N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺的结晶盐形式的制作方法

n-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺的结晶盐形式
1.相关申请
2.本技术要求于2019年5月22日提交的美国临时申请第62/851,344号的权益，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域

背景技术：

3.丙酮酸激酶缺乏症(pkd)是由因pklr基因的隐性突变所致的丙酮酸激酶r(pkr)酶的缺乏引起的红细胞疾病(wijk等人《人突变(human mutation)》,2008,30(3)446-453)。pkr活化剂可以有益于治疗pkd、地中海贫血(例如，β地中海贫血)、β脂蛋白缺乏症或巴森-科恩兹韦格氏综合征(bassen-kornzweig syndrome)、镰状细胞病、阵发性夜间血红蛋白尿症、贫血(例如，先天性贫血(例如，酶病))、溶血性贫血(例如，遗传性和/或先天性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、由磷酸甘油酸激酶缺乏症引起的慢性溶血性贫血、慢性病性贫血、非球形红细胞性溶血性贫血或遗传性球形红细胞增多症)。pkd的治疗是支持性的，包含输血、脾切除术、用于解决铁超负荷的螯合疗法和/或其它疾病相关发病率的干预措施。然而，目前尚无批准的药物可治疗pkd的潜在病因，并且因此无法治疗终身溶血性贫血的病因。
4.在本文中被称为化合物(i)的n-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺是丙酮酸激酶(pkr)的红细胞同种型的变构活化剂。参见例如wo 2011/002817和wo 2016/201227，所述文献的内容通过引用并入本文。
[0005][0006]
化合物(i)被开发用于治疗pkd，并且目前正在2期临床试验中进行研究。参见例如美国临床试验标识符nct02476916。鉴于所述化合物的治疗益处，需要开发化合物(i)的替代性形式，以努力促进分离、制备和调配物开发以及增强储存稳定性。在此上下文中，在国际申请第pct/us2018/062197号中例示化合物(i)的无定形和结晶半硫酸盐形式，所述国际申请的内容通过引用并入本文。本发明进一步公开了化合物(i)的替代性结晶盐形式。


技术实现要素：

[0007]
本文提供了一种化合物(i)的结晶苯磺酸盐形式，称为形式a。
[0008]
还提供了一种化合物(i)的结晶富马酸盐形式，称为形式b和形式c。
[0009]
还提供了一种化合物(i)的结晶龙胆酸盐形式，称为形式d和形式e。
[0010]
还提供了一种化合物(i)的结晶盐酸盐形式，称为形式f和形式g。
[0011]
还提供了一种化合物(i)的结晶马来酸盐形式，称为形式h。
[0012]
还提供了一种化合物(i)的结晶丙二酸盐形式，称为形式i。
[0013]
还提供了一种化合物(i)的结晶磷酸盐形式，称为形式j和形式k。
[0014]
还提供了一种化合物(i)的结晶酒石酸盐形式，称为形式l。
[0015]
还提供了一种化合物(i)的结晶甲苯磺酸盐形式，称为形式m。
[0016]
本文还提供了包括所述结晶盐形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m的药物组合物、其制备方法以及其用于治疗与丙酮酸激酶相关的病状，例如pkd的用途。
附图说明
[0017]
图1描绘了结晶苯磺酸盐形式a的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0018]
图2描绘了结晶苯磺酸盐形式a的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0019]
图3描绘了结晶富马酸盐形式b的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0020]
图4描绘了结晶富马酸盐形式b的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0021]
图5描绘了结晶富马酸盐形式c的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0022]
图6描绘了结晶富马酸盐形式c的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0023]
图7描绘了结晶龙胆酸盐形式d的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0024]
图8描绘了结晶龙胆酸盐形式d的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0025]
图9描绘了结晶龙胆酸盐形式e的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0026]
图10描绘了结晶龙胆酸盐形式e的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0027]
图11描绘了结晶盐酸盐形式f的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0028]
图12描绘了结晶盐酸盐形式f的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0029]
图13描绘了结晶盐酸盐形式g的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0030]
图14描绘了结晶盐酸盐形式g的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0031]
图15描绘了结晶马来酸盐形式h的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0032]
图16描绘了结晶马来酸盐形式h的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0033]
图17描绘了结晶丙二酸盐形式i的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0034]
图18描绘了结晶丙二酸盐形式i的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0035]
图19描绘了结晶磷酸盐形式j的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0036]
图20描绘了结晶磷酸盐形式j的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0037]
图21描绘结晶磷酸盐形式k的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0038]
图22描绘了结晶磷酸盐形式k的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0039]
图23描绘了结晶酒石酸盐形式l的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0040]
图24描绘了结晶酒石酸盐形式l的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
[0041]
图25描绘了结晶甲苯磺酸盐形式m的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0042]
图26描绘了结晶甲苯磺酸盐形式m的组合热重量分析(tga)热谱图和差示扫描量热法(dsc)热谱图。
具体实施方式
[0043]
定义
[0044]
如本文所使用的，“结晶”是指化合物的固体形式，其中在原子的位置中存在长程原子顺序。固体的结晶性质可以例如通过检查x射线粉末衍射图来确认。如果xrpd在xrpd中显示出尖锐的强度峰，则化合物是结晶的。
[0045]
当单独使用时，术语“形式a”、“形式b”、“形式c”、“形式d”、“形式e”、“形式f”、“形式g”、“形式h”、“形式i”、“形式j”、“形式l”和“形式m”分别是指化合物(i)的结晶盐形式a1、b、c、d、e、f、g、h、i、j、l和m。术语“形式a”、“结晶形式a”和“化合物(i)的结晶苯磺酸盐形式a”可互换使用。类似地，“形式b”、“结晶形式b”和“化合物(i)的结晶富马酸盐形式b”可互换使用。类似地，“形式c”、“结晶形式c”和“化合物(i)的结晶富马酸盐形式c”可互换使用。类似地，“形式d”、“结晶形式d”和“化合物(i)的结晶龙胆酸盐形式d”可互换使用。类似地，“形式e”、“结晶形式e”和“化合物(i)的结晶龙胆酸盐形式e”可互换使用。类似地，“形式f”、“结晶形式f”和“化合物(i)的结晶盐酸盐形式f”可互换使用。类似地，“形式g”、“结晶形式g”和“化合物(i)的结晶盐酸盐形式g”可互换使用。类似地，“形式h”、“结晶形式h”和“化合物(i)的结晶马来酸盐形式h”可互换使用。类似地，“形式i”、“结晶形式i”和“化合物(i)的结晶丙二酸盐形式i”可互换使用。类似地，“形式j”和“结晶形式j”、“化合物(i)的结晶磷酸盐形式j”可互换使用。类似地，“形式k”和“结晶形式k”、“化合物(i)的结晶磷酸盐形式k”可互换使用。类似地，“形式l”和“结晶形式l”、“化合物(i)的结晶酒石酸盐形式l”可互换使用。类似地，“形式m”和“结晶形式m”、“化合物(i)的结晶甲苯磺酸盐形式m”可互换使用。
[0046]
除非另有指定，否则对于化合物(i)的任何给定盐，化合物(i)的结晶盐形式各自是单结晶形式。“单结晶形式”意指所叙述的化合物(i)的结晶盐形式以单个晶体或多个晶体的形式存在，其中每个晶体具有相同的晶体形式。特定晶体形式的重量百分比是通过以下来确定：特定晶体形式的重量除以特定晶体的重量总和，加上存在的其它晶体形式的重量，加上存在的无定形形式的重量乘以100％。
[0047]
化学纯度是指所公开形式不含具有不同化学结构的材料的程度。呈所公开的晶体形式的化合物的化学纯度意指化合物的重量除以化合物加上具有不同的化学结构的材料/杂志的重量的总和乘以100％(也就是说，重量百分比)。
[0048]
术语“无水的”和“无水物”可互换使用并且意指参考的结晶形式在晶格中基本上无水，例如，如通过卡尔费舍尔分析(karl fisher analysis)来确定的小于1.5重量％。
[0049]
术语“溶剂化物”是指其中化学计算量或非化学计算量的溶剂或溶剂的混合物被结合到晶体结构中的结晶化合物。
[0050]
术语“水合物”是指其中化学计算量或非化学计算量的水被结合到晶体结构中的结晶化合物。水合物是其中结合到晶体结构中的溶剂是水的溶剂化物。当相对于化合物使用时，术语“无水的”意指基本上没有溶剂被结合到晶体结构中。
[0051]
术语“无定形”意指以非结晶状态或形式存在的固体。无定形固体是无序的分子排列，并且因此不具有可区分的晶格或晶胞并且因此不具有可定义的长程排序。固体的固态排序可以通过本领域已知的标准技术来确定，例如，通过x-射线粉末衍射(xrpd)或差示扫描量热法(dsc)来确定。无定形固体还可以例如通过使用偏振光显微术的双折射与结晶固体区分开来。
[0052]
用于本文所描述的结晶形式的x射线粉末衍射图的2θ值可以因仪器不同而略微变化并且还根据在样品制备时的变化以及由于如温度变化、样品放置和存在或不存在内部标准等因素造成的批次间变化而略微变化。因此，除非另有定义，否则本文陈述的xrpd图/分配不应被解释为绝对的并且可以变化
±
0.2
°
。这种可变性将解释上述因素而不妨碍对晶体形式的明确鉴定在本领域是众所周知的。除非另有指定，否则使用cu kα1辐射获得本文提供的2θ值。
[0053]“基本上相同的xrpd图”或“x射线粉末衍射图基本上类似于”定义的图意指出于比较的目的存在所示的至少90％的峰。应进一步理解，出于比较目的，允许在峰强度中存在与所示的那些的一些可变性，如最强峰的强度的
±
5％。
[0054]
样品中一种结晶形式相对于另一种结晶形式的量可以通过制备具有已知重量比的两种结晶形式的一系列混合物并且获得每种结晶形式的xrpd光谱来评估。例如，样品中结晶富马酸盐形式b和形式c的相对量可以通过选择分别在图3和图5中描绘的结晶形式b和形式c的一个或多个特征峰，并且将所述特征峰在样品xrpd中的相对强度与其在混合物xrpd中的相对强度相关来评估。
[0055]
例如用于本文的dsc峰的温度值可以因仪器不同而略微变化并且还根据在样品制备时的变化、批次间变化和环境因素而略微变化。因此，除非另有定义，否则本文所叙述的温度值不应被解释为绝对的并且可以变化
±5°
或
±2°
。
[0056]
术语“环境温度”和“室温”可互换使用，并且通过遵循美国药典-国家处方集(united states pharmacopeia-national formulary，usp-nf)的指导，是指与直接环境相关的空气温度的范围，即，在20到25℃(68到77℉)之间，其中允许15到30℃(59到86℉)之间的偏差，条件是平均动力学温度不超过25℃(77℉)。
[0057]
本文所述的化合物的“有效量”是足以提供治疗病状的治疗益处或使与所述病状相关的一种或多种症状延迟或最小化的量。术语“有效量”和“治疗有效量”可互换使用。一方面，有效量的化合物意指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，所述量在治疗病状时提供治疗益处。术语“有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免病状的症状、体征或原因和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。在某些实施例中，有效量是足以引发野生型或突变型pkr的可测量活化的量。在某些实施例中，有效量是足以调节有需要的血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平或治疗丙酮酸激酶缺乏症(pkd)、溶血性贫血(例如，慢性溶血性贫血、遗传性非球形红细胞性贫血)、镰状细胞病、地中海贫血(例如，α地中海贫血、β地中海贫血或非
输血依赖型地中海贫血)、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症(或巴森-科恩兹韦格氏综合征)、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血(例如，先天性贫血(例如，酶病))、慢性病性贫血或治疗与2,3-二磷酸甘油酸水平升高相关的疾病或病状(例如，肝病)的量。在某些实施例中，有效量是足以引发野生型或突变型pkr的可测量活化且调节有需要的血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平或治疗丙酮酸激酶缺乏症(pkd)、溶血性贫血(例如，慢性溶血性贫血、遗传性非球形红细胞性贫血)、镰状细胞病、地中海贫血(例如，α地中海贫血、β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症(或巴森-科恩兹韦格氏综合征)、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血(例如，先天性贫血(例如，酶病))、慢性病性贫血或治疗与2,3-二磷酸甘油酸水平升高相关的疾病或病状(例如，肝病)的量。一方面，有效量是产生hb浓度相对于基线增加≥1.0g/dl(如≥1.5g/dl或≥2.0g/dl)的受试者血红蛋白反应所需的量。一方面，受试者的基线hb浓度是在用本文所述的化合物治疗之前所有可用hb浓度的平均值。在某些方面，有效量是减轻患者的输血负荷所需的量。一方面，所提供的化合物的有效量在0.01-100mg/kg体重/天之间，例如0.1-100mg/kg体重/天。
[0058]
如本文所用，输血负荷的减少意味着在治疗的至少5周内输注的rbc单位的数量减少至少20％。在某些实施例中，输血负荷的减少是在治疗的至少5周内将输注的rbc单位的数量减少≥33％。在某些实施例中，输血负荷的减少是在治疗的至少10周(例如，至少20周或至少24周)内输注的rbc单位数量减少≥33％。
[0059]
如本文所使用的，镰状细胞病(scd)、血红蛋白ss疾病和镰状细胞贫血可互换使用。镰状细胞病(scd)是由镰状血红蛋白(hbs)的存在引起的遗传性血液病症。在某些实施例中，患有scd的个体在其红细胞中具有异常血红蛋白，称为血红蛋白s或镰状血红蛋白。在某些实施例中，患有scd的人具有至少一种使身体产生血红蛋白s的异常基因。在某些实施例中，患有scd的人具有两种血红蛋白s基因，即血红蛋白ss。
