氘代咖啡因及其用途的制作方法

氘代咖啡因及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35 u.s.c.
§
120要求于2020年1月24日提交的美国专利申请号16/752,407的优先权，其要求于2019年6月14日提交的美国专利申请号16/452,316(现颁布为美国专利号10,582,716)的优先权，其要求于2019年6月14日提交的美国临时专利申请号62/861,517的优先权；并且还根据35 u.s.c.
§
119(e)要求于2019年6月14日提交的美国临时专利申请号62/861,517的优先权，上述全部内容通过引用并入本文。


背景技术：

3.咖啡因是中枢性神经系统(cns)刺激剂，属于甲基黄嘌呤化学类别。其是在世界上最广泛消费的精神活性药物。咖啡因影响若干生理过程。最主要的是可逆地阻断腺苷对腺苷受体的作用，从而防止因腺苷引发的困倦和疲劳发作。还已知咖啡因刺激部分自主神经系统。除了其抗困倦作用之外，咖啡因也被证实对学习、记忆、反应时间、觉醒性、专注性和运动协调性有积极影响。除了降低语言和认知迟缓之外，咖啡因也可用于治疗未成熟婴儿的支气管肺发育不良，改善治疗期间的增重，以及降低脑瘫的发生率。另外，咖啡因已在治疗直立性低血压、缺氧缺血性脑病(hie)和延迟阿尔茨海默病的进展方面显示了有希望的结果。此外，以商品名上市的柠檬酸咖啡因已被fda批准用于治疗新生儿的早产儿呼吸暂停。
4.然而，尽管有上面讨论的积极贡献，咖啡因仍苦于一些显著的物理和精神的不良作用，这限制了其用途。咖啡因可以增加血压，影响胃肠运动和胃分泌，引起心悸，引起和恶化焦虑和失眠，并且能使人成瘾。据信，上述不良作用中的一些或全部可归因于咖啡因的药代动力学和代谢曲线。咖啡因摄入导致高最大血浆浓度(血浆c
max
)，摄入后短的最大血浆浓度时间(t
max
)，短半衰期(t
1/2
)，以及主要通过肝细胞色素p450(cyp450)去甲基化快速清除以提供副黄嘌呤、可可碱和茶碱。换言之，咖啡因的摄入导致在咖啡因摄入后不久(即，短t
max
)出现大的咖啡因血浆浓度“峰值”(即，大c
max
)，随后由于快速代谢和清除而出现咖啡因血浆浓度的“暴跌”。据信，这种“峰值”的幅度和这种“暴跌”的快速性是前述不良作用的至少部分原因。因此，减轻这些不良作用的一种方法是开发利用咖啡因的积极作用而没有消极影响的化合物和组合物，即，具有与咖啡因相比显示更低c
max
值，更长半衰期和/或更长t
max
值的药代动力学曲线。


技术实现要素：

5.本发明涉及包含氘代咖啡因的组合物(例如，药物组合物、营养组合物、食品、饮料、化妆品组合物、膳食补充剂)。在某些实施方式中，组合物适合用于口服施用。在某些实施方式中，组合物适合用于静脉内(iv)施用。在某些实施方式中，组合物适合用于局部施用。在某些实施方式中，组合物适合用于递送到肺。在某些实施方式中，使用电子烟(electronic cigarette)或其他电子蒸汽烟设备(vaping device)、雾化器、加压定量吸入器(pmdi)或干粉吸入器(dpi)施用组合物。在某些实施方式中，组合物是固体剂组合物(例
如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、药包或咀嚼剂)、溶液、凝胶、混悬剂、乳剂、香波(shampoo)、调理剂、乳膏、泡沫剂、凝胶、乳液、油膏、透皮贴、酊剂或糊剂。本文还提供了包含组合物和使用说明书的试剂盒。本文还提供了本文所述组合物用于治疗疾病，预防疾病，治疗状况和/或预防状况的用途。
6.本文所述组合物包含氘代咖啡因(即，其中咖啡因中的至少一个氢原子被置换为氘)。在某些实施方式中，组合物包含式(i)化合物：
[0007][0008]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0009]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0010]
至少一个y是氘。
[0011]
式(i)化合物可以包含量大于其天然丰度的碳、氮和氧的稳定同位素。例如，一个或多个碳原子可以富含量大于约1.1％(例如，1.2-1.5％、1.5-2％、2-10％、或多于10％)的
13
c。一个或多个氮原子可以富含量大于约0.4％(例如，0.5-1％、1-2％、2-10％、或大于10％)的
15
n。类似地，一个或多个氧原子可以富含量大于约0.24％(例如，0.25-0.5％、0.5-1％、1-2％、2-10％、或大于10％)的
16
o。
[0012]
在某些实施方式中，组合物包含约1mg至约10000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的量相对于组合物中存在的咖啡因的总量在约5％至约99％范围内。在某些实施方式中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的量相对于组合物中存在的咖啡因的总量在约5％至约100％范围内。在另一方面，组合物是口服组合物。在另一方面，组合物是固体剂组合物(例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、药包或咀嚼剂)。在另一方面，组合物适合用于静脉内(iv)施用。在另一方面，组合物是局部组合物。在另一方面，组合物是香波、调理剂、乳膏、泡沫剂、凝胶、乳液、油膏、透皮贴、酊剂或糊剂。在另一方面，组合物适合用于吸入。在另一方面，使用电子烟(electronic cigarette)或其他电子蒸汽烟设备(vaping device)，雾化器，加压定量吸入器(pmdi)，或干粉吸入器(dpi)施用组合物。在另一方面，组合物适合用于颊部施用。
[0013]
本公开还提供了一种食品产品，包含氘代咖啡因(例如，式(i)化合物)。
[0014]
本公开还提供了一种饮料(例如，能量饮品、维生素水)，包含氘代咖啡因(例如，式(i)化合物)。
[0015]
本公开还提供了试剂盒，包含本文所述的一种或多种组合物以及使用该组合物的说明书。
[0016]
本公开还提供了将式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药递送给需要其的受试者的方法，包括对需要其的受试者施用式(i)化合
物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药。
[0017]
本公开还提供了在需要其的受试者中治疗疾病的方法，包括对需要其的受试者施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药。在某些实施方式中，方法包括施用式(i)化合物，其中每个y是氘。
[0018]
本公开还提供了在需要其的受试者中预防疾病的方法，包括对需要其的受试者施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药。在某些实施方式中，方法包括施用式(i)化合物，其中每个y是氘。
[0019]
本公开还提供了在需要其的受试者中治疗状况的方法，包括对需要其的受试者施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药。在某些实施方式中，方法包括施用式(i)化合物，其中每个y是氘。
[0020]
本公开还提供了在需要其的受试者中预防状况的方法，包括对需要其的受试者施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药。在某些实施方式中，方法包括施用式(i)化合物，其中每个y是氘。
[0021]
在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，受试者是动物。
[0022]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药之后经历的副作用相对于施用相同剂量的咖啡因被降低。在另一方面，副作用是焦虑、失眠、胃肠道问题(例如、稀便、腹泻、胃溃疡、胃食管反流等)、横纹肌溶解、成瘾、高血压、心率快、心房纤颤、疲劳、易怒、神经质、躁动、恶心或肌颤。
[0023]
在另一方面，施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药相对于施用相同剂量的咖啡因产生作用时间增加，施用频率降低，患者依从性增加和/或容易使用。
[0024]
在另一方面，施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药与施用相同剂量的非同位素富含的咖啡因相比在血浆和中枢神经系统中产生相似的相对暴露量。
[0025]
本公开的一个或多个实施方式的细节在本文中阐述。本公开的其他特征、目的和优点将从具体实施方式、实施例和权利要求中显而易见。
附图说明
[0026]
下面参考以下非限制性示例并参考后面的附图进一步描述本发明，其中：
[0027]
图1.描绘了在禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)2mg/kg剂量的咖啡因或d9-咖啡因(化合物14)之后14小时内咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)在血浆和脑的平均( sd)浓度。
[0028]
图2.描绘了化合物14的种类和子类分析。剂量以mg/kg报告。
[0029]
图3.描绘了种类和子类说明(legend)。
[0030]
定义
[0031]
在进一步描述本发明之前，并且为了可以更好地理解发明，为方便起见，在这里首次定义和收集了某些术语。
[0032]
术语“施用”、“给予”或“给药”是指在受试者中或受试者上植入、吸收、摄入、注射、吸入或以其他方式导入本文所述化合物或其组合物。在某些实施方式中，施用是口服的。在某些实施方式中，口服施用包括消耗，如吃下、饮入、吞咽、灌胃等。
[0033]
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
[0034]
术语“咖啡因总量”是指氘代咖啡因和非同位素富含的咖啡因的合计总量。
[0035]
本文所述的提供的组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中所含的活性剂(例如，氘代咖啡因)或其活性剂组合的量将取决于目标群体。在一些实施方式中，提供的组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含有效量的活性剂(例如，氘代咖啡因)。术语“有效量”，如本文所用，是指产生所需结果的足量的活性剂(例如，氘代咖啡因)。所需的精确量将因受试者而异，取决于受试者的种类、年龄、一般状况、以及适应症。如本文所用的术语“治疗有效量”是指实现预期目的(例如，引起状况或疾病的症状减少)的足量的药物或营养剂(例如，氘代咖啡因)。“预防有效量”是指实现预期目的(例如，预防状况或疾病，与状况或疾病相关的一个或多个症状和/或其复发)的足量的药物或营养剂(例如，氘代咖啡因)。在某些实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的有效量是该组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中所含的活性剂(例如，氘代咖啡因)的有效量。
[0036]
术语“能量饮料”是指如下类型的饮品：其含有一种或多种刺激剂化合物(例如，咖啡因)，和任选的糖或人工增甜剂，其提供精神和/或物理的刺激。
[0037]
术语“维生素水”是指具有添加的维生素或矿物质的水以及任选的天然或人工香精、糖或增甜剂的水。
[0038]
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，berge等人在j.pharmaceutical sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸碱的那些。药学上可接受的的、无毒的酸加成盐的示例是氨基基团与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的或使用其他本领域已知的方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n

(c
1-4
烷基)
4-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐根据需要可包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。在某些特定实施方式中，式(i)化合物的药学上可接受的盐是柠檬酸盐。在其他特定实施方式中，式(i)化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。在其他特定实施方式中，式(i)化合物的药学上可接受的盐是水杨酸盐。
具体实施方式
[0039]
本发明涉及组合物，包含氘代咖啡因(例如，式(i)化合物)。本文还提供了包含组合物和使用说明书的试剂盒。本文还提供了本文所述的任何化合物或组合物用于治疗疾病，预防疾病，治疗状况和/或预防状况和/或引起效应的用途。
[0040]
组合物、试剂盒和施用
[0041]
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包含式(i)化合物：
[0042][0043]
或药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0044]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0045]
至少一个y是氘。
[0046]
在另一方面，本发明提供了一种营养组合物，包含式(i)化合物：
[0047][0048]
或其营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；
[0049]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0050]
至少一个y是氘。
[0051]
在另一方面，本发明提供了一种食品产品，包含式(i)化合物：
[0052][0053]
或其营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；
[0054]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0055]
至少一个y是氘。
[0056]
在另一方面，本发明提供了一种饮料，包含式(i)化合物：
[0057][0058]
或其营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；
[0059]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0060]
至少一个y是氘。
[0061]
在另一方面，本发明提供了一种营养补充剂，包含式(i)化合物：
[0062][0063]
或其营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；
[0064]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0065]
至少一个y是氘。
[0066]
在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少两个到八个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少两个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少三个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少四个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少五个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少六个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少七个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少八个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的至少九个y是氘。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物的每个y是氘。
