的添加量相对于每单位搾汁液重量为5～75重量％，优选为10～50重量％，特别优选为10～25重量％。
[0020]
另外，在一个方案中，本发明的组合物能够通过如下方法制造，该方法包括：将食用植物制成冻干粉末和/或热风干燥粉末或提取物；以及将冻干粉末和/或热风干燥粉末或提取物按照胆碱酯含量达到规定量的方式进行分配。在此，规定量可以为7.5μg～1000mg，优选为7.5μg～750mg，进一步优选为15μg～750mg。
[0021]
在制造本发明的组合物的方法中，可以进一步包括加热食用植物。能够通过微波炉或在热水中煮沸来进行加热。例如，在通过550w的微波炉或进行加热的情况下，每100g食用植物加热1～15分钟，优选加热2～10分钟，进一步优选加热4～6分钟。另外，在热水中煮沸的情况下，优选在90～100℃的热水中加热。通过这样将食用植物加热，能够在进行杀菌的同时增加食用植物内的胆碱酯。在一个方案中，制造本发明的组合物的方法的特征在于，通常通过冻干或热风干燥来避免微生物所导致的腐败，并进一步对食用植物进行加热処理(杀菌作用及增加胆碱酯的作用)。
[0022]
制造本发明的组合物的方法可以进一步包括：将食用植物的冻干粉末和/或热风干燥粉末悬浮在水中，并向得到的悬浮液中添加酸。添加酸后的悬浮液的ph调节为例如5.5～4.5，优选调节为5.4～4.6。通过这样调节ph，能够稳定胆碱酯，制成长期保存性优异的组合物(悬浮液)。
[0023]
制造本发明的组合物的方法可以包括：将食用植物或食用植物的冻干粉末和/或热风干燥粉末用乙醇或含水乙醇进行提取。更具体而言，本发明的方法可以包括浓缩胆碱酯后的提取物，该提取物是向食用植物的冻干粉末和/或热风干燥粉末中加入乙醇或含水乙醇，或向新鲜的食用植物中加入乙醇并粉碎除去残渣而得到的。
[0024]
在用含水乙醇进行提取的情况下，含水乙醇的乙醇浓度不受特别限定，从胆碱酯的提取率及浓缩率等观点出发，可以适当选择。含水乙醇的乙醇浓度可以为例如10％(w/w)以上，优选为10～99％(w/w)，进一步优选为25～60％(w/w)或95％(w/w)以上，特别优选为30～60％(w/w)或99％(w/w)以上。可以向用于提取的乙醇或含水乙醇中添加l-抗坏血酸，例如添加1～5重量百分比(wt％)、优选添加3重量百分比。本发明的方法还可以包括将提取物的胆碱酯含量调节为5μg～50mg。
[0025]
本发明的组合物的干燥粉末优选为过适当目数的筛子并通过后的粉末。本发明的组合物优选由例如能够通过20目筛的冻干粉末和/或热风干燥粉末组成。在此，热风干燥粉末例如能够通过将食用植物暴露于约90℃的热风约1～2小时将其干燥并粉碎成粉末来制备。
[0026]
本发明的组合物能够用作各种功能性保健食品或者药物组合物的有效成分。在食品的情况下，能够与适当的食品添加物组合而用作食品用组合物。另外，并不限定于这样的食品用组合物，也可以配合于绿茶、红茶、乌龙茶、杂粮茶等制成饮料或者配合于饼干、面包、糖果等制成食品并以日常可摄取的形式提供。另外，也可以按照下述药物
的配置制成适当的剂型而用作所谓的营养补充剂。
[0027]
在制成药物的情况下，能够与适当的药物添加剂组合并按照通常的配置手法制成各种剂型使用。作为这样的剂型，可列举例如：散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂等固体制剂、水剂、悬浮剂、乳剂等液剂等口服给药剂。
[0028]