[0060]
地中海贫血是一种遗传性血液病症，其中α-珠蛋白与β-珠蛋白产生的正常比率由于珠蛋白基因中的1个或多个珠蛋白基因的致病变体而被破坏。在某些实施例中，α-珠蛋白聚集体(如在β地中海贫血中发现的)容易沉淀，这会破坏红细胞(rbc)膜并且引起氧化应激。在某些实施例中，β-珠蛋白四聚体(hb h，在α地中海贫血中发现的)通常更具可溶性，但仍然不稳定并且可能形成沉淀物。珠蛋白链合成的不平衡可能导致hb浓度的净降低，并且对rbc前体的存活具有显著影响，从而最终导致所述前体在骨髓和髓外部位中过早破坏(cappellini等人,2014)。在某些实施例中，病症导致大量红细胞被破坏，其导致贫血。在某些实施例中，地中海贫血是α地中海贫血。在某些实施例中，地中海贫血是β地中海贫血。在其它实施例中，地中海贫血是非输血依赖型地中海贫血。在其它实施例中，地中海贫血是中间型β地中海贫血。在其它实施例中，地中海贫血是hb eβ地中海贫血。在其它实施例中，地中海贫血是具有1个或多个α基因的突变的β地中海贫血。
[0061]
如本文所使用的，术语“活化”意指(可测量地)增加野生型丙酮酸激酶r(wt pkr)的活性或使野生型丙酮酸激酶r(wt pkr)活性增加到大于wt pkr的基础活性水平的水平的药剂或(可测量地)增加突变型丙酮酸激酶r(mpkr)的活性或使突变型丙酮酸激酶r(mpkr)活性增加到大于所述突变型pkr的基础活性水平的水平的药剂，例如，增加到野生型pkr的活性的20％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的水平。
[0062]
如本文所用，术语“浓缩红细胞”或prbc是指通过离心和去除大部分血浆由全血单位制备的红细胞。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约95％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约90％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约80％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约70％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约60％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约50％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约40％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约30％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约20％。在某些实施例中，prbc单位的血容比为至少约10％。
[0063]
术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻、减少发展的可能性或抑制如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的进展。在一些实施例中，可以在发展到一种或多种症状后施用治疗，即，治疗性治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗，即，预防性治疗。还可以在症状已经消退后继续治疗，例如以降低症状复发的可能性或延迟症状复发。
[0064]
如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可以互换地使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(e.g例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者是需要治疗的人。在某些实施例中，术语“受试者”是指需要治疗疾病的人受试者。在某些实施例中，术语“受试者”是指需要治疗pkd的人受试者。在某些实施例中，术语“受试者”是指需要治疗地中海贫血的人受试者。在某些实施例中，术语“受试者”是指需要治疗镰状细胞病的人受试者。在某些实施例中，术语“受试者”是指需要治疗疾病的18岁以上的成年人。在某些实施例中，术语“受试者”是指需要治疗疾病的不超过18岁的人类儿童。在某些实施例中，受试者是需要常规输血的患者。如此处所使用的，常规输血是指在治疗之前52周时段内至少4次输血事件。在某些实施例中，常规输血是指在治疗之前52周时段内至少5次输血事件。在某些实施例中，常规输血是指在治疗之前52周时段内至少6次输血事件。在某些实施例中，常规输血是指在治疗之前52周时段内至少7次输血事件。在某些实施例中，患有选自镰状细胞病、地中海贫血、pkd和非输血依赖型pkd的适应症中的至少一种适应症的进行常规输血的受试者尚未暴露于索他西普(sotatercept)(ace-011)、罗特西普(luspatercept)(ace-536)、鲁索利替尼(ruxolitinib)或基因疗法。在某些实施例中，此类受试者未服用细胞色素p450(cyp)3a4的抑制剂、cyp3a4的强诱导物、p-糖蛋白(p-gp)的强抑制剂或地高辛(digoxin)。在某些实施例中，此类受试者未接受慢性抗凝疗法、合成代谢类固醇、造血刺激剂(例如，促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素)或对磺酰胺过敏。
[0065]
术语“药学上可接受的载体”是指不会不利地影响与其一起调配的化合物的药理学活性，并且对于人使用也是安全的无毒载体、佐剂或媒剂。
[0066]
如本文所使用的，术语“约(about)”和“大约(approximately)”当与用于表征化合物的特定晶体形式、无定形形式或其混合物的数值或数值范围组合使用时，是指在描述特定晶体形式、无定形形式或其混合物时，所述数值或数值范围可以偏离到本领域的普通技术人员认为合理的程度。
[0067]
示例性形式
[0068]
本文提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的苯磺酸盐：
[0069][0070]
其中化合物(i)与苯磺酸之间的摩尔比为1:1。
[0071]
一方面，化合物(i)的苯磺酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的苯磺酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)15.4
°
、15.9
°
、21.3
°
和23.3
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式a。在另一个具体实施例中，结晶形式a的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)15.4
°
、15.9
°
、21.3
°
和23.3
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自18.4
°
、19.0
°
、20.7
°
和24.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式a的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)15.4
°
、15.9
°
、18.4
°
、19.0
°
、20.7
°
、21.3
°
、23.3
°
和24.5
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式a的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.7
°
、14.5
°
、15.4
°
、15.9
°
、18.4
°
、19.0
°
、20.7
°
、21.3
°
、23.3
°
、23.6
°
、24.1
°
和24.5
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式a的特征在于基本上类似于图1的x射线粉末衍射图。
[0072]
在一个替代性的具体实施例中，结晶形式a的特征在于在218.3℃(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与215℃之间具有0.3％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式a还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式a的特征在于基本上类似于图2的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式a还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0073]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式a至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0074]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式a的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0075]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的富马酸盐：
[0076][0077]
其中化合物(i)与富马酸之间的摩尔比为1:1。
[0078]
一方面，化合物(i)的富马酸盐是结晶形式。在一个具体方面中，化合物(i)的富马酸盐是溶剂化物。进一步说明，化合物(i)的富马酸盐是水合物。在一个实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)17.8
°
、24.7
°
、25.0
°
和33.1
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式b。在另一个实施例中，结晶形式b的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)17.8
°
、24.7
°
、25.0
°
和33.1
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自4.1
°
、8.2
°
、14.8
°
和21.3
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、
至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式b的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)4.1
°
、8.2
°
、14.8
°
、17.8
°
、21.3
°
、24.7
°
、25.0
°
和33.1
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式b的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)4.1
°
、8.2
°
、10.8
°
、14.8
°
、15.3
°
、17.8
°
、20.5
°
、21.3
°
、21.7
°
、24.7
°
、25.0
°
和33.1
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式b的特征在于基本上类似于图3的x射线粉末衍射图。
[0079]
在一个替代性实施例中，结晶形式b的特征在于在75.3℃、193.2℃和251.3℃(起始温度)下具有三次吸热的差示扫描热量法(dsc)或在20℃与100℃之间具有2.2％重量减轻以及在100℃与225℃之间具有4.3％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式b还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式b的特征在于基本上类似于图4的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式b还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0080]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式b至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0081]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式b的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0082]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的富马酸盐：
[0083][0084]
其中化合物(i)与富马酸之间的摩尔比为1:1。
[0085]
一方面，化合物(i)的富马酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的富马酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)15.6
°
、16.1
°
、18.7
°
和25.2
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式c。在另一个具体实施例中，结晶形式c的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)15.6
°
、16.1
°
、18.7
°
和25.2
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自11.5
°
、18.2
°
、21.3
°
和24.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式c的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)11.5
°
、15.6
°
、16.1
°
、18.2
°
、18.7
°
、21.3
°
、24.1
°
和25.2
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式c的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)8.5
°
、11.5
°
、15.6
°
、16.1
°
、17.8
°
、18.2
°
、18.7
°
、21.0
°
、21.3
°
、24.1
°
、25.2
°
、27.8
°
和29.1
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式c的特征在于基本上类似于图5的x射线粉末衍射图。
[0086]
在一个替代性的具体实施例中，结晶形式c的特征在于在252.4℃(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与200℃之间具有1.3％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式c还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式c的特征在于基本上类似于图6的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式c还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0087]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式c至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0088]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式c的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0089]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的龙胆酸盐：