[0067]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(i-a)、(i-b)或(i-c)：
[0068]
[0069]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0070]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(i-d)、(i-e)或(i-f)：
[0071][0072]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0073]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(i-g)、(i-h)、(i-i)、(i-j)、(i-k)或(i-l)：
[0074][0075]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0076]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(i-m)、(i-n)、(i-o)、(i-p)、(i-q)或(i-r)：
[0077][0078][0079]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0080]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(i-s)、(i-t)或(i-u)：
[0081][0082]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0083]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(ii-a)、(ii-b)或(ii-c)：
[0084][0085]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0086]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(ii-d)、(ii-e)或(ii-f)：
[0087][0088]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0089]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是式(ii-g)、(ii-h)或(ii-i)：
[0090][0091]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0092]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物选自下组：
[0093][0094]
及其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0095]
另一方面提供了式(i)化合物的盐。在另一方面，盐是hcl盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、酒石酸盐或葡糖酸盐。在另一方面，盐是柠檬酸盐。
[0096]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物选自下组：
[0097]
[0098]
[0099][0100]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0101]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0102]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0103]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物
是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0104]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0105]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0106]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0107]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0108]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物
是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0109]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0110]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0111]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0112]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0113]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物
是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0114]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0115]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0116]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0117]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0118]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物
是
[0119]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0120]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0121]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0122]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0123]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物
是
[0124]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0125]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0126]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0127]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0128]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物
是
[0129]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物是
[0130]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少50.0％、60.0％、70.0％、75.0％、80.0％、85.0％、90.0％、95.0％、97.0％、98.0％、99.0％、99.5％、99.7％、99.8％、或99.9％。更具体而言，“式(i)化合物”可以被认为表示多于单个分子。例如，式(i)化合物可以以测量为微克、毫克、克或千克的量存在，因此包含大量独立分子。对于此类同位素标记的分子，同位素富含可以描述为表示分子上特定位置处的同位素原子的百分比的百分数。百分数可以被称为同位素标记化合物的“同位素纯度”。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少50.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少60.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少70.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少75.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少80.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少85.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少90.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少95.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少97.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少98.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少99.0％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少99.5％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少99.7％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的同位素纯度为至少99.9％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物适合用于施用给人或动物。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上
或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物按照良好生产规范(good manufacturing practice，gmp)要求来生产和测试。
[0131]
在另一方面，本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约10000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约5000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约1000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约800mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约600mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约400mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约300mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约250mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg至约125mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约5mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约10mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约10mg至约150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约10mg至约100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约10mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约10mg至约50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约20mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约20mg至约150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约20mg至约100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约20mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养
组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约20mg至约50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0132]
在另一方面，本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含一定量的同位素富含的咖啡因或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中同位素富含的咖啡因占式(i)化合物的百分数大于其天然存在(例如，由于氘的天然丰度所致)的百分数。例如，式(i)化合物在咖啡因中的百分数可以为至少0.1％、至少0.5％、至少1.0、至少2.0％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％、至少10.0％、至少20.0％、至少30.0％、至少40.0％、至少50.0％、至少60.0％、至少70.0％、至少75.0％、至少80.0％、至少85.0％、至少90.0％、至少95.0％、至少97.0％、至少98.0％、至少99.0％、至少99.5％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、或至少100％。在此类药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的某些实施方式中，咖啡因或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量是约1mg至约10000mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约5000mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约1000mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约800mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约600mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约400mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约300mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约250mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约200mg。在某些实施方式中，量为约1mg至约125mg。在某些实施方式中，量为约5mg至约75mg。在某些实施方式中，量为约10mg至约200mg。在某些实施方式中，量为约10mg至约150mg。在某些实施方式中，量为约10mg至约100mg。在某些实施方式中，量为约10mg至约75mg。在某些实施方式中，量为约10mg至约50mg。在某些实施方式中，量为约20mg至约200mg。在某些实施方式中，量为约20mg至约150mg。在某些实施方式中，量为约20mg至约100mg。在某些实施方式中，量为约20mg至约75mg。在某些实施方式中，量为约20mg至约50mg。在另一方面，本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约1mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约2mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约2mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约2mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约2mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约2mg/ml至约15mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约5mg/ml至约
