整合应激反应路径的调节剂的制作方法

技术特征：
1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a1是c5亚环烷基、c5亚环烯基或含氮环原子的5-元亚杂环基，其中a1任选地被一个或多个相同或不同的r4取代；每个r4独立地是卤素；cn；or5；氧代(=o)，其中环至少部分饱和；或c
1-6
烷基，其中c
1-6
烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r5是h或c
1-6
烷基，其中c
1-6
烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；a2是苯基或5-至6-元芳族杂环基，其中a2任选地被一个或多个相同或不同的r6取代；每个r6独立地是oh、o(c
1-6
烷基)、卤素、cn、环丙基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基，其中环丙基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；或者两个r6与它们所连接的原子连接在一起以形成环a
2a
；a
2a
是苯基；c
3-7
环烷基；或3至7元杂环基，其中a
2a
任选地被一个或多个相同或不同的r7取代；每个r7独立地是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r1是h或c
1-4
烷基，优选地是h，其中c
1-4
烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；r2是h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且r3是a3；或者r2和r3连接以形成3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃环，其任选地被一个或多个相同或不同的r8取代；a3是苯基或5-至6-元芳族杂环基，其中a3任选地被一个或多个相同或不同的r8取代；每个r8独立地是卤素、cn、c(o)or9、or9、c(o)r9、c(o)n(r9r
9a
)、s(o)2n(r9r
9a
)、s(o)n(r9r
9a
)、s(o)2r9、s(o)r9、n(r9)s(o)2n(r
9a
r
9b
)、sr9、n(r9r
9a
)、no2、oc(o)r9、n(r9)c(o)r
9a
、n(r9)s(o)2r
9a
、n(r9)s(o)r
9a
、n(r9)c(o)or
9a
、n(r9)c(o)n(r
9a
r
9b
)、oc(o)n(r9r
9a
)、氧代(=o)，其中环至少部分饱和、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个相同或不同的r
10
取代；r9、r
9a
、r
9b
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；每个r
10
独立地是卤素、cn、c(o)or
11
、or
11
、c(o)r
11
、c(o)n(r
11
r
11a
)、s(o)2n(r
11
r
11a
)、s(o)n(r
11
r
11a
)、s(o)2r
11
、s(o)r
11
、n(r
11
)s(o)2n(r
11a
r
11b
)、sr
11
、n(r
11
r
11a
)、no2、oc(o)r
11
、n(r
11
)c(o)r
11a
、n(r
11
)so2r
11a
、n(r
11
)s(o)r
11a
、n(r
11
)c(o)n(r
11a
r
11b
)、n(r
11
)c(o)or
11a
或oc(o)n(r
11
r
11a
)；
r
11
、r
11a
、r
11b
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a1是含氮环原子的5-元亚杂环基，且其中a1任选地被一个或多个相同或不同的r4取代。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a1是含氮环原子的5-元亚杂环基，其选自以下二价杂环：噁二唑、咪唑、咪唑烷、吡唑和三唑，优选噁二唑，且其中a1任选地被一个或多个相同或不同的r4取代。4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a1未被取代或被一个或两个相同或不同的r4取代，优选地，a1未被取代。5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中r4是氧代，其中环是至少部分饱和的。6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a1是。7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a2是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或1,2,4-噁二唑基，且其中a2任选地被一个或多个相同或不同的r6取代。8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a2是苯基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基，且其中a2任选地被一个或多个相同或不同的r6取代。9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a2被一个或两个相同或不同的r6取代。10.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中每个r6独立地是f、cl、cf3、och3、ch3、ch2ch3或环丙基。11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中r2是h。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中r3是a3。13.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a3是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，且其中a3任选地被一个或多个相同或不同的r8取代。14.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中a3被一个或两个相同或不同的r8取代。15.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中r2和r3连接以形成二氢苯并吡喃环，其中所述环任选地被一个或多个相同或不同的r8取代，优选地，所述环被一个或两个r8取代。16.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中r8独立地是f、cl、cf3、ch=o、ch2oh或ch3。17.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物是2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-{5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3s,6r)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-[5-(6-环丙基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-[5-(6-乙基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]-n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙酰胺,n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙酰胺,n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-[(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺,2-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]-n-[(3r,6s)-6-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺,n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-[(5-氯吡
嗪-2-基)氧基]乙酰胺,n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]乙酰胺,2-[(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧基]-n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-{5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,2-(4-氯-3-氟苯氧基)-n-[(3r,6s)-6-{5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}氧杂环己烷-3-基]乙酰胺,n-[3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢吡喃-3-基]-2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]乙酰胺，或n-[(3r,6s)-6-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氧杂环己烷-3-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺。18.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体连同药学上可接受的载体，任选地与一种或多种其它生物活性化合物或药物组合物组合。19.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用作药物。20.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用于治疗或预防一种或多种与整合应激反应相关的疾病或病症的方法中。21.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其用于治疗或预防一种或多种选自以下的疾病或病况：脑白质营养不良、智力障碍综合征、神经退行性疾病和病症、肿瘤病、感染性疾病、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病、眼病以及选自器官纤维化、慢性和急性肝病、慢性和急性肺病、慢性和急性肾病、心肌梗塞、心血管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、脊髓损伤、缺血性中风和神经性疼痛的疾病。

技术总结
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1至R3、A1和A2具有如说明书和权利要求中所示的含义。本发明进一步涉及包含所述化合物的药物组合物、它们作为药物的用途以及在治疗和预防与整合应激反应相关的一种或多种疾病或病症的方法中的用途。疾病或病症的方法中的用途。


技术研发人员：C
受保护的技术使用者：埃沃特克国际有限责任公司
技术研发日：2020.04.22
技术公布日：2022/2/7