[0090][0091]
其中化合物(i)与龙胆酸之间的摩尔比为1:1。
[0092]
一方面，化合物(i)的龙胆酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的龙胆酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)16.9
°
、21.7
°
、22.4
°
和23.9
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式d。在另一个具体实施例中，结晶形式d的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)16.9
°
、21.7
°
、22.4
°
和23.9
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自4.5
°
、13.2
°
、16.1
°
和18.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式d的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)4.5
°
、13.2
°
、16.1
°
、16.9
°
、18.1
°
、21.7
°
、22.4
°
和23.9
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式d的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)4.5
°
、13.2
°
、13.6
°
、16.1
°
、16.9
°
、18.1
°
、21.7
°
、22.4
°
、23.0
°
、23.9
°
、27.1
°
和27.3
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式d的特征在于基本上类似于图7的x射线粉末衍射图。
[0093]
在一个替代性的具体实施例中，结晶形式d的特征在于在191.3℃与225.1℃(起始温度)之间具有两次吸热以及在193.3℃(起始温度)处具有一个吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与215℃之间具有1.4％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式d还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式d的特征在于基本上类似于图8的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式d还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0094]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式d至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0095]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式d的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0096]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的龙胆酸盐：
[0097]
[0098]
其中化合物(i)与龙胆酸之间的摩尔比为1:1。
[0099]
一方面，化合物(i)的龙胆酸盐是结晶形式。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)18.2
°
、21.6
°
、22.1
°
和22.7
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式e。在另一个具体实施例中，结晶形式e的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)18.2
°
、21.6
°
、22.1
°
和22.7
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自13.5
°
、16.5
°
、18.0
°
和23.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式e的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)13.5
°
、16.5
°
、18.0
°
、18.2
°
、21.6
°
、22.1
°
、22.7
°
和23.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式e的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)11.8
°
、13.5
°
、16.5
°
、18.0
°
、18.2
°
、21.6
°
、22.1
°
、22.7
°
、23.7
°
、24.1
°
、25.8
°
和27.3
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式e的特征在于基本上类似于图9的x射线粉末衍射图。
[0100]
在一个替代性的具体实施例中，结晶形式e的特征在于在192.4(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与190℃之间具有2.6％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式e还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式e的特征在于基本上类似于图10的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式e还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0101]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式e至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0102]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式e的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0103]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的盐酸盐：
[0104][0105]
其中化合物(i)与盐酸之间的摩尔比为1:1。
[0106]
一方面，化合物(i)的盐酸盐是结晶形式。在一个具体方面中，化合物(i)的盐酸盐是溶剂化物。进一步说明，化合物(i)的盐酸盐是水合物。在一个实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)11.3
°
、15.3
°
、15.8
°
和23.4
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式f。在另一个实施例中，结晶形式f的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)11.3
°
、15.3
°
、15.8
°
和23.4
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自18.0
°
、19.0
°
、19.9
°
和22.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式f的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)11.3
°
、15.3
°
、15.8
°
、18.0
°
、19.0
°
、19.9
°
、22.8
°
和23.4
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式f的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)11.3
°
、15.3
°
、15.8
°
、15.9
°
、18.0
°
、19.0
°
、19.9
°
、20.0
°
、22.8
°
、23.4
°
、23.6
°
、25.6
°
和27.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式f的特征在于基本上类似于图11的x射线粉末衍射图。
[0107]
在一个替代性实施例中，结晶形式f的特征在于在105.7℃、203.7℃和247.9℃(起始温度)下具有三次吸热的差示扫描热量法(dsc)或在20℃与75℃之间具有2.6％重量减轻以及在75℃与200℃之间具有0.5％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式f还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式f的特征在于基本上类似于图12的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式f还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0108]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式f至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0109]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式f的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0110]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的盐酸盐：
[0111][0112]
其中化合物(i)与盐酸之间的摩尔比为1:1。
[0113]
一方面，化合物(i)的盐酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的盐酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)7.7
°
、17.5
°
、22.9
°
和25.7
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式g。在另一个具体实施例中，结晶形式g的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)7.7
°
、17.5
°
、22.9
°
和25.7
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自10.1
°
、17.3
°
、20.9
°
和25.2
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式g的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)7.7
°
、10.1
°
、17.3
°
、17.5
°
、20.9
°
、22.9
°
、25.2
°
和25.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式g的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)5.6
°
、7.7
°
、10.1
°
、16.6
°
、17.3
°
、17.5
°
、18.8
°
、20.9
°
、22.9
°
、25.2
°
和25.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式g的特征在于基本上类似于图13的x射线粉末衍射图。
[0114]
在一个替代性具体实施例中，结晶形式g的特征在于在263.9℃(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与200℃之间具有1.1％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式g还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式g的特征在于基本上类似于图14的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式g还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0115]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式g至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0116]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式g的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0117]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的马来酸盐：
[0118][0119]
其中化合物(i)与马来酸之间的摩尔比为1:1。
[0120]
一方面，化合物(i)的马来酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的马来酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)21.4
°
、21.6
°
、24.5
°
和26.2
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式h。在另一个具体实施例中，结晶形式h的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)21.4
°
、21.6
°
、24.5
°
和26.2
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自10.8
°
、19.9
°
、20.0
°
和20.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式h的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)10.8
°
、19.9
°
、20.0
°
、20.8
°
、21.4
°
、21.6
°
、24.5
°
和26.2
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式h的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)10.8
°
、15.8
°
、16.5
°
、18.3
°
、19.4
°
、19.9
°
、20.0
°
、20.8
°
、21.4
°
、21.6
°
、24.5
°
和26.2
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式h的特征在于基本上类似于图15的x射线粉末衍射图。
[0121]