100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约5mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约5mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约5mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含约5mg/ml至约15mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物或营养组合物可以包含约10mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物或营养组合物可以包含约10mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物或营养组合物可以包含约10mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，药物或营养组合物可以包含约10mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0133]
在另一方面，本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂包含一定浓度的同位素富含的咖啡因，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中同位素富含的咖啡因占式(i)化合物的百分数大于其天然存在(例如，由于氘的天然丰度所致)的百分数。例如，式(i)化合物在咖啡因中的百分数可以为至少0.1％、至少0.5％、至少1.0％、至少2.0％、至少3.0％、至少4.0％、至少5.0％、至少10.0％、至少20.0％、至少30.0％、至少40.0％、至少50.0％、至少60.0％、至少70.0％、至少75.0％、至少80.0％、至少85.0％、至少90.0％、至少95.0％、至少97.0％、至少98.0％、至少99.0％、至少99.5％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、或至少100％。在此类药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的某些实施方式中，同位素富含的咖啡因或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的浓度是约1mg/ml至约100mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约1mg/ml至约75mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约1mg/ml至约25mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约1mg/ml至约75mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约2mg/ml至约100mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约2mg/ml至约75mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约2mg/ml至约50mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约2mg/ml至约25mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约2mg/ml至约15mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约5mg/ml至约100mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约5mg/ml至约75mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约5mg/ml至约50mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约5mg/ml至约25mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约5mg/ml至约15mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约10mg/ml至约100mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约10mg/ml至约75mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约10mg/ml至约50mg/ml。在某些实施方式中，浓度为约10mg/ml至约25mg/ml。
[0134]
提供了本文所述的药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的以下方面。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产
品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约99％范围内。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约99.99％范围内。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约100％范围内。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物占组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的大于50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％、或99.9％。在本文所述的任何药物组合物、营养组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物占组合物中存在的咖啡因总量的100％。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约40％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约25％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约90％范围内。
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约40％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养
补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约60％范围内。
[0135]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物以基于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的全部组分的重量的约0.001％至50％的量被包含。在某些实施方式中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物以基于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的全部组分的重量的约0.1％至5％(例如，0.1％至1％，1％至5％)的量被包含。在某些实施方式中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物以基于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的全部组分的重量的约5％至20％的量被包含。在某些实施方式中，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物以基于组合物、食品产品、饮料或营养补充剂的全部组分的重量的约20％至50％的量被包含。
[0136]
应理解本文所述的药物组合物的总日常用量可以由主治医师在合理的医学判断范围内确定，并且将取决于药物组合物的组分的安全性和毒性曲线。对于任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；临床研究结果，采用的具体化合物的活性；采用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；施用时间，施用途径，和采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合使用或同时使用的药物；以及药物领域中公知的类似因素(参见，例如，goodman and gilman，pharmacological basis of therapeutics，tenth edition，a.gilman，j.hardman，and l.limbird，eds.，mcgraw-hill press，155-173，2001)。
[0137]
在另一方面，本文所述的任何药物组合物可以适合用于口服施用，肠胃外(例如，静脉内(iv))施用、局部施用、吸入、经颊施用或用于递送到肺。在另一方面，药物组合物适合用于口服施用。在另一方面，药物组合物适合用于肠胃外施用。在另一方面，药物组合物适合用于静脉内(iv)施用。在另一方面，药物组合物适合用于局部施用。在另一方面，药物组合物适合用于递送到肺。
[0138]
在另一方面，本文所述的任何营养组合物可以适合用于口服施用。
[0139]
在另一方面，组合物是化妆品组合物。在另一方面，化妆品组合物适合用于局部施
用。
[0140]
在另一方面，适合用于口服施用的本文所述的任何药物或营养组合物可以为固体剂组合物。在另一方面，固体剂组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、药包或咀嚼剂。
[0141]
在另一方面，适合用于局部施用的本文所述的任何药物、营养或化妆品组合物可以是香波、调理剂、香波、调理剂、乳膏、泡沫剂、凝胶、乳液、油膏、透皮贴、酊剂或糊剂。
[0142]
在另一方面，适合用于递送到肺部的本文所述的任何药物组合物可以使用电子烟(electronic cigarette)或其他电子蒸汽烟设备(vaping device)、雾化器、加压定量吸入器(pmdi)或干粉吸入器(dpi)施用。
[0143]
在另一方面，本文所述的任何药物、营养或化妆品组合物还可以包含药学上或营养上可接受的载体。
[0144]
在另一方面，本文所述的任何药物、营养或化妆品组合物还可以包含其他药剂。在另一方面，其他药剂是指能够在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中具有活性或其他直接作用或者能够影响身体的结构和功能的天然或合成化合物。在任何前述实施方式中，提供的组合物可以包含一种或多种其他活性剂，包括但不限于属于不同生物药分类体系(biopharmaceutics classification system，bcs))的药物剂，例如，来自bcs类别i、ii、iii或iv，和/或肽和/或疫苗和/或核酸类产品和/或免疫制剂和/或植物药剂和/或营养药剂和/或化妆品药剂和/或补充剂。在某些实施方式中，其他活性剂是小分子(例如，当分子量小于500、800、1000、或1500g/mol时)。在某些实施方式中，其他活性剂是美国食品药品管理局和/或欧洲药品管理局批准的药物。
[0145]
在本发明中，每一种其他药剂均可被加入到组合物中。取决于所选制剂的定性和定量组成，其他药剂可以在一段时间内从组合物中释放出来(即持续释放)或立即从组合物中释放出来。本发明可用于治疗人和动物二者。
[0146]
在另一方面，其他药剂是麦角胺，抗炎剂，类固醇，巴比妥酸盐，阿片镇痛剂或其组合。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的任何氢原子可以置换为氘。在另一方面，抗炎剂是环氧酶-3(cox-3)抑制剂，非甾体抗炎药(nsaid)或环氧酶-2(cox-2)抑制剂。
[0147]
在另一方面，nsaid是布洛芬、萘普生、舒林酸、酮洛芬、托美汀、依托度酸、非诺洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康、酮洛酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙普秦、甲灭酸(mefanamic acid)、或二氟尼柳。
[0148]
在另一方面，阿片镇痛剂是可待因、芬太尼、氢可酮、氢化吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡或羟考酮。
[0149]
在另一方面，巴比妥酸盐是司可巴比妥、甲苯比妥、戊巴比妥、仲丁比妥、苯巴比妥或异戊巴比妥。
[0150]
在另一方面，cox-2抑制剂是塞来昔布、伐地考昔、罗非考昔或依托考昔。
[0151]
在另一方面，cox-3抑制剂是对乙酰氨基酚、非那西汀、安替比林或安乃近(dipyrone)。
[0152]
在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数(即被氘原子置换的氢原子的百分数)为至少0.1％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少0.5％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固
醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少1％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少5％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少10％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少15％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少20％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少25％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少30％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少40％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少50％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少60％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少70％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少80％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少90％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少95％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少97％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少98％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少99％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数为至少99.5％。在另一方面，麦角胺、抗炎剂、类固醇、巴比妥酸盐或阿片镇痛剂中的氘的百分数是100％。
[0153]
在某些实施方式中，组合物还包含增甜剂。增甜剂可以用于改善适口性并且通常分类为天然的和人工的。增甜剂可以为天然增甜剂或人工增甜剂。示例性的天然增甜剂包括但不限于右旋糖、果糖、葡萄糖、液体葡萄糖、麦芽糖、甜菊糖、甘草甜素、奇异果甜蛋白、山梨糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、甘油、麦芽糖醇、木糖醇、和赤藓糖醇。示例性的人工增甜剂包括但不限于糖精、甜蜜素、阿斯巴甜、安赛蜜-k、三氯蔗糖、阿力甜、和纽甜。在某些实施方式中，三氯蔗糖用作增甜剂。在某些实施方式中，新橙皮苷二氢查耳酮、甘油和/或三氯蔗糖中的一种或组合用作增甜剂。在一些实施方式中，增甜剂在组合物中的浓度为0.01wt％至5wt％，包含端值。在一些实施方式中，增甜剂在组合物中的浓度中为0.01wt％至1wt％，包含端值。在一些实施方式中，增甜剂在组合物中的浓度为0.5wt％至1wt％，包含端值。在某些实施方式中，组合物还包含三氯蔗糖。在某些实施方式中，组合物还包含占组合物全部组分的干重的0.01-0.25％的三氯蔗糖。
[0154]
在某些实施方式中，组合物还包含着色剂。可以添加着色剂以增强组合物的美观吸引，尤其是当制剂成分或药物以非溶液形式呈现时。通常，可以添加任何着色剂，如例如fd&c颜料(例如，蓝色1号、蓝色2号、红色3号、红色40号、黄色5号或黄色6号)。示例性的着色剂包括但不限于胭脂树橙提取物、脱水甜菜(甜菜粉)、角黄素、焦糖、β-载脂蛋白-8'-胡萝卜素、β-胡萝卜素、胭脂虫提取物、洋红、叶绿素铜钠、烘烤过的部分脱脂熟棉籽粉、葡糖酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄色素提取物、葡萄皮提取物(葡萄花青素)、合成氧化铁、果汁、蔬菜汁、胡萝卜油、辣椒、辣椒油、基于云母的珠光颜料、核黄素、藏红花、螺旋藻提取物、二氧化钛、茄红素提取物；茄红素浓缩物、姜黄、姜黄油、氧化铝(干燥的氢氧化铝)、碳酸钙、叶绿素铜
钾钠(叶绿素铜复合物)、二羟基丙酮、氯氧化铋、合成氧化铁、氰亚铁酸铁铵、氰亚铁酸铁、氢氧化铬绿、氧化铬绿、鸟嘌呤、叶蜡石、云母、滑石、铝粉、青铜粉、铜粉、氧化锌、柠檬酸铋、edta二钠铜、愈创蓝油烃、棕红、醋酸铅、叶蜡石、银、群青、锰紫、发光硫化锌、fd&c蓝色1号、fd&c蓝色2号、fd&c绿色3号、橙色b号、柑橘红色2号、fd&c红色3号、fd&c红色40号、fd&c黄色5号、fd&c黄色6号、d&c蓝色4号、d&c绿色5号、d&c绿色6号、d&c绿色8号、d&c橙色4号、d&c橙色5号、d&c橙色10号、d&c橙色11号、fd&c红色4号、d&c红色6号、d&c红色7号、、d&c红色17号、d&c红色21号、d&c红色22号、d&c红色27号、d&c红色28号、d&c红色30号、d&c红色31号、d&c红色33号、d&c红色34号、d&c红色36号、d&c红色39号、d&c紫色2号、d&c黄色7号、ext.d&c黄色7号、d&c黄色8号、d&c黄色10号、d&c黄色11号、d&c黑色2号、d&c黑色3号、d&c棕色1号和ext.d&c紫色2号。在某些实施方式中，着色剂占组合物所有组分重量的0.001％至约0.5％。在一些实施方式中，着色剂在组合物中的浓度为0.001wt％至5wt％，包含端值。在一些实施方式中，着色剂在组合物中的浓度为0.001wt％至1wt％，包含端值。
[0155]
在某些实施方式中，提供的组合物还包含调味剂。在某些实施方式中，要添加的合适调味剂的选择取决于组合物的原味感觉，包括金属的、酸性的(acidic)、碱性的、咸的、甜的、苦的和酸味(sour taste)感觉。某些调味剂单独或组合地掩盖特定口味感觉。例如，金属味可以但不限于用基于浆果、葡萄和/或胡椒薄荷的调味剂来掩盖。例如，酸性味道可以但不限于用基于柠檬、酸橙、葡萄柚、橙子、樱桃和/或草莓的调味剂来掩盖。例如，碱性味道可以但不限于用基于八角、焦糖、百香果、桃子和/或香蕉的调味剂来掩盖。例如，咸味可以但不限于用基于奶油糖果、焦糖、榛子、辛香料、枫树、杏子、苹果、桃子、香草和/或冬青薄荷的调味剂来掩盖。例如，苦味可以但不限于用基于甘草、百香果、咖啡、巧克力、胡椒薄荷、葡萄柚、樱桃、桃子、覆盆子、野樱桃、核桃、薄荷和/或茴香的调味剂来掩盖。例如，甜味可以但不限于用基于葡萄、奶油、焦糖、香蕉、香草和/或水果浆果的调味剂来掩盖。例如，酸味可以但不限于用基于柑橘香味剂、甘草、根、啤酒(bear)和/或覆盆子的调味剂来掩盖。调味剂可以单独或组合地使用并且其选择也将取决于目标群体和加入到组合物中的任何其他物质(例如，药物或营养剂)。对调味剂的看法因个体而异，并且也随着年龄而变化：一般来说，老年人群更喜欢薄荷或橙子口味，而年轻人群更喜欢水果酒、覆盆子等口味。一般，掩盖不愉快味道或整体上改善味道所需的调味剂的量不仅取决于制剂的组成，还取决于风味类型及其强度。
[0156]
在某些实施方式中，调味剂是具有长保质期并且不会在存储时从组合物中结晶或析出的适口香料。在某些实施方式中，调味剂可以为衍生自植物各部分(如叶、果或花)的天然香料或者合成香料油或粉末。可以在调味剂中使用或用作调味剂的示例性的香料油包括但不限于胡椒薄荷油、肉桂油、绿薄荷油、和肉豆蔻的油。可以在调味剂中使用或用作调味剂的示例性的水果香料包括但不限于香草，可可，咖啡，巧克力和柑橘。可以在调味剂中使用或用作调味剂的示例性的水果香精香料包括但不限于苹果、覆盆子、樱桃、和菠萝。添加的调味剂的量可以根据采用的香料而不同。在一些实施方式中，调味剂在组合物中的浓度为约0wt％至5wt％。在一些实施方式中，调味剂在组合物中的浓度为0.001wt％至5wt％，包含端值。在一些实施方式中，调味剂在组合物中的浓度为0.1wt％至1wt％，包含端值。在一些实施方式中，调味剂在组合物中的浓度为0.5wt％至1wt％，包含端值。
[0157]
在某些实施方式中，提供的组合物还包含掩味剂。可以添加掩味剂以改善组合物
的一般感官特性。在某些实施方式中，掩味剂可以用于掩盖一些组分的不愉快的味道。主要的口味感觉包括金属的、酸性的、碱性的、咸的、甜的、苦的和酸的。掩味剂的示例包括但不限于薄荷醇、胡椒薄荷油、l-薄荷醇、环糊精、甘油、麦芽糖糊精、离子交换树脂、氨基酸、明胶、胶凝化淀粉、脂质体、卵磷脂或卵磷脂样物质和盐。添加的掩味剂的量可以根据采用的掩味剂而不同。在某些实施方式中，掩味剂占组合物所有组分干重的约0％至约50％。在某些实施方式中，掩味剂占组合物所有组分干重的0％至约5％。
[0158]
在另一方面，提供的组合物还包含冷却剂。也可以添加冷却剂以改善组合物的后味。示例性的冷却剂包括但不限于新橙皮苷二氢查耳酮、薄荷醇香料、l-薄荷醇和广泛用于此目的的一些多元醇糖。还可以添加应当与感官刺激竞争的其他组分，例如cremophor(用于包覆表面蛋白质受体)或盐水溶液(例如氯化钠，其在通道受体内与苦味刺激竞争，以降低总体苦味感知)。在某些实施方式中，组合物中的冷却剂是新橙皮苷二氢查耳酮、薄荷醇、和/或多元醇糖中的一种或组合。在某些实施方式中，粘膜粘着剂组合物还包含占组合物所有组分重量的约0％至约5％的冷却剂。在某些实施方式中，粘膜粘着剂组合物还包含占组合物所有组分重量的约0.001％至约2.5％的冷却剂。
[0159]
在某些实施方式中，提供的组合物还包含一种或多种防腐剂。发明中采用的防腐剂可以是任何防腐剂，只要不会否定组合物的其他理想性质。防腐剂的示例是抗微生物防腐剂，其用于阻止或抑制组合物中的微生物生长。示例性的防腐剂包括但不限于c
3-c8醇、苯乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵和苯扎氯胺、苯甲酸、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸钠和/或山梨酸钾。添加的防腐剂的量可以根据采用的防腐剂而不同。在某些实施方式中，防腐剂占组合物所有组分重量的约0％至约45％。在某些实施方式中，防腐剂占组合物所有组分重量的约0％至约1％(例如，0.025％至0.2％)。
[0160]
在某些实施方式中，提供的组合物(例如，化妆品或药物组合物)还包含渗透增强添加剂。渗透增强剂有效地增加活性剂和/或组合物赋形剂的渗透性。优选地，渗透增强添加剂与活性剂和其他制剂赋形剂相容，药理学惰性，无毒和价格低廉。示例性的渗透增强添加剂包括但不限于胆汁盐、表面活性剂、脂肪酸和衍生物、甘油酯、螯合剂、水杨酸盐、聚合物或其他化合物。用作渗透增强添加剂的胆汁盐的示例包括但不限于甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、夫西地酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺双氢褐霉素钠。用作渗透增强添加剂的表面活性剂的示例包括但不限于月桂基硫酸钠、brij1-35、溶血磷脂酰胆碱、磺基丁二酸钠二辛酯、月桂醇聚醚-9、聚山梨酸酯-80、聚乙二醇-8-月桂酸酯、甘油单月桂酸酯。用作渗透增强添加剂的脂肪酸和衍生物的示例包括但不限于山梨糖醇月桂酸酯、癸酸钠、蔗糖棕榈酸酯、月桂酰胆碱、肉豆蔻酸钠、棕榈酰肉毒碱。用作渗透增强添加剂的甘油酯的示例包括但不限于磷脂、己酸单甘油酯(monohexanoin)、中链甘油酯。用作渗透增强添加剂的螯合剂的示例包括但不限于乙二胺四乙酸(edta)、edta二钠。用作渗透增强添加剂的水杨酸盐的示例包括但不限于水杨酸、甲氧基水杨酸钠、乙酰水杨酸。用作渗透增强添加剂的聚合物的示例包括但不限于壳聚糖、聚卡波非、羧甲基纤维素钠及其衍生物。用作渗透增强添加剂的其他化合物的示例包括但不限于环糊精、苯扎氯铵、吩噻嗪类、硝酸供体、薄荷醇、封闭带毒素、聚-l-精氨酸、大豆衍生物糖苷、胞二磷胆碱、α-酸衍生物。添加的渗透增强添加剂的量可以根据采用的渗透增强添加剂而不同。
[0161]
在一个方面，本发明提供了一种饮料，包含氘代咖啡因。在另一方面，饮料包含以下中的一种或多种：水、调味剂、增甜剂、维生素、矿物质、辅因子、蛋白质、脂质、肽、和氨基酸。
[0162]
在另一方面，提供了一种饮料，包含水和式(i)化合物：
[0163][0164]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0165]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0166]
至少一个y是氘。
[0167]
在另一方面，饮料还包含以下中的一种或多种：调味料和增甜剂。
[0168]
在另一方面，饮料还包含以下中的一种或多种：维生素、矿物质、辅因子、蛋白质、脂质、肽、和氨基酸。
[0169]
在另一方面，饮料是能量饮料。在另一方面，能量饮料还包含以下中的一种或多种：水、牛磺酸、胞磷胆碱、维生素b6、维生素b12、叶酸、烟酰胺、葡糖醛酸内酯、n-乙酰-l-酪氨酸、l-苯丙氨酸、和苹果酸。
[0170]
在另一方面，饮料是维生素水。在另一方面，维生素水还包含以下中的一种或多种：水、维生素c、维生素b5、维生素b6、维生素b12、镁、和泛酸。
[0171]
在另一方面，饮料是咖啡(无咖啡因或包含非同位素富含的咖啡因)，其用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物增强或“加料(spiked)”。
[0172]
在另一方面，饮料是含巧克力的饮料(无咖啡因或包含非同位素富含的咖啡因)，其用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物增强或“加料(spiked)”。
[0173]
在另一方面，饮料包含约1mg至约10000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。例如，饮料可以包含约1mg至约9000mg、约1mg至约8000mg、约1mg至约7000mg、约1mg至约6000mg、约1mg至约5000mg、约1mg至约4000mg、约1mg至约3000mg或约1mg至约2000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约1000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约800mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约600mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约400mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约300mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约250mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含
约1mg至约125mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约5mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg至约150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg至约100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg至约50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约20mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约20mg至约150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约20mg至约100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约20mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约20mg至约50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0174]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.5mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约1mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0175]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.5mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0176]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.5mg/
ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0177]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.5mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约1mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0178]
在另一方面，饮料包含约2mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约2mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约2mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约2mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约2mg/ml至约15mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约5mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约5mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约5mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约5mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约5mg/ml至约15mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg/ml至约100mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg/ml至约75mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg/ml至约50mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，饮料包含约10mg/ml至约25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0179]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约0.1mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约0.1mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约0.1mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0180]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约0.25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约0.25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一
方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约0.25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约0.25mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0181]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约0.5mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约0.5mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约0.5mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约0.5mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.25mg/ml至约0.5mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0182]
在另一方面，饮料包含约0.005mg/ml至约1.0mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.01mg/ml至约1.0mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.05mg/ml至约1.0mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.1mg/ml至约1.0mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，任何饮料包含约0.5mg/ml至约1.0mg/ml的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数(即，重量百分数)在约1％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约40％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约25％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约100％范围内。
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约40％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对
于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于饮料中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约60％范围内。
[0183]
在另一方面，饮料产品在具有以下容积的容器中提供：约1盎司、2盎司、4盎司、6盎司、8盎司、10盎司、12盎司、14盎司、16盎司、18盎司、20盎司、22盎司、24盎司、26盎司、28盎司、30盎司、32盎司、1/2升、1升、1/2加仑、1加仑、2加仑、3加仑、4加仑、5加仑或6加仑或更多的本文所述的饮料。在另一方面，饮料产品在具有以下容积的容器中提供：1-4盎司、4-12盎司、12-20盎司、20-32盎司、1/2升-1升、1升-1/2加仑或1/2加仑-6加仑的本文所述的饮料。在另一方面，容器是罐(can)(例如，铝罐)、塑料或玻璃瓶、塑料或玻璃壶或缸(例如，不锈钢缸)。
[0184]
用于生产饮料的许多过程、方法和仪器是本领域技术人员已知的。参见，例如，production and management of beverages，eds.grumezescu and holban，woodhead publishing，december 2018，其通过引用并入本文。在某些方面，提供了用于生产包含式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的饮料的方法。在一个方面，方法包括将式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物添加到包含水的液体中以制备饮料。在一个方面，液体包括碳酸水。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至10000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至1000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至8000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至600mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至400mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至300mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至250mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至25mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至20mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一
个方面，方法包括向液体添加1mg至10mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个方面，方法包括向液体添加1mg至5mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0185]
在另一方面，提供了用于生产包含式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的饮料的方法。在一个方面，方法包括将包含式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的组合物与包含水的液体混合以制备饮料。在一个方面，组合物包含糖浆，该糖浆包含天然或人工增甜剂。在一个方面，液体包括碳酸水。在一个方面，方法包括将1mg至10000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至1000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至8000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至600mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至400mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至300mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至250mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至25mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至20mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至10mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。在一个方面，方法包括将1mg至5mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物与液体混合。
[0186]
在另一方面，提供了一种食品产品，其包含式(i)化合物：
[0187][0188]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0189]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0190]
至少一个y是氘。
[0191]
在另一方面，食品产品是被加工、部分加工或不经加工用于消耗的任何物品。在另一方面，食品产品是能量棒、能量凝胶、训练前补充剂或其他提高成绩的补充剂。在某些实施方式中，提高成绩的补充剂是能量凝胶。在某些实施方式中，提高成绩的补充剂是训练前补充剂。在另一方面，食品产品是食品添加剂。在另一方面，食品产品是膳食补充剂。在另一方面，食品产品是能量棒。在另一方面，能量棒还包含以下中的一种或多种：糖、可可脂、巧克力浆、全脂奶粉、大豆卵磷脂、香草精、焦糖、花生、花生酱、扁桃仁、燕麦、糖蜜、肉桂、盐、和大豆油。
[0192]
在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约10000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约5000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约2000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约1000mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约800mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约600mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约400mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约300mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约250mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约1mg至约125mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约5mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约10mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约10mg至约150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约10mg至约100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约10mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约10mg至约50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约20mg至约200mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约20mg至约150mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约20mg至约100mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约20mg至约75mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，食品产品可以包含约20mg至约50mg的式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0193]
在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约100％范围内。在另一方
面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约1％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约40％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约10％至约25％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约25％至约40％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约80％范围