在将本发明的组合物用作食品的情况下，不仅可列举作为通常饮料及食物的用途，还可列举作为发挥特定的功能以增进健康的功能性保健食品的用途。作为该情况下的具体形式、可列举：由含有本发明的组合物作为有效成分的胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂等构成的营养补充剂类；面包、蛋糕、饼干等烘焙食品类；酱汁、汤、调料、蛋黄酱等调味料类；牛奶、酸奶、奶油类等乳制品类；巧克力、糖果等点心类；或者绿茶、红茶、乌龙茶、麦茶、杂粮茶、果汁、蔬菜饮料、乳饮料、清凉饮料及碳酸饮料等各种饮料类等。
[0029]
在将本发明的组合物用作药物组合物的有效成分的情况下，给药量根据各成分的比率而不同，另外还根据患者的年龄、体重、性别、症状、给药方法等各种要素而不同，口服给药时，成人每日胆碱酯含量大约在5μg～50mg的范围内选择，另外，作为一种方案，可以在5μg～500μg的范围内选择。另外，也可以根据症状改善的程度适当增减。关于给药次数，可以一日一次～分数次给药。
[0030]
在将本发明的组合物用作食品的情况下，摄取量可以依据上述药物的口服给药的情况来选择。但是，饮料及食物与药物不同，给药用量及给药次数不受特别限制，只要没有产生特别严重的症状，则可以考虑到保健的目的、以及呈味性、偏好来选择摄取量，并不现定于上述的范围。实施例
[0031]
1.被试验食品及安慰剂食品(1)被试验食品(胆碱酯含有组合物)的制备将收获后的茄子加热杀菌(90℃、10分)后，获得搾汁液，每单位搾汁液重量添加25％的赋形剂(糊精)，冻干以制备25％糊精混合茄子冻干粉末。将25％糊精混合茄子冻干粉末中的功能性成分定量，将既定重量300mg填充于不透明胶囊(羟丙基甲基纤维素制)中。每个胶囊的胆碱酯含量为576μg。(2)安慰剂食品的制备向与被试验食品相同的不透明胶囊中填充280mg赋形剂(糊精)。
[0032]
2.被试验者请30岁～50岁的21名男女摄取被试验食品及安慰剂食品。
[0033]
3.测量脑电波及食用被试验食品(1)试验时段(时间表)按照表2所示的时间表测量14天的脑电波。作为被试验食品及安慰剂食品的食用方法，将摄取被试验食品5天及摄取安慰剂食品5天共计10天交叉。表2
[0034]
(2)食用作为被试验食品(胆碱酯量：合计3456μg/天)或安慰剂食品，每日在入睡30分～1小时前用水或温水服用6粒胶囊。需要指出，原则上，在试验期间，被试验者禁止摄取酒精饮料，并且晚饭后至入睡期间禁止摄取包含咖啡因的饮料。另外，不摄取茄子及其加工食品、竹笋及其加工食品、来自植物原料的发酵食品。
[0035]
(3)测量脑电波入睡时佩戴脑电图仪(商品名：sleep scope(sleep well公司制))来测量脑电波。针对表3所示的各项目，由第一睡眠周期至第四睡眠周期的测量值求取平均值。
[0036]
4.结果将结果示于表3。表3
[0037]
5.考察如表3所示，与安慰剂食品摄取组相比，被试验食品摄取组的睡眠时间显著延长。特别是作为深度睡眠指标的非rem总时长显著延长。睡眠效率未见显著差异，因此表明，并不是因睡眠效率变差而导致睡眠时间延长，而是能够在保持睡眠效率的同时延长睡眠时
间。另外，由于深度睡眠的比例增加，因此睡眠节律的改善效果也很明显。根据这些效果确认睡眠得到改善。此外，也有望通过负担更少的食品摄取方法，例如减少每次摄取的胶囊数量来改善睡眠效率、缩短入眠时间、延长非rem睡眠时间或减少中途觉醒。产业上的可利用性
[0038]
本发明的组合物具有显著的睡眠改善作用，通过含有其作为活性成分，能够制造功能性标示食品或者用于治疗睡眠障碍等的药物。