在一个替代性的具体实施例中，结晶形式h的特征在于在200.4℃(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与190℃之间具有0.5％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式h还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式h的特征在于基本上类似于图16的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式h还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0122]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式h至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0123]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式h的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0124]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的丙二酸盐：
[0125][0126]
其中化合物(i)与丙二酸之间的摩尔比为1:1。
[0127]
一方面，化合物(i)的丙二酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的丙二酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)20.3
°
、20.7
°
、21.3
°
和25.1
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式i。在另一个具体实施例中，结晶形式i的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)20.3
°
、20.7
°
、21.3
°
和25.1
°
处的x射线粉末衍射峰；
以及选自12.1
°
、17.0
°
、18.2
°
和21.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式i的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.1
°
、17.0
°
、18.2
°
、20.3
°
、20.7
°
、21.3
°
、21.5
°
和25.1
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式i的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.1
°
、16.1
°
、17.0
°
、18.2
°
(双峰)、20.3
°
、20.7
°
、21.3
°
、21.5
°
、22.0
°
、23.4
°
和25.1
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式i的特征在于基本上类似于图17的x射线粉末衍射图。
[0128]
在一个替代性具体实施例中，结晶形式i的特征在于在171.6℃(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与150℃之间具有1.3％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式i还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式i的特征在于基本上类似于图18的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式i还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0129]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式i至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0130]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式i的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0131]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的磷酸盐：
[0132][0133]
其中化合物(i)与磷酸之间的摩尔比为1:1。
[0134]
一方面，化合物(i)的磷酸盐是结晶形式。在一个具体方面中，化合物(i)的磷酸盐是溶剂化物。进一步说明，化合物(i)的磷酸盐是水合物。在一个实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)17.4
°
、20.0
°
、21.9
°
和22.1
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式j。在另一个实施例中，结晶形式j的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)17.4
°
、20.0
°
、21.9
°
和22.1
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自12.8
°
、14.2
°
、22.5
°
和24.2
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式j的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.8
°
、14.2
°
、17.4
°
、20.0
°
、21.9
°
、22.1
°
、22.5
°
和24.2
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式j的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.8
°
、13.4
°
、14.2
°
、15.0
°
、17.4
°
、20.0
°
、20.7
°
、21.9
°
、22.1
°
、22.5
°
、24.2
°
和24.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式j的特征在于基本上类似于图19的x射线粉末衍射图。
[0135]
在一个替代性实施例中，结晶形式j的特征在于在65.4℃、209.2℃和220.1℃(起始温度)处具有三次吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与200℃之间具有2.3％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式j还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式j的特征在于基本上类似于图20的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式j还可以包括选自上文描述的角度中的任何角
度的2θ角处的xrpd峰。
[0136]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式j至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0137]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式j的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0138]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的磷酸盐：
[0139][0140]
其中化合物(i)与磷酸之间的摩尔比为1:1。
[0141]
一方面，化合物(i)的磷酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的磷酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)13.4
°
、15.4
°
、20.3
°
和21.8
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式k。在另一个具体实施例中，结晶形式k的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)13.4
°
、15.4
°
、20.3
°
和21.8
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自15.0
°
、17.9
°
、24.9
°
和27.6
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式k的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)13.4
°
、15.0
°
、15.4
°
、17.9
°
、20.3
°
、21.8
°
、24.9
°
和27.6
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式k的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.6
°
、12.9
°
、13.4
°
、15.0
°
、15.4
°
、16.4
°
、17.9
°
、18.7
°
、20.3
°
、21.8
°
、24.9
°
和27.6
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式k的特征在于基本上类似于图21的x射线粉末衍射图。
[0142]
在一个替代性具体实施例中，结晶形式k的特征在于在228.0℃(起始温度)处具有急剧吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与200℃之间具有0.8％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式k还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式k的特征在于基本上类似于图22的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式k还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0143]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式k至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0144]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式k的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0145]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的酒石酸盐：
[0146][0147]
其中化合物(i)与酒石酸之间的摩尔比为1:1。
[0148]
一方面，化合物(i)的酒石酸盐是结晶形式。在一个具体方面中，化合物(i)的酒石酸盐是溶剂化物。进一步说明，化合物(i)的磷酸盐是水合物。在一个实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)7.4
°
、13.7
°
、14.4
°
和22.7
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式l。在另一个实施例中，结晶形式l的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)7.4
°
、13.7
°
、14.4
°
和22.7
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自14.8
°
、22.9
°
、23.4
°
和27.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式l的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)7.4
°
、13.7
°
、14.4
°
、14.8
°
、22.7
°
、22.9
°
、23.4
°
和27.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式l的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)7.4
°
、13.2
°
、13.7
°
、14.4
°
、14.8
°
、17.0
°
、20.0
°
、21.5
°
、22.2
°
、22.7
°
、22.9
°
、23.4
°
和27.7
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个实施例中，结晶形式l的特征在于基本上类似于图23的x射线粉末衍射图。
[0149]
在一个替代性实施例中，结晶形式l的特征在于在77.2℃和112.2℃(起始温度)处具有两次吸热的差示扫描量热法(dsc)或在20℃与150℃之间具有8.2％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式l还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式l的特征在于基本上类似于图24的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式l还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0150]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式l至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0151]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上实施例中描述的结晶形式l的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0152]
本文还提供了一种由以下结构式表示的化合物(i)的甲苯磺酸盐：
[0153][0154]
其中化合物(i)与甲苯磺酸之间的摩尔比为1:1。
[0155]
一方面，化合物(i)的磷酸盐是结晶形式。在所述方面的一个实施例中，化合物(i)的磷酸盐是无水的。在一个具体实施例中，所述结晶形式是特征在于2θ角(
±
0.2
°
)15.7
°
、17.8
°
、22.1
°
和24.5
°
处的x射线粉末衍射峰的结晶形式m。在另一个具体实施例中，结晶形式m的特征在于：2θ角(
±
0.2
°
)15.7
°
、17.8
°
、22.1
°
和24.5
°
处的x射线粉末衍射峰；以及选自12.9
°
、15.9
°
、18.8
°
和21.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)处的至少一个、至少两个或至少三个另外的
x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式m的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.9
°
、15.7
°
、15.9
°
、17.8
°
、18.8
°
、21.8
°
、22.1
°
和24.5
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式m的特征在于2θ角(
±
0.2
°
)12.9
°
、13.5
°
、15.7
°
、15.9
°
、17.8
°
、18.8
°
、19.0
°
、19.8
°
、20.0
°
、21.8
°
、22.1
°
和24.5
°
处的x射线粉末衍射峰。在又另一个具体实施例中，结晶形式m的特征在于基本上类似于图25的x射线粉末衍射图。
[0156]