内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约30％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约60％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约40％至约50％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约100％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约99％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约90％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约80％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约70％范围内。在另一方面，式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量相对于食品产品中存在的咖啡因总量的百分数在约50％至约60％范围内。
[0194]
应理解当在申请中阐述范围时，范围的端点被具体公开，如同具体阐述一样。例如，约19％至约99％的范围具体包含独立地公开19％和独立地公开99％。
[0195]
本公开还涵盖了试剂盒(例如，药物或营养包)。在某些实施方式中，试剂盒包含本文所述的药物或营养组合物，和用于使用药物或营养组合物的说明书。在某些实施方式中，试剂盒包含第一容器，其中第一容器包含药物或营养组合物。在一些实施方式中，试剂盒还包含第二容器。在某些实施方式中，第二容器包含赋形剂(例如，用于稀释或悬浮药物或营养组合物的赋形剂)。在某些实施方式中，第二容器包含其他药剂。在一些实施方式中，试剂盒还包含第三容器。在某些实施方式中，第三容器包含其他药剂。在一些实施方式中，第一容器中所含的药物或营养组合物以及第二容器中所含的赋形剂或其他药剂被合并形成一个单位剂型。在一些实施方式中，第一容器中所含的药物或营养组合物、第二容器中所含的
赋形剂、和第三容器中所含的其他药剂被合并形成一个单位剂型。在某些实施方式中，第一、第二、和第三容器中的每个独立地是小瓶、安瓿、瓶子、注射器、分配包装、管子、喷雾器或吸入器。在某些实施方式中，第一、第二和第三容器中的至少一个是喷雾器。
[0196]
在某些实施方式中，说明书是针对将药物或营养组合物施用给需要其的受试者。在某些实施方式中，说明书包括管理机构(如美国食品药品管理局(fda)或欧洲药品评价署(ema)要求的信息。在某些实施方式中，说明书包括处方信息。
[0197]
在某些实施方式中，本文所述的组合物(例如，化妆品组合物、药物组合物或营养组合物)、食品产品、饮料或营养补充剂对每日1-5次的人类使用(例如，消耗)是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每日1次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每日2次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每日3次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每日4次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每日5次的人类使用是安全的。
[0198]
在某些实施方式中，本文所述的组合物(例如，化妆品组合物、药物组合物或营养组合物)、食品产品、饮料或营养补充剂对每周1-5次的人类使用(例如，消耗)是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每周1次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每周2次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每周3次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每周4次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每周5次的人类使用是安全的。
[0199]
在某些实施方式中，本文所述的组合物(例如，化妆品组合物、药物组合物或营养组合物)、食品产品、饮料或营养补充剂对每月1-5次的人类使用(例如，消耗)是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每月1次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每月2次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每月3次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每月4次的人类使用是安全的。在特定实施方式中，组合物、食品产品、饮料或营养补充剂对每月5次的人类使用是安全的。
[0200]
使用方法和用途
[0201]
各种因素有利于本文所述方法中公开的化合物、组合物、饮料和食品产品的利用或功效。此类因素包括氘代咖啡因(例如，d
9-咖啡因)的药代动力学，非氘代咖啡因的药代动力学，以及其四种关键代谢物的相关信息：副黄嘌呤(1,7-二甲黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲黄嘌呤)、茶碱1,3-二甲黄嘌呤)和tmu(1,3,7-三甲基尿酸)。氘代和非氘代咖啡因的药代动力学可以受施用途径或消耗方式影响，并且体现在包括血压、心率、心律和呼吸率的生理效应方面。特定受试者的药代动力学也可以受例如年龄、体重、体重指数、咖啡因慢速或快速代谢者特征、先前或同时注射或使用其他药理学活性物质(包括某些食品、饮料、酒精、和尼古丁)等因素以及受试者的身体素质以及受试者进行锻炼或其他剧烈活动的频率/持续时间的影响。
[0202]
因此，在某些实施方式中，本文所述的氘代咖啡因化合物、组合物、饮料、和食品产品具有良好或有利的药代动力学性质。此类性质包括良好的代谢曲线，例如，在施用或消耗
时代谢物形成的良好比率。在某些实施方式中，良好的代谢曲线导致对受试者呼吸或心血管系统(如血压、心率、心律和呼吸率)的不理想作用减少。
[0203]
在某些实施方式中，受试者是咖啡因和/或本文所述的氘代咖啡因的慢速代谢者。在某些实施方式中，受试者是咖啡因和/或本文所述的氘代咖啡因的快速代谢者。在某些实施方式中，氘代咖啡因化合物的代谢曲线受到受试者代谢分类(即，慢速代谢者或快速代谢者)的影响。在某些实施方式中，氘代咖啡因化合物的代谢曲线受到受试者的健康状况、身体素质、睡眠质量、饮食习惯和药理学习惯的影响。
[0204]
有利于所公开的化合物、组合物、饮料和食品产品的利用或功效的其他因素涉及受试者的认知或情绪健康情况。此类因素包括临床状况如精神或神经病症。
[0205]
在某些特定实施方式中，前述良好的代谢曲线和或性质与d9-咖啡因相关。在某些特定实施方式中，前述良好的代谢曲线和或性质与d10-咖啡因相关。
[0206]
本公开还提供了使用本公开的化合物、组合物、饮料、和食品产品的方法。在另一方面，本公开提供了向需要其的受试者递送本公开的组合物(例如，有效量的组合物)(例如，药物组合物、营养组合物、化妆品组合物、膳食补充剂)的方法。
[0207]
在某些特定的方法的实施方式中，式(i)化合物是化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在其他特定的方法的实施方式中，式(i)化合物是化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0208]
在另一方面，本公开提供了在需要其的受试者中治疗疾病的方法，包括对需要其的受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物或组合物(例如，药物或营养组合物)。
[0209]
在另一方面，本公开提供了在需要其的受试者中预防疾病的方法，包括对需要其的受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物或组合物(例如，药物或营养组合物)。
[0210]
在另一方面，本文提供了本公开的化合物或组合物用于制备用于本公开的方法(例如，将活性剂递送至需要其的受试者的方法，在需要其的受试者中治疗疾病的方法，在需要其的受试者中预防疾病的方法)的药物中的用途。
[0211]
在另一方面，本文提供了本公开的化合物或组合物在本公开的方法(例如，将活性剂递送至需要其的受试者的方法，在需要其的受试者中治疗疾病的方法，在需要其的受试者中预防疾病的方法)中的用途。
[0212]
在某些实施方式中，受试者是动物。动物可以为任一性别并且可以处于任何发育阶段。在某些实施方式中，本文所述的受试者是人。人可以为儿童或成年人。在某些实施方式中，受试者是非人动物。在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是非人哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是驯养动物，如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方式中，受试者是狗。在某些实施方式中，受试者是陪伴动物，如狗或猫。在某些实施方式中，受试者是畜用动物，如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方式中，受试者是动物园动物。在另一实施方式中，受试者是研究动物，如啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠)，狗，猪或非人灵长类动物。在某些实施方式中，动物是基因工程动物。在某些实施方式中，动物是转基因动物(例如，转基因小鼠、转基因猪)。在某些实施方式中，需要其的受试者是需要递送活性剂或组合物的受试者，需要治疗疾病的受试者，或需要预防疾病的受试者。
[0213]
在某些实施方式中，有效量对于治疗疾病有效。在某些实施方式中，有效量对于预防疾病有效。
[0214]
在某些方面，疾病是炎症性疾病。术语“炎症性疾病”是指因炎症引起、导致或者导致炎症的疾病。术语“炎症性疾病”也可以指引起巨噬细胞、粒细胞、和/或t淋巴细胞的过度反应，导致异常的组织损伤和/或细胞死亡的失调的炎症反应。炎症性疾病可以是急性或慢性炎症性状况并且可以因感染或非感染性诱因导致。炎症性疾病包括冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)、动脉粥样硬化(arteriosclerosis)、自体免疫病症、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、风湿性多肌痛(pmr)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑液囊炎、银屑病、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎症性关节炎、舍格伦综合征、巨细胞动脉炎、进行性全身性硬化症(scleroderma)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如、i型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、肺出血-肾炎病(goodpasture’sdisease)、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎症性皮肤病、寻常型间质性肺炎(uip)、石棉沉着病、硅肺、支气管扩张、铍中毒、滑石肺、尘肺、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴性间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞性间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿和相关形式的脉管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎症性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如、毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成年人呼吸道窘迫综合征(ards)、脑炎、即发型超敏反应、哮喘、花粉症、变态反应、急性过敏症、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植物排异、宿主抗移植物排异、阑尾炎、动脉炎、睑炎、毛细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆道炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性静脉炎、和坏死性小肠结肠炎。眼部炎症性疾病包括手术后炎症。
[0215]
在某些方面，疾病是神经疾病。在某些实施方式中，疾病是神经疾病。术语“神经疾病”是指任何神经系统疾病，包括涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、周围神经系统(包括脑神经)、和自主神经系统(其部分位于中枢和周围神经系统二者中)的疾病。神经退行性疾病是指以神经细胞缺失为标志的神经疾病类型，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、蛋白病(包括额颞叶痴呆)、和亨廷顿舞蹈症。神经疾病的示例包括头痛，木僵和昏迷，痴呆，惊厥，睡眠障碍，创伤，感染，肿瘤，神经眼科学，运动障碍，脱髓鞘病，脊髓病，和周围神经、肌肉和神经肌肉接头的病症。成瘾和精神病包括躁郁症和精神分裂症，也包含在神经疾病的定义中。神经疾病的其他示例包括获得性癫痫样失语症；急性播散性脑脊髓膜炎；肾上腺脑白质营养不良；胼胝体发育不全；认知不能；艾氏综合征；亚历山大病；阿尔珀斯病；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；先天无脑畸形；安格尔曼综合征；血管瘤病；缺氧症；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；阿-希氏畸形；动静脉畸形；阿斯伯格综合征；共济失调毛细血管扩张；注意缺陷多动障碍；自闭症；自主神经功能障碍；背痛；巴顿病；白塞氏病；贝尔麻痹；良性原发性眼睑痉挛；良性局灶；肌萎缩；良性颅内高压；