在一个替代性的具体实施例中，结晶形式m的特征在于在122.4℃和195.2℃(起始温度)下具有两次吸热的差示扫描热量法(dsc)或在20℃与125℃之间具有1.3％重量减轻以及在125℃与200℃之间具有0.2％重量减轻的热重量分析(tga)或两者，其中结晶形式m还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。可替代地，结晶形式m的特征在于基本上类似于图26的差示扫描量热法(dsc)或热重量分析(tga)，其中结晶形式m还可以包括选自上文描述的角度中的任何角度的2θ角处的xrpd峰。
[0157]
在另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式m至少60％是单结晶形式，至少70％是单结晶形式，至少80％是单结晶形式，至少90％是单结晶形式，至少95％是单结晶形式，或至少99％是单结晶形式。
[0158]
在又另一个替代方案中，按重量计，如以上具体实施例中描述的结晶形式m的化学纯度为至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
[0159]
组合物与施用
[0160]
本文提供了药物组合物，其包括所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)中的一种或多种结晶形式以及药学上可接受的载体。所提供的组合物中的结晶形式的量使得有效可测量地调节受试者的pkr。
[0161]
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。通常，此类准备性方法包含以下步骤：使所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)中的一种或多种结晶形式与载体和/或一种或多种其它辅助成分相结合，并且然后如果必要和/或期望的话，将产品成形和/或包装成期望的单剂量单位或多剂量单位。
[0162]
在所提供的药物组合物的制备中使用的药学上可接受的载体包含惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等载体也可以存在于组合物中。
[0163]
示例性稀释剂包含碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉和其混合物。
[0164]
示例性造粒剂和/或分散剂包含马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(威格姆(veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物和其混合物。
[0165]
示例性表面活性剂和/或乳化剂包含天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡
和卵磷脂)、胶质粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和威格姆(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇([、g4]例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯、单硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，聚羧乙烯(carboxy polymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐(吐温60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)、山梨糖醇酐单棕榈酸酯(司盘40)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯(司盘60)、山梨糖醇酐三硬脂酸酯(司盘65)、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单油酸酯(司盘80)、聚氧乙烯酯(例如，单硬脂酸聚氧乙烯酯(myrj 45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，cremophor
tm
)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂醚(brij 30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、单月桂酸二乙二醇酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普朗尼克f-68(pluronic f-68)、泊洛沙姆-188(poloxamer-188)、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、多库酯钠和/或其混合物。
[0166]
示例性粘合剂包含淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然胶和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰苔(irish moss)的提取物、潘瓦胶树胶、印度树胶、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸铝镁(威格姆和落叶松阿拉伯半乳聚糖))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
[0167]
示例性防腐剂包含抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在某些实施例中，防腐剂是抗氧化剂。在其它实施例中，防腐剂是螯合剂。
[0168]
示例性抗氧化剂包含α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
[0169]
示例性螯合剂包含乙二胺四乙酸(edta)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，一水柠檬酸)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包含苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
[0170]
示例性抗真菌防腐剂包含对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
[0171]
示例性醇防腐剂包含乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲
酸盐和苯乙醇。
[0172]
示例性酸性防腐剂包含维生素a、维生素c、维生素e、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
[0173]
其它防腐剂包含生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸迪特奥希姆(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、乙二胺、月桂基硫酸钠(sls)、月桂基乙醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、glydant plus、极美php(phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、germall 115、germaben ii、尼奥龙(neolone)、卡松(kathon)和euxyl。
[0174]
示例性缓冲剂包含柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、d-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、氢氧化磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(ringer's solution)、乙醇和其混合物。
[0175]
示例性润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠和其混合物。
[0176]
示例性天然油包含巴旦杏油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥菜油、葛缕子油、棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯油、西蒙德木油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙子油、橙连鳍鲑油、棕榈油、棕仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀木、山茶花油、香草(savoury)油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃油和麦胚芽油。示例性合成油包含但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其混合物。
[0177]
本文所述的组合物可以通过口服方式、肠胃外方式、通过吸入喷雾方式、局部方式、直肠方式、鼻腔方式、口腔方式、经粘膜方式或以眼用制剂的方式施用。本文所使用的术语“胃肠外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。一方面，本文所提供的药物组合物是以口服可接受的剂型口服施用的，包含但不限于胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散体和以及溶液。在用于口服使用的片剂情况下，常见使用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加了如硬脂酸镁等润滑剂。对于呈胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解在油相中，与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
[0178]
所提供的可以与载体材料组合以产生以单一剂型的组合物的结晶形式的量将取决于待治疗的受试者和具体施用模式而变化。例如，用于任何特定受试者的具体剂量和治
疗方案将取决于各种因素，包含年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医生的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。在组合物中提供的结晶形式的量还将取决于组合物中的特定形式(例如，形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)。一方面，可以调配所提供的组合物，使得可以向接受这些组合物的受试者施用相当于约0.001到约100mg/kg体重/天的化合物(i)(例如，约0.5到约100mg/kg化合物(i))的剂量。可替代地，每4到120小时相当于1mg/kg和1000mg/kg化合物(i)的剂量也是可接受的。如本文所使用的，剂量是指特定结晶形式的化合物(i)的量。特定结晶形式的量将基于化合物(i)的游离碱形式的当量来计算。
[0179]
一方面，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约2mg到约3000mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，剂量是口服剂量。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约2mg到约3000mg化合物(i)。在某些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)被调配成相当于约5mg到约350mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约5mg到约200mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约5mg到约100mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约5mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约10mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约15mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约20mg化合物(i)。在某些25mg中。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约30mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约40mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约45mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约50mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约60mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约70mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约80mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约90mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约100mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约110mg化合物(i)。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成相当于约120mg化合物(i)。
[0180]
在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天2mg到约3000mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天5mg到约500mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天5mg到约200mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天5mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天5mg到约10mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天15mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天20mg化合物
(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天25mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天30mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天35mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天40mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天45mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天50mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天60mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天70mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天80mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天90mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天100mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天110mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天120mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天130mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天140mg化合物(i)的剂量施用。在某些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约每天150mg化合物(i)的剂量施用。给药可以是每天一次、每天两次或每天三次进行。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约5mg化合物(i)的剂量每天施用两次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约20mg化合物(i)的剂量每天施用两次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约50mg化合物(i)的剂量每天施用两次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约100mg化合物(i)的剂量每天施用两次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约5mg化合物(i)的剂量每隔一天施用一次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约20mg化合物(i)的剂量每隔一天施用一次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约50mg化合物(i)的剂量每隔一天施用一次。一方面，例如，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m被调配成以相当于约100mg化合物(i)的剂量每隔一天施用一次。
[0181]
一方面，所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)与药学上可接受的载体一起被调配成片剂组合物。一方面，载体选自微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠中的一种或多种。一方面，载体是微晶纤维素，例如，以50％w/w到70％w/w(
±
2％)、55％w/w到65％w/w(
±
2％)、58％w/w到62％w/w(
±
2％)、59％w/w(
±
2％)、60％w/w(
±
2％)、61％w/w(
±
2％)、62％w/w(
±
2％)、61％w/w或62％w/w的量存在。另一方面，载体是甘露醇，例如，以15％w/w(
±
2％)到35％w/w(
±
2％)、20％w/w(
±
2％)到30％w/w(
±
2％)、22％w/w(
±
2％)到26％w/w(
±
2％)、22％w/w(
±
2％)、23％w/w(
±
2％)、24％w/w(
±
2％)或23％w/w的量存在。另一方面，载体是交联羧甲基纤维素钠，例如，以1％w/w到5％w/w
(
±
2％)、2％w/w到4％w/w(
±
2％)、2％w/w(
±
2％)、3％w/w(
±
2％)、4％w/w(
±
2％)或3％w/w的量存在。另一方面，载体是硬脂富马酸钠，例如，以1％w/w到5％w/w(
±
2％)、2％w/w到4％w/w(
±
2％)、1％w/w(
±
2％)、2％w/w(
±
2％)、3％w/w(
±
2％)或2％w/w的量存在。在一些实施例中，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m以相当于约1到约200mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约1到约150mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约1到约100mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约5mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约20mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约50mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约75mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。在一些实施例中，所公开的结晶形式(例如，结晶形式a)以相当于约100mg化合物(i)的量存在于片剂组合物中。
[0182]
如本文所使用的，结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m的剂量基于化合物(i)的游离碱形式的当量。例如，“以相当于约1.0mg化合物(i)的量存在于组合物中的结晶形式a”意指约1.18mg的结晶形式a存在于组合物中并且相当于约1.0mg的游离碱化合物(i)。
[0183]
一方面，片剂组合物包括：10％w/w(
±
1％)的结晶游离碱；62％w/w(
±
2％)的微晶纤维素；23％w/w(
±
2％)的甘露醇、3％w/w(
±
2％)的交联羧甲基纤维素钠和2％w/w(
±
2％)的硬脂富马酸钠。
[0184]
一方面，片剂组合物包括11.78％w/w(
±
1％)的结晶形式a；62％w/w(
±
2％)的微晶纤维素；23％w/w(
±
2％)的甘露醇；3％w/w(
±
2％)的交联羧甲基纤维素钠；和2％w/w(
±
2％)的硬脂富马酸钠。
[0185]
治疗方法以及化合物和组合物的用途
[0186]
一方面，本文所述的结晶形式及其组合物是pkr的变构活化剂，并且通常对于治疗pkd的潜在病状是有用的。
[0187]
因此，本文提供了治疗有需要的受试者的丙酮酸激酶缺乏症(pkd)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m；或其药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的丙酮酸激酶缺乏症(pkd)。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗丙酮酸激酶缺乏症(pkd)的药物中的用途。与pkd相关的例示病状包含但不限于贫血、胆囊结石、胆结石、心动过速、血色沉着病、巩膜黄染、脾肿大、腿部溃疡、黄疸、疲乏和呼吸短促。如本文所述，pkd是pkr的缺乏。在某些实施例中，pkr的缺乏与pkr突变相关。
[0188]
丙酮酸激酶缺乏症(pkd)是一种会导致终身溶血性贫血的糖酵解酶病。在某些实施例中，患有pkd的受试者是在pklr基因中具有至少2个突变等位基因的患者。在某些实施例中，患有pkd的受试者是在pklr基因中具有至少2个突变等位基因并且至少一个突变等位基因是错义突变的患者。参见canu.等人,《血细胞、分子与疾病(blood cells,molecules and diseases)》2016,57,第100-109页。在某些实施例中，患有pkd的受试者的hb浓度小于或等于10.0g/dl。在某些实施例中，患有pkd的受试者是未进行常规输血(例如，在治疗之前
的12个月时段内进行的输血事件不超过4次)的成年人。在某些实施例中，患有pkd的受试者是输血非依赖型成年人(例如，在治疗之前的12个月时段内输注的rbc不超过3个单位)。在某些实施例中，患有pkd的受试者是进行常规输血(例如，在治疗之前的12个月时段内具有至少4次输血事件(例如，至少6次输血事件))的成年人。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少5次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少10次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少15次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少20次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少25次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少30次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少40次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少50次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少60次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者在其一生中总共有至少70次输血事件。在某些实施例中，患有pkd的受试者对于r479h突变不是纯合的或在pklr基因中不具有2个非错义突变。在某些实施例中，在治疗之前，患有pkd的进行常规输血的受试者的血红蛋白(hb)≤12.0g/dl(如果男性)或≤11.0g/dl(如果女性)。在某些实施例中，患有pkd的进行常规输血的受试者平均每三周输血少于或等于一次。在某些实施例中，在治疗之前，患有pkd的受试者已经每天(例如，持续至少21天)接受至少0.8mg(例如，至少1.0mg)叶酸。在某些实施例中，患有pkd的进行常规输血的患者在治疗5周、10周、15周、20周或24周、28周或32周期间实现了输血负荷的减少(例如，输注的rbc单位的数量减少至少33％)。在某些实施例中，患有pkd，但未进行常规输血(在治疗之前的12个月时段内进行的输血事件不超过4次和/或在治疗之前的3个月内未进行过输血)的受试者在治疗之前的血红蛋白(hb)≤10.0g/dl，无论性别如何。在某些实施例中，患有pkd的受试者已经接受脾切除术。
[0189]
在某些实施例中，与治疗之前的基线相比，在治疗之后，患有pkd的受试者实现了hb浓度增加至少1.0g/dl的血红蛋白反应。在某些实施例中，在治疗之前，患有pkd的受试者实现了hb浓度相对于基线增加至少1.5g/dl的血红蛋白反应。在某些实施例中，在治疗之前，患有pkd的受试者实现了hb浓度相对于基线增加至少2.0g/dl的血红蛋白反应。
[0190]
在一个实施例中，突变型pkr选自由以下组成的组：a31v、a36g、g37q、r40w、r40q、l73p、s80p、p82h、r86p、i90n、t93i、g95r、m107t、g111r、a115p、s120f、h121q、s130p、s130y、v134d、r135d、a137t、g143s、i153t、a154t、l155p、g159v、r163c、r163l、t164n、g165v、l167m、g169g、e172q、w201r、i219t、a221y、d221n、g222a、i224t、g232c、n253d、g263r、g263w、e266k、v269f、l272v、l272p、g275r、g275r、e277k、v280g、d281n、f287v、f287l、v288l、d293n、d293v、a295i、a295v、i310n、i314t、e315k、n316k、v320l、v320m、s330r、d331n、d331g、d331e、g332s、v335m、a336s、r337w、r337p、r337q、d339n、d339q、g341a、g341d、i342f、k348n、a352d、i357t、g358r、g358e、r359c、r359h、c360y、n361d、g364d、k365m、v368f、t371i、l374p、s376i、t384m、r385w、r385k、e387g、d390n、a392t、n393d、n393s、n393k、a394s、a394d、a394v、v395l、d397v、g398a、m403i、g406r、e407k、e407g、t408p、t408a、t408i、k410e、g411s、g411a、q421k、a423a、a423a、r426w、r426q、e427a、e427n、a431t、r449c、i457v、g458d、a459v、v460m、a468v、a468g、a470d、t477a、r479c、r479h、s485f、r486w、r486l、r488q、r490w、i494t、a495t、a495v、r498c、r498h、a503v、
r504l、q505e、v506i、r510q、g511r、g511e、r518s、r531c、r532w、r532q、e538d、g540r、d550v、v552m、g557a、r559g、r559p、n566k、m568v、r569q、r569l、q58x、e174x、w201x、e241x、r270x、e440x、r486x、q501x、l508x、r510x、e538x、r559x。在canu等人,《血细胞、分子与疾病》2016,57,第100-109页中描述了这些突变。在一个实施例中，突变型pkr选自g332s、g364d、t384m、k410e、r479h、r479k、r486w、r532w、r510q和r490w。在某些实施例中，突变型pkr选自a468v、a495v、i90n、t408i以及q421k和r498h。在某些实施例中，突变型pkr是r532w、k410e或r510q。在某些实施例中，突变型pkr是r510q、r486w或r479h。
[0191]
在其它方面，提供了治疗有需要的受试者的选自以下的疾病的方法：溶血性贫血、镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症、巴森-科恩兹韦格氏综合征和阵发性夜间血红蛋白尿症，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于治疗受试者的选自以下的疾病：溶血性贫血、镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症、巴森-科恩兹韦格氏综合征和阵发性夜间血红蛋白尿症。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者的选自以下的疾病的药物中的用途：溶血性贫血、镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症、巴森-科恩兹韦格氏综合征和阵发性夜间血红蛋白尿症。一方面，待治疗的疾病是溶血性贫血。
[0192]
在其它方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于治疗地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)的药物中的用途。
[0193]
在某些实施例中，受试者是患有地中海贫血的成年受试者。在某些实施例中，受试者患有如中间型β地中海贫血、hb eβ地中海贫血、α地中海贫血(hb h疾病)或具有1个或多个α基因的突变的β地中海贫血等地中海贫血。在某些实施例中，受试者患有β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血。在某些实施例中，受试者是患有如β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血等地中海贫血的成年男性受试者。在某些实施例中，受试者是患有如β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血等地中海贫血的女性受试者。在某些实施例中，受试者是患有如β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血等地中海贫血的成年女性受试者。在某些实施例中，受试者的血红蛋白浓度小于或等于6.0g/dl。在某些实施例中，受试者的血红蛋白浓度小于或等于7.0g/dl。在某些实施例中，受试者的血红蛋白浓度小于或等于8.0g/dl。在某些实施例中，受试者的血红蛋白浓度小于或等于9.0g/dl。在某些方面，患有非输血依赖型地中海贫血的受试者没有已知的hb s或hb c形式的地中海贫血的病史(例如，过去已被诊断)。在某些实施例中，术语“非输血依赖型”地中海贫血是指患有地中海贫血的受试者在施用本文所述的结晶形式或无定形形式的第一天之前的24周时段期间输注的rbc不超过4个(例如，五个)单位和/或在施用本文所述的结晶形式或无定形形式的第一天之前的8周内