宾斯旺格病；眼睑痉挛；bloch-sulzberger综合征；臂丛神经损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性成胶质细胞瘤)；脊柱肿瘤；brown-sequard综合征；卡纳万病；腕管综合征(cts)；烧灼痛；中枢疼痛综合征；脑桥中央髓鞘溶解；头畸形；脑动脉瘤；脑动脉硬化；脑萎缩；大脑巨人症；脑瘫；腓骨肌萎缩症；化疗引起的神经病和神经病理性疼痛；chiari畸形；舞蹈病；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)；慢性疼痛；慢性局部疼痛综合征；coffin-lowry综合征；昏迷，包括持续植物状态；先天性面部双瘫；皮质基底变性；颅动脉炎；颅缝接合；克雅氏病；累积性创伤障碍；库欣综合征；巨细胞包涵体病(cibd)；巨细胞病毒感染；舞眼舞脚综合征；丹迪-沃克综合征；道森病；德莫尔斯综合征；dejerine klumpke麻痹；痴呆；皮肌炎；糖尿病神经病变；弥漫性硬化；自主神经障碍；书写困难；诵读困难；肌张力障碍；早期婴儿癫痫性脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤病；癫痫；erb麻痹；原发性震颤；法布里病；法赫综合征；昏厥；家族性痉挛性瘫痪；热性惊厥；费希尔综合征；弗里德里希共济失调；额颞痴呆和其他“蛋白病(tauopathies)”；高切氏病；gerstmann综合征；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球形细胞性白质营养不良；格林-巴利综合征；htlv-1相关脊髓病；hallervorden-spatz病；头部损伤；头痛；头痛面肌痉挛；遗传性痉挛性截瘫；无运动性多神经炎遗传病；耳带状疱疹；带状疱疹；平山综合征；hiv相关痴呆和神经病变(另见艾滋病的神经表现)；无前脑；亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺重复性疾病；积水性无脑；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素性尿失禁；婴儿的植酸贮积病；婴儿refsum病；婴儿痉挛；炎症性肌病；颅内囊肿；颅内高压；joubert综合征；卡恩斯-塞尔综合征；肯尼迪病；金斯伯恩综合征；klippel-feil综合征；克拉贝病；kugelberg-welander病；库鲁；拉福拉病；兰伯特-伊顿肌无力综合征；兰道-克莱夫纳综合征；外侧髓质(瓦伦堡)综合征；学习障碍；利氏病；lennox-gastaut综合征；lesch-nyhan综合征；白质营养不良；路易体痴呆；无脑畸形；闭锁综合征；lou-gehrig病(又名运动神经元病或肌萎缩侧索硬化症)；腰椎间盘疾病；莱姆病神经后遗症；马查多-约瑟夫病；麦克伦瑟法利；巨脑症；梅尔克松-罗森塔尔综合征；梅尼埃病；脑膜炎；门克斯病；异染性白质营养不良；小头畸形；偏头痛；miller-fisher综合征；小中风；线粒体肌病；莫比乌斯综合征；单肌萎缩；运动神经元病；烟雾病；粘多糖贮积症；多梗死性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘疾病；多系统萎缩伴体位性低血压；肌营养不良；重症肌无力；髓鞘增生性弥漫性硬化；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；嗜睡症；神经纤维瘤病；抗精神病药恶性综合征；艾滋病的神经表现；狼疮神经后遗症；神经肌强直；神经元蜡样脂褐素病；神经元迁移障碍；尼曼-匹克病；o'sullivan-mcleod综合征；枕神经痛；隐匿性脊柱闭合不全序列；ohtahara综合征；橄榄桥小脑萎缩；眼阵挛肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森病；先天性副肌强直；副肿瘤性疾病；阵发性发作；帕里-隆伯格综合征；pelizaeus-merzbacher病；周期性麻痹；周围神经病变；疼痛性神经病和神经病理性疼痛；持续植物状态；普遍性发育障碍；光性喷嚏反射；植酸贮积病；皮克氏病；挤压神经；垂体瘤；多发性肌炎；孔脑；脊髓灰质炎后综合征；带状疱疹后神经痛(phn)；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；普拉德-威利综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进步的半面萎缩；进行性多灶性白质脑病；进行性硬化性脊髓灰质炎；进行性核上性麻痹；大脑假瘤；ramsay-hunt综合征(i型和ii型)；拉斯穆森脑炎；反射性交感神经营养不良综合征；refsum病；重复性运动障碍；重复性应激损伤；不宁腿综合征；逆转录病毒相关性脊髓病；rett综合
征；雷氏综合征；圣维图斯舞蹈；桑霍夫病；席尔德病；裂头畸形；视隔发育不良；摇晃婴儿综合征；带状疱疹；shy-drager综合征；干燥综合征；睡眠呼吸暂停；索托综合征；痉挛；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；僵人综合征；中风；sturge-weber综合征；亚急性硬化性全脑炎；蛛网膜下腔出血；皮质下动脉硬化性脑病；西德纳姆舞蹈病；晕厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；tay-sachs病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；汤姆森病；胸廓出口综合征；三叉神经痛；托德麻痹；抽动秽语综合征；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横断性脊髓炎；创伤性脑损伤；震颤三叉神经痛；热带痉挛性截瘫；结节性硬化；血管性痴呆(多梗死性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；von hippel-lindau病(vhl)；瓦伦伯格综合征；werdnig-hoffman病；韦斯特综合征；鞭击；威廉姆斯综合征；威尔逊病；还有齐薇格综合症。
[0216]
在某些实施方式中，疾病是疼痛状况。“疼痛状况”包括神经源性疼痛(例如，周围神经源性疼痛)，中枢性疼痛，传入神经阻滞痛，慢性疼痛(如慢性伤害感受性疼痛和其他形式的慢性疼痛，如术后疼痛，如髋关节、膝关节或其他置换术后疼痛)，术前疼痛，伤害感受器刺激(伤害感受性疼痛)，急性疼痛(如幻觉和短暂急性疼痛)，非炎症性疼痛，炎症性疼痛，与癌症相关的疼痛，伤口疼痛，烧伤疼痛，术后疼痛，与医疗程序相关的疼痛，瘙痒引起的疼痛，膀胱疼痛综合征，与经前烦躁障碍和/或经前综合征相关的疼痛，与慢性疲劳综合征相关的疼痛，与早产相关的疼痛，与戒毒症状相关的疼痛，关节疼痛，关节炎疼痛(例如，与结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎或雷特关节炎相关的疼痛)，腰骶部疼痛，肌肉骨骼疼痛，头痛，偏头痛，肌肉痛，腰背痛，颈痛，牙痛，牙齿/颌面部疼痛，内脏疼痛等。本文设想的疼痛状况中的一种或多种可以包括上面和本文提供的各种形式的疼痛的混合体(例如，伤害感受性疼痛，炎症性疼痛，神经源性疼痛等)。在一些实施方式中，特定疼痛占主导地位。在其他实施方式中，疼痛状况包含两种或更多种类型的疼痛，而其中没有一种占主导地位。熟练的临床医生能够根据疼痛状况确定针对特定受试者实现治疗有效量的剂量。
[0217]
在某些实施方式中，疾病是精神病症。术语“精神病症”是指神志的疾病，并且包含在以下中列举的疾病和病症：the diagnostic and statistical manual of mental disorders-fourth edition(dsm-iv)，published by the american psychiatric association，washington d.c.(1994)。精神病症包括焦虑病症(例如，急性应激病症、广场恐怖症、广泛性焦虑病症、强迫症、惊恐病症、创伤后应激病症、分离焦虑病症、社交恐惧症和特殊恐惧症)，儿童病症，(例如，注意缺陷/多动病症，品行病症和对立违抗病症)，饮食病症(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)，情绪病症(例如，抑郁症、双相病症、环胸腺病症、心境恶劣病症和重性抑郁症)，人格病症(例如，反社会性人格病症、回避性人格病症、边缘性人格病症、依赖性人格病症、戏剧性人格病症、自恋性人格病症、强迫症人格病症、偏执性人格病症、分裂样人格病症和分裂型人格病症)，精神病性病症(例如，短暂精神病性病症、妄想病症、分裂情感病症、精神分裂样病症、精神分裂症和共享精神病性病症)，物质相关病症(例如，酒精依赖、安非他明依赖、大麻依赖、可卡因依赖、迷幻剂依赖、吸入剂依赖、尼古丁依赖、阿片类依赖、苯环利定依赖和镇静依赖)，调节病症，孤独症，谵妄，痴呆，多梗死性痴呆，学习和记忆病症(例如健忘症和与年龄相关的记忆丧失)和图雷特病。
[0218]
在某些实施方式中，疾病是代谢病症。术语"代谢病症"是指涉及糖、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢改变的任何病症。代谢病症与代谢途径中导致核酸、蛋白质、脂质
和/或糖代谢失衡的不足或过量相关。影响代谢的因素包括内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素通道，肠道内分泌激素包括glp-1、pyy等)，神经控制系统(例如，脑中的glp-1)等。代谢病症的示例包括糖尿病(例如，i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗症、和肥胖症。
[0219]
在某些实施方式中，疾病是心血管疾病。在某些实施方式中，疾病是心血管疾病。在某些实施方式中，疾病是冠状动脉粥样硬化或动脉粥样硬化。在某些实施方式中，疾病为动脉支架阻塞、心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、冠状动脉疾病、心肌炎、心包炎、心脏瓣膜疾病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心绞痛、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉旁路移植术、心肺转流术、内毒素血症、缺血再灌注损伤、脑血管缺血(中风)、肾再灌注损伤、栓塞(如肺、肾、肝、胃肠或周围肢体栓塞)或心肌缺血。
[0220]
在某些实施方式中，方法还包含对需要其的受试者施用其他疗法。在某些实施方式中，其他疗法是其他药物剂。在某些实施方式中，其他疗法是其他营养剂。本公开的药物和营养组合物与其他疗法可以在本公开的方法和用途中显示协同作用。
[0221]
在另一方面，本发明涉及用于增加受试者的能量水平，用于降低受试者的疲劳或困倦或用于增加受试者的警觉的方法，该方法包括对受试者施用本文所述的任何组合物；或者式(i)化合物：
[0222][0223]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0224]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0225]
至少一个y是氘。
[0226]
在特定实施方式中，用于增加能量水平的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于增加能量水平的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0227]
在另一方面，本发明涉及用于治疗受试者的肥胖症，用于导致受试者减重，用于增加受试者的代谢率，用于降低受试者的食欲或用于增加受试者的能量消耗的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0228][0229]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0230]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0231]
至少一个y是氘。
[0232]
在特定实施方式中，用于治疗肥胖症的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗肥胖症的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0233]
在另一方面，本发明涉及用于增加受试者的排尿，用于增加受试者的钠排泄，或用于降低受试者的水肿的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0234][0235]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0236]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0237]
至少一个y是氘。
[0238]
在特定实施方式中，用于增加排尿的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于增加排尿的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0239]
在另一方面，本发明涉及用于在受试者中治疗疼痛病症的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0240][0241]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0242]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0243]
至少一个y是氘。
[0244]
在特定实施方式中，用于治疗疼痛病症的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗疼痛病症的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0245]
在另一方面，疼痛病症是偏头痛、关节炎、头痛、背痛、滑液囊炎、慢性疼痛、急性疼痛、肌肉骨骼痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎或坐骨神经痛。在另一方面，疼痛病症是偏头痛。在另一方面，疼痛病症是关节炎。在另一方面，疼痛病症是头痛。在另一方面，疼痛病症是背痛。在另一方面，疼痛病症是滑液囊炎。在另一方面，疼痛病症是慢性疼
痛。在另一方面，疼痛病症是急性疼痛。在另一方面，疼痛病症是肌肉骨骼痛。在另一方面，疼痛病症是骨关节炎。在另一方面，疼痛病症是银屑病关节炎。在另一方面，疼痛病症是类风湿性关节炎。在另一方面，疼痛病症是坐骨神经痛。在另一方面，疼痛病症是偏头痛或头痛。
[0246]
在另一方面，发明涉及用于在受试者中治疗呼吸暂停的方法，所述方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0247][0248]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0249]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0250]
至少一个y是氘。
[0251]
在特定实施方式中，用于治疗呼吸暂停的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗呼吸暂停的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0252]
在另一方面，呼吸暂停是睡眠呼吸暂停。在另一方面，睡眠呼吸暂停是阻塞性睡眠呼吸暂停，中枢性睡眠呼吸暂停，早产儿呼吸暂停或复杂性睡眠呼吸暂停综合征。在另一方面，呼吸暂停是早产儿呼吸暂停。在另一方面，受试者是新生儿，早产婴儿，未成熟婴儿或低出生体重婴儿。在另一方面，受试者是成年人。
[0253]
在另一方面，发明涉及用于在受试者中治疗低血压的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0254][0255]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0256]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0257]
至少一个y是氘。
[0258]
在特定实施方式中，用于治疗低血压的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗低血压的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0259]
在另一方面，低血压是直立性低血压，餐后低血压或伴有直立性低血压的多系统
萎缩症。在另一方面，低血压是直立性低血压。在另一方面，低血压是伴有直立性低血压的多系统萎缩症。
[0260]
在另一方面，发明涉及用于在受试者中治疗脑病的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0261][0262]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0263]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0264]
至少一个y是氘。
[0265]
在特定实施方式中，用于治疗脑病的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗脑病的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0266]