未进行过rbc输血。
[0194]
在其它方面，本文提供了用于增加有需要的受试者的红细胞(rbc)的寿命的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于增加有需要的受试者的红细胞(rbc)的寿命。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于增加红细胞(rbc)的寿命的药物中的用途。一方面，将结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物直接添加到全血或体外填充的红细胞中。
[0195]
在其它方面，本文提供了用于调节有需要的受试者的血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平的方法，所述方法包括使血液与有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物接触。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于调节有需要的受试者的血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于调节血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平的药物中的用途。
[0196]
在其它方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的贫血。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗贫血的药物中的用途。一方面，待治疗的贫血是红细胞生成异常性贫血。
[0197]
在某些实施例中，贫血是如i型、ii型、iii型或iv型先天性红细胞生成异常性贫血等红细胞生成异常性贫血。在某些实施例中，贫血是溶血性贫血。在某些实施例中，溶血性贫血是先天和/或遗传形式的溶血性贫血，如pkd、镰状细胞病、地中海贫血(例如，α地中海贫血、β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、阵发性夜间血红蛋白尿症、β脂蛋白缺乏症(巴森-科恩兹韦格氏综合征)。在某些实施例中，溶血性贫血是获得性溶血性贫血，如自身免疫性溶血性贫血、药物诱发的溶血性贫血。在某些实施例中，溶血性贫血是作为多系统疾病的一部分的贫血，如先天性红细胞生成性紫癜、范可尼(fanconi)、戴蒙德-布莱克范贫血(diamond-blackfan)。
[0198]
如本文所用，术语“贫血”是指红细胞(rbc)和/或血红蛋白的缺乏。如本文所用，贫血包含所有类型的临床贫血，例如(但不限于)：小红细胞性贫血、缺铁性贫血、血红蛋白病、血红素合成缺陷、血球蛋白合成缺陷、铁粒幼细胞缺陷、正常红细胞贫血、慢性病性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、巨红细胞性贫血、巨幼红细胞性贫血、恶性贫血、二形性贫血、早产儿贫血、范可尼贫血(fanconi anemia)、遗传性球形红细胞症、镰状细胞病、温性自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素溶血性贫血、骨硬化症、地中海贫血症和骨髓发育不良综合征。
[0199]
在某些实施例中，贫血可以根据全血细胞计数来诊断。在某些实施例中，可以基于溶血的一种或多种标志物(例如，rbc计数、血红蛋白、网织红细胞、裂细胞、乳酸脱氢酶(ldh)、结合球蛋白、胆红素和铁蛋白)和/或含铁血黄素尿平均红细胞体积(mcv)和/或红细胞分布宽度(rdw)的测量来诊断贫血。在本发明的上下文中，如果个体的血红蛋白(hb)小于所期望水平，例如，hb浓度小于14g/dl，更优选地小于13g/dl，更优选地小于12g/dl，更优选
地小于11g/dl或最优选地小于10g/dl，则存在贫血。
[0200]
在某些实施例中，本文提供了一种通过施用有效量的如本文所述的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物来增加受试者的血红蛋白的量的方法。在某些实施例中，本文还提供了一种增加患有地中海贫血的受试者的血红蛋白的量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。进一步提供了一种增加患有非输血依赖型地中海贫血的受试者的血红蛋白的量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。在某些实施例中，所提供的方法增加受试者的血红蛋白浓度。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加到所期望水平，例如，高于10g/dl，更优选地高于11g/dl，更优选地高于12g/dl，更优选地高于13g/dl或最优选地高于14g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约0.5g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约1.0g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约1.5g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约2.0g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约2.5g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约3.0g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约3.5g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约4.0g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约4.5g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约5.0g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约5.5g/dl。在某些实施例中，所提供的方法将hb浓度增加至少约6.0g/dl。在某些实施例中，在用有效量的如本文所述的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物进行治疗的第1周与第20周之间(例如，在第2周与第15周之间、在第3周与第15周之间和第4周与第12周之间)的一个或多个评估下，根据基线确定hb浓度的增加。在某些实施例中，所提供的方法增加患有地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)的女性受试者的如上所述的hb浓度。在某些实施例中，所提供的方法将患有地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)的女性受试者的hb浓度相对于基线增加到约12g/dl。在某些实施例中，所提供的方法增加患有地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)的男性受试者的如上所述的hb浓度。在某些实施例中，所提供的方法将患有地中海贫血(例如，β地中海贫血或非输血依赖型地中海贫血)的男性受试者的hb浓度相对于基线增加到约13g/dl。
[0201]
在一些方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的溶血性贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的溶血性贫血。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗溶血性贫血的药物中的用途。一方面，待治疗的溶血性贫血是遗传性和/或先天性溶血性贫血、获得性溶血性贫血或作为多系统疾病一部分的贫血。
[0202]
在一些方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的镰刀细胞病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的镰刀细胞病。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗镰刀细胞病的药物中的用途。
[0203]
在一些方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症或巴森-科恩兹韦格氏综合征、镰状细胞病、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血或慢性病性贫血的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症或巴森-科恩兹韦格氏综合征、镰状细胞病、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血或贫血。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于治疗地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症或巴森-科恩兹韦格氏综合征、镰状细胞病、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血或贫血的药物中的用途。
[0204]
在一些方面，本文提供了用于活化有需要的受试者的红细胞中的野生型或突变型pkr的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物。还提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物，其用于活化有需要的受试者的红细胞中的野生型或突变型pkr。进一步提供了一种结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物在制备用于活化红细胞中的野生型或突变型pkr的药物中的用途。
[0205]
与野生型相比，所提供的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m以及本文所述的药物组合物是具有较低活性的pkr突变体的活化剂，因此对于本公开的方法是有用的。pkr中的此类突变可以影响酶活性(催化效率)、调节性质(通过果糖二磷酸(fbp)/atp进行的调节)和/或酶的热稳定性。valentini等人,《生物化学杂志(jbc)》2002中描述了此类突变的实例。由本文所述的化合物活化的突变体的一些实例包含g332s、g364d、t384m、r479h、r479k、r486w、r532w、r510q和r490w。在不受理论束缚的情况下，在某些实施例中，本文所述的化合物通过活化fbp无反应性pkr突变体、使稳定性降低的突变体恢复热稳定性或使受损突变体恢复催化效率来影响pkr突变体的活性。本发明化合物针对pkr突变体的活化活性可以遵循实例中描述的方法进行测试。本文所述的化合物也是野生型pkr的活化剂。
[0206]
在某些实施例中，所提供的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m以及本文所述的药物组合物增加了pkr对磷酸烯醇式丙酮酸(pep)的亲和力。在某些实施例中，所提供的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m以及本文所述的药物组合物恢复了rbc将pep和adp转化成丙酮酸和atp的能力。
[0207]
在某些实施例中，本文提供了减少患有pkd的受试者的输血频率的方法，所述方法包括向所述受试者施用结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m以及本文所述的药物组合物。在某些实施例中，施用结晶形式a。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少5％。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少10％。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少15％。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少20％。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少25％。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少30％。在某些实施例中，输血频率在经至少15周输注的rbc单位数量方面减少至少35％。在某些实施例中，输
血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少40％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少5％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少10％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少15％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少20％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少25％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少30％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少35％。在某些实施例中，输血频率在经至少20周输注的rbc单位数量方面减少至少40％。
[0208]
在一些方面，本文提供了评估受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物；以及获得受试者的结晶或无定形形式的水平、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-dpg)的水平、三磷酸腺苷(atp)的水平或pkr的活性的值，以由此评估所述受试者。在一些方面，水平的值是通过分析结晶或无定形形式的血浆浓度获得的。在一些方面，2,3-dpg的水平是通过分析2,3-dpg的血液浓度获得的。在一些方面，atp的水平是通过分析atp的血液浓度获得的。在一些方面，pkr的活性是通过分析血液中的
13
c-标记的血液浓度获得的。在一些方面，分析是通过体液的样品分析进行的。在一些方面，体液是血液。在一些方面，分析是通过质谱法进行的。在一些方面，分析是通过lc-ms进行的。
[0209]
在一些方面，本文提供了评估受试者的方法，所述方法包括获得已经用结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物进行治疗的受试者的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物的水平、2,3-dpg的水平、atp的水平或pkr的活性的值，以评估所述受试者。在一些方面，获得包括从受试者接收样品。在一些方面，获得包括将值传输给另一方。在一些方面，另一方是施用结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物的一方。
[0210]
在一些方面，本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m或其药物组合物；以及获得受试者的结晶或无定形形式的水平、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-dpg)的水平、三磷酸腺苷(atp)的水平或pkr的活性的值，以由此治疗所述受试者。
[0211]
在一些方面，可以向培养中的细胞例如体外或离体施用或向受试者例如体内施用有效量的所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)，以治疗、预防和/或诊断多种疾症，所述病症包含下文所述的病症。
[0212]
一方面，包括所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)的所公开的组合物、治疗方法及其用途进一步包括叶酸的施用或使用。叶酸的施用或使用可以在本文所述的结晶或无定形形式的施用或使用之前、期间和/或之后进行。然而，一方面，叶酸在所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)之前施用或使用和/或与所公开形式同时施用或使用。因此，一方面，本文提供了一种用于以下的方法：治疗有需要的受试者的本文所述的病状(例如，pkd、贫血，如溶血性贫血、获得性溶血性贫血和镰状细胞性贫血、地中海贫血(例如，β地中海贫血、α地中海贫血、非输血依赖型地中海贫血等)、镰状细胞病、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症、巴森-科恩兹韦格氏综合征和阵发性夜间血红蛋白尿症)；增加有需要的受试者的rbc的寿命；调节有需要的受试者
的血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平；活化有需要的受试者的红细胞中的野生型或突变型pkr；增加有需要的受试者的血红蛋白的量；评估有需要的受试者的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-dpg)的水平、三磷酸腺苷(atp)的水平或pkr的活性；评估有需要的受试者的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-dpg)的水平、三磷酸腺苷(atp)的水平或pkr的活性；所述方法包括向所述受试者施用有效的所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)和叶酸。
[0213]
在叶酸于所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m)之前施用或使用的方面中，叶酸可以在施用或使用所公开形式之前至少5天、至少10天、至少15天、至少20天或至少25天使用。一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天或至少25天施用或使用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前至少21天施用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前1到30天施用或使用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前5到25天施用或使用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前10到30天施用或使用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前10到25天施用或使用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前15到25天施用或使用。另一方面，叶酸在施用或使用所公开形式之前20到25天施用或使用。
[0214]
待与所公开形式一起施用或使用的叶酸的具体量将根据待治疗的受试者和特定的施用模式而变化。在某些方面，叶酸的有效量是每天约0.1mg到约10mg。在某些方面，叶酸的有效量是每天至少0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg。一方面，叶酸的有效量是每天至少0.8mg或每天至少1.0mg。
[0215]
叶酸的量旨在与任何量的本文所述的所公开形式组合。因此，在某些方面，本文提供了一种用于以下的方法：治疗有需要的受试者的本文所述的病状(例如，pkd、贫血，如溶血性贫血、获得性溶血性贫血和镰状细胞性贫血、地中海贫血(例如，β地中海贫血、α地中海贫血、非输血依赖型地中海贫血等)、镰状细胞病、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、β脂蛋白缺乏症、巴森-科恩兹韦格氏综合征和阵发性夜间血红蛋白尿症)；增加有需要的受试者的rbc的寿命；调节有需要的受试者的血液中的2,3-二磷酸甘油酸水平；活化有需要的受试者的红细胞中的野生型或突变型pkr；增加有需要的受试者的血红蛋白的量；评估有需要的受试者的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-dpg)的水平、三磷酸腺苷(atp)的水平或pkr的活性；评估有需要的受试者的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-dpg)的水平、三磷酸腺苷(atp)的水平或pkr的活性；所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的所公开形式(结晶形式a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、l或m)和叶酸，其中叶酸在所公开形式之前(例如，之前的至少21天)施用和/或与所公开形式同时施用，所公开形式(例如，形式a)以5mg、20mg或50mg的量bid施用，并且其中叶酸以至少0.8mg/天的量施用。
[0216]
例示
[0217]
如在以下实例中描绘的，根据以下通用程序制备结晶形式和盐形式。
[0218]
按照国际申请第pct/us2018/062197号中阐述的程序获得化合物(i)倍半水合物的结晶半硫酸盐，并且为了便于参考，所述结晶半硫酸盐在本文中被定义为“起始材料”。图1和表23中分别示出了国际申请第pct/us2018/062197号的“起始材料”的xrpd图和峰列表。
[0219]
缩写词列表
[0220][0221][0222]
1.仪器和方法细节
[0223]
x射线粉末衍射(xrpd)：
[0224]
使用线源x射线束为rigaku smart-lab x射线衍射系统配置反射bragg-brentano几何结构。x射线源是在40kv和44ma下操作的cu长细聚焦管。那个源在从高角处的窄线变到
低角处的宽矩形的样品处提供了入射束光谱。在x射线线源上使用光束调控狭缝以确保沿着线以及正常线到线的最大光束大小小于10mm。bragg-brentano几何结构是由无源散度和收纳狭缝控制的对位聚焦几何结构(para-focusing geometry)，其中样品自身充当光学聚焦组分。bragg-brentano几何结构的固有分辨率部分地由衍射计半径以及所使用的收纳狭缝的宽度来控制。典型地，操作rigaku smart-lab以给出0.1
°
2θ或更小的峰宽度。x射线束的轴向散度由入射光束路径和衍射光束路径两者中的5.0
°
索勒狭缝(soller slit)来控制。
[0225]
使用轻手动压力在低本底si固持器中制备粉末样品，以保持样品表面平坦且与样品固持器的参考表面齐平。以0.02
°
2θ的有效步长，使用每分钟6
°
2θ的连续扫描从2
°
2θ到40
°
2θ分析每个样品。
[0226]
差示扫描量热法(dsc)
[0227]
使用ta仪器的q2000仪器(ta instruments q2000 instrument)进行dsc分析。使用铟进行仪器温度校准。在每次分析期间，将dsc池保持在每分钟约50ml的氮气吹扫下。将样品置于标准的卷曲的铝盘中，并且以每分钟10℃的速率从25℃加热到350℃。
[0228]
热重量(tg)分析
[0229]
使用ta仪器的q50仪器(ta instruments q50 instrument)进行tg分析。使用m级重量校准仪器平衡，并且使用铝镍合金(alumel)进行温度校准。氮气吹扫在平衡时为每分钟约40ml，并且氮气吹扫在炉子处为每分钟约60ml。将每个样品置于预配衡的铂盘中，并且以每分钟10℃的速率从20℃加热到350℃。
[0230]
hplc分析
[0231]
在配备有uv检测器的安捷伦(agilent)1100系列仪器上使用以下材料和操作参数进行hplc分析：
[0232][0233]
使用以下梯度：
[0234][0235][0236]
核磁共振(nmr)光谱法
[0237]1h nmr光谱是在位于普渡大学化学系(chemistry department of purdue university)的bruker drx-500光谱仪上获得的。通过将材料溶解在dmso-d6中来制备样品。将溶液过滤并且置于单独的5mm nmr管中，用于随后的光谱采集。在drx-500上获得的温度受控的(298k)1h nmr光谱利用以499.89mhz的观察频率操作的5-mm冷冻探针。
[0238]
2.盐筛选
[0239]
在各种条件下将起始材料与各种酸混合以尝试产生结晶盐。发现九个样品表现出表明新相形成的xrpd图。也就是说，这些图含有不是由起始材料或对应酸产生的峰。在这些实验中使用的酸是苯磺酸、富马酸、龙胆酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、l-酒石酸和对甲苯磺酸。筛选条件和xrpd图总结在下表中。形式a到m的表征如下所示。
[0240]
[0241][0242]
a.acn＝乙腈，c＝冷却，et2o＝乙醚，e＝蒸发，rt＝室温，sl＝浆料，thf＝四氢呋喃
[0243]
b.lc＝低结晶度，nc＝非结晶，pks＝峰
[0244]
3.化合物(i)的结晶盐形式的制备和表征
[0245]
实例1：结晶苯磺酸盐形式a
[0246]
将78.4mg(0.174mmol)起始材料、27.7mg(0.175mmol)苯磺酸和1ml乙腈的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶苯磺酸盐形式a。图1示出了形式a的xrpd，并且表1示出了峰列表。图2示出了组合的tga和dsc。
[0247]
表1
[0248]
[0249][0250]
实例2：结晶富马酸盐形式b
[0251]
将76.0mg(0.169mmol)起始材料、20.1mg(0.173mmol)富马酸和1ml乙腈的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶富马酸盐形式b。图3示出了形式b的xrpd，并且表2示出了峰列表。图4示出了组合的tga和dsc。
[0252]
表2
[0253]
[0254][0255]
实例3：结晶富马酸盐形式c
[0256]
将77.9mg(0.173mmol)起始材料和20.4mg(0.176mmol)富马酸的混合物溶解在7ml的thf和丙酮的混合物中。将溶液在冰箱(约-15℃)中保持3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶富马酸盐形式c。图5示出了形式c的xrpd，并且表3示出了峰列表。图6示出了组合的tga和dsc。
[0257]
表3
[0258][0259]
实例4：结晶龙胆酸盐形式d
[0260]
将78.0mg(0.175mmol)起始材料、26.7mg(0.173mmol)龙胆酸和1ml乙腈的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶龙胆酸盐形式d。图7示出了形式d的xrpd，并且表4示出了峰列表。图8示出了组合的tga和dsc。
[0261]
表4
[0262]
[0263][0264]
实例5：结晶龙胆酸盐形式e
[0265]
将76.0mg(0.169mmol)起始材料和26.0mg(0.169mmol)龙胆酸的混合物溶解在7ml的thf和乙腈的混合物中。将溶液在冰箱(约-15℃)中保持6天，在此期间发生结晶。将混合物从冰箱中去除，并且在环境温度下置于未加盖的小瓶中，直到所有溶剂蒸发。所得固体盐通过xrpd表征为结晶龙胆酸盐形式e。图9示出了形式e的xrpd，并且表5示出了峰列表。图10示出了组合的tga和dsc。
[0266]
表5
[0267]
[0268][0269]
实例6：结晶盐酸盐形式f
[0270]
将78.7mg(0.175mmol)起始材料、17.7mg(0.180mmol)37％盐酸水溶液和1ml乙腈的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶盐酸盐形式f。图11示出了形式f的xrpd，并且表6示出了峰列表。图12示出了组合的tga和dsc。
[0271]
表6
[0272]
[0273][0274]
实例7：结晶盐酸盐形式g
[0275]
将75mg(0.17mmol)起始材料和16.9mg(0.172mmol)37％盐酸水溶液的混合物溶解在约49ml的丙酮中。将溶液在冰箱(约-15℃)中保持6天，在此期间发生结晶。将混合物从冰箱中去除，并且在环境温度下置于未加盖的小瓶中，直到所有溶剂蒸发。所得固体盐通过xrpd表征为结晶盐酸盐形式g。图13示出了形式g的xrpd，并且表7示出了峰列表。图14示出了组合的tga和dsc。
[0276]
表7
[0277]
[0278][0279]
实例8：结晶马来酸盐形式h
[0280]
将76.4mg(0.170mmol)起始材料、19.8mg(0.171mmol)马来酸和1ml乙腈的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶马来酸盐形式h。图15示出了形式h的xrpd，并且表8示出了峰列表。图16示出了组合的tga和dsc。
[0281]
表8
[0282]
[0283][0284]
实例9：结晶丙二酸盐形式i
[0285]
将77.2mg(0.171mmol)起始材料、18.1mg(0.174mmol)丙二酸和1ml乙腈的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶丙二酸盐形式i。图17示出了形式i的xrpd，并且表9示出了峰列表。图18示出了组合的tga和dsc。
[0286]
表9
[0287]
[0288][0289]
实例10：结晶磷酸盐形式j
[0290]
将75mg(0.17mmol)起始材料、19.7mg(0.171mmol)85％磷酸水溶液和约49ml丙酮的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶磷酸盐形式j。图19示出了形式j的xrpd，并且表10示出了峰列表。图20示出了组合的tga和dsc。
[0291]
表10
[0292]
[0293][0294]
实例11：结晶磷酸盐形式k
[0295]
将77.3mg(0.172mmol)起始材料、20.1mg(0.174mmol)85％磷酸水溶液和6ml thf的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶磷酸盐形式k。图21示出了形式k的xrpd，并且表11示出了峰列表。图22示出了组合的tga和dsc。
[0296]
表11
[0297]
[0298][0299]
实例12：结晶酒石酸盐形式l
[0300]
将77.8mg(0.173mmol)起始材料和25.9mg(0.173mmol)l-酒石酸溶解在约49ml的丙酮中。将溶液在冰箱(约-15℃)中保持7天，在此期间未发生结晶。将溶液从冰箱中去除，并且在环境温度下置于未加盖的小瓶中，直到所有溶剂蒸发。所得固体盐通过xrpd表征为结晶酒石酸盐形式l。图23示出了形式l的xrpd，并且表12示出了峰列表。图24示出了组合的tga和dsc。
[0301]
表12
[0302]
[0303][0304]
实例13：结晶甲苯磺酸盐形式m
[0305]
将75.6mg(0.168mmol)起始材料、32.3mg(0.188mmol)甲苯磺酸和6ml thf的混合物(由固体在液体中的浆料组成)在环境温度下搅拌3天，随后离心并且倾析液相。接着，使固体在空气中干燥以得到盐形式，所述盐形式通过xrpd表征为结晶甲苯磺酸盐形式m。图25示出了形式m的xrpd，并且表13示出了峰列表。图26示出了组合的tga和dsc。
[0306]
表13
[0307]
[0308][0309]
实例14：结晶盐形式的纯度和稳定性
[0310]
根据实例1-13中描述的程序制备的结晶盐形式a到m中的每一种的通过hplc分析的化学纯度和通过xrpd分析的结晶稳定性总结于表14中。简而言之，这些盐形式全部都产生了高于99％的化学纯度。大多数盐形式(形式a、b、c、d、f、h、i、j和m)在升高的温度和相对湿度下(例如，40℃/75％rh)7天时段之后维持其原始形式。
[0311]
表14
[0312]
[0313][0314]
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