在另一方面，脑病是慢性创伤性脑病、甘氨酸脑病(glycine encephalopathy)、桥本脑病、肝性脑病、高血压脑病、缺氧缺血性脑病、中毒代谢性脑病、感染性脑病、尿毒症性脑病或韦尼克脑病。在另一方面，脑病是慢性创伤性脑病。在另一方面，脑病是甘氨酸脑病(glycine encephalopathy)。在另一方面，脑病是桥本脑病。在另一方面，脑病是肝性脑病。在另一方面，脑病是高血压脑病。在另一方面，脑病是缺氧缺血性脑病。在另一方面，脑病是中毒代谢性脑病。在另一方面，脑病是感染性脑病。在另一方面，脑病是尿毒症性脑病。在另一方面，脑病是韦尼克脑病。
[0267]
在另一方面，本发明涉及用于在受试者中治疗神经或精神病症的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0268][0269]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0270]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0271]
至少一个y是氘。
[0272]
在特定实施方式中，用于治疗神经或精神病症的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗神经或精神病症的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0273]
在另一方面，神经或精神病症是嗜睡症、阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症病症
(adhd)、精神分裂症、帕金森病或抑郁症。在另一方面，神经或精神病症是嗜睡症。在另一方面，神经或精神病症是阿尔茨海默病。在另一方面，神经或精神病症是注意力缺陷多动症病症(adhd)。在另一方面，神经或精神病症是精神分裂症。在另一方面，神经或精神病症是帕金森病。在另一方面，神经或精神病症是抑郁症。
[0274]
在某些实施方式中，神经或精神病症是嗜睡症。在特定实施方式中，用于治疗嗜睡症的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗嗜睡症的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0275]
在某些实施方式中，神经或精神病症是adhd。在特定实施方式中，用于治疗adhd的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗adhd的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一方面，本发明涉及用于在受试者中治疗炎症性病症的方法，该方法包括对受试者施用式(i)化合物：
[0276][0277]
或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
[0278]
其中每个y独立地是氢或氘；和
[0279]
至少一个y是氘。
[0280]
在特定实施方式中，用于治疗炎症性病症的方法包括对受试者施用化合物14，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一特定实施方式中，用于治疗炎症性病症的方法包括对受试者施用化合物15，或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0281]
在另一方面，炎症性病症是肺部炎症性病症。在另一方面，炎症性病症是哮喘、慢性阻塞性肺部病症(copd)、肺部纤维化或间质性肺病。在另一方面，炎症性病症是哮喘。在另一方面，炎症性病症是慢性阻塞性肺部病症(copd)。在另一方面，炎症性病症是肺部纤维化。在另一方面，炎症性病症是间质性肺病。
[0282]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的最大血浆浓度(c
max
)基本相似于相同剂量的非同位素富含的咖啡因的最大血浆浓度()。
[0283]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的最大血浆浓度(c
max
)低于相同剂量的非同位素富含的咖啡因的最大血浆浓度。在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的最大血浆浓度(c
max
)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因的最大血浆浓度低至少5％、10％、25％、或50％。
[0284]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的
盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的最大血浆浓度时间(t
max
)长于相同剂量的非同位素富含的咖啡因的最大血浆浓度时间。
[0285]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的最大血浆浓度时间(t
max
)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因的最大血浆浓度时间长至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、300％、或400％。
[0286]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的血浆半衰期(t
1/2
)长于相同剂量的非同位素富含的咖啡因的血浆半衰期。
[0287]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物的血浆半衰期(t
1/2
)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因的血浆半衰期长至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、300％、或400％。
[0288]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在所述受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度(c
max
)基本相似于相同剂量的非同位素富含的咖啡因在所述受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度。
[0289]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在所述受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度(c
max
)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因在所述受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度低至少5％、10％、25％、或50％。
[0290]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度时间(t
max
)长于相同剂量的非同位素富含的咖啡因的在受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度时间。
[0291]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度时间(t
max
)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因在受试者的中枢神经系统(cns)中的最大浓度时间长至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、300％、或400％。
[0292]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在血浆中的总全身暴露(auc)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因在血浆中的总全身暴露多至少5％、10％、25％、50％、100％、或200％。
[0293]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在血浆中的总全身暴露(auc)多于相同剂量的非同位素富含的咖啡因在血浆中的总全身暴露。
[0294]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在中枢神经系统中的总全身暴露(auc)比相同剂量的非同位素富含的咖啡因在中枢神经系统中的总全身暴露多至少5％、10％、25％、50％、100％、或200％。
[0295]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在中枢神经系统中的总全身暴露(auc)多于相同剂量的非同位素
富含的咖啡因在中枢神经系统中的总全身暴露。
[0296]
在本文所述的任何方法中，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在血浆中的总全身暴露(auc)与化合物在中枢神经系统中的总全身暴露(auc)的比率与相同剂量的非同位素富含的咖啡因在血浆中的总全身暴露(auc)与其在中枢神经系统中的总全身暴露(auc)的比率基本相似。
[0297]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物或溶剂合物之后，式(i)化合物在血浆中的总全身暴露(auc)与化合物在中枢神经系统中的总全身暴露(auc)的比率在相同剂量的非同位素富含的咖啡因在血浆中的总全身暴露(auc)与其在中枢神经系统中的总全身暴露(auc)的20％、15％、10％、5％、2％、或1％内。
[0298]
在另一方面，在施用式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药之后经历的副作用相对于施用相同剂量的非同位素富含的咖啡因有所降低。在另一方面，副作用是焦虑、失眠、胃肠道问题(例如，稀便、腹泻、胃溃疡、胃食管反流等)、横纹肌溶解、成瘾、高血压、心率快、心房纤颤、疲劳、易怒、神经质、躁动、恶心或肌颤。
[0299]
在本文所述的任何方法中，副作用相对于施用相同剂量的非同位素富含的咖啡因有所降低。在另一方面，副作用是焦虑、失眠、胃肠道问题(例如，稀便、腹泻、胃溃疡、胃食管反流等)、横纹肌溶解、成瘾、高血压、心率快、心房纤颤、疲劳、易怒、神经质、躁动、恶心或肌颤。
[0300]
在另一方面，包含水和式(i)化合物或者其药学上或营养上可接受的盐、水合物、溶剂合物、组合物或前药的饮料的消耗速率或消耗频率与包含相同剂量的非同位素富含的咖啡因的饮料的消耗速率相比有所降低。在某些实施方式中，与包含相同剂量的非同位素富含的咖啡因的饮料的消耗速率相比，饮料的消耗速率或频率每单位时间(例如，日、周或月)降低了约10％至约80％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约10％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约20％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约30％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约40％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约50％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约60％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约70％。在特定实施方式中，饮料的消耗速率或频率每单位时间降低了约80％。在某些实施方式中，单位时间是日。在某些实施方式中，单位时间是周。在某些实施方式中，单位时间是月。后文的代表性实施例旨在帮助说明本发明，并非旨在也不应被解释为限制本发明的范围。事实上，本发明的各种修改及其许多其他实施方式，除了本文所示和描述的那些修改外，将从本文件的全部内容(包括下面的示例以及本文引用的科学和专利文献)对本领域技术人员变得显而易见。还应理解，除非另有说明，否则本文引用的每个参考文献的全部内容通过引用并入本文以帮助说明本领域的现状。以下实施例包含重要的附加信息、示例和指导，这些信息、示例和指导可适用于本发明在其各种实施方式及其等效物中的实践。
[0301]
在考虑以下实施例后，将进一步理解本发明的这些和其他方面，这些示例旨在说明本发明的某些特定实施方式，但不旨在限制其范围，如权利要求所定义。
[0302]
实施例
conference，1979，379.还参见，j.b.falconnet，j.l.brazier和m.desage，j label compd radiopharm，1986，23，267.
[0330]
用于优化反应条件(在必要的情况下使竞争性副产物最小化)的方法是本领域中已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速并行合成装置和计算机控制的微反应器(例如，design and optimization in organic synthesis，2
nd edition，carlson r，ed，2005；elsevier science ltd.；k等人，angew.chem.int.ed.engl.2004 43：406；及其中的参考文献)。其他反应方案和协议可以由熟练技术人员使用市售的可检索结构的数据库软件(例如，(cas division of the american chemical society)和crossfire(elsevier mdl))来确定，或者通过合适的关键词搜索使用互联网检索搜索引擎(如)或关键词数据库(如美国专利商标局文本数据库)确定。
[0331]
咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)购买自sigma-aldrich并且在收到后室温下存储。
[0332]
实施例1
[0333]
药代动力学(pk)研究设计
[0334]
对两组禁食雄性sd大鼠(每组12只动物)施用口服单剂的咖啡因/去离子水(第1组)或d9-咖啡因/去离子水(第2组)，目标剂量水平为2mg/kg。
[0335]
在给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3 4、6、8、10、12、和14小时的每个时间点，从每组3只动物采集序列血样。从单只动物身上采集不多于3个血样，最后一个样本为最终抽血。在给药后1、4、8和14小时后，从每组3只动物采集最终脑样本(terminal brain samples)。将血样采集到含有肝素钠的试管中，随后处理血浆并冷冻存储，直到进行生物分析。在最终采血之后采集脑样本，用盐水冲洗，并且冷冻存储，直到进行生物分析。
[0336]
使用液相色谱-串联质谱(lc-ms/ms)法分析血浆和脑样本的咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)浓度。从平均血浆浓度-时间数据计算非房室(non-compartmental)药代动力学参数估算值。
[0337]
结果证实，在体内，d9-咖啡因(化合物14)与相应剂量的咖啡因相比提供了更高的全身性暴露(如auc所测量的)和更长的半衰期。
[0338]
提取程序，lc和ms条件，以及数据分析
[0339]
表1捕获了提取程序，液相色谱(lc)和质谱(ms)条件，以及采用的数据分析方法。
[0340]
表1
[0341]
[0342][0343]
给药制剂的制备
[0344]
在给药日制备给药制剂。
[0345]
对于第1组，通过将咖啡因(10.00mg)添加到去离子水(49.778g)中，涡旋混合和超声处理来制备给药制剂，目标浓度为0.2mg/ml。
[0346]
对于第2组，通过将d9-咖啡因(10.04mg)添加到去离子水(49.792g)中，涡旋混合和超声处理来制备给药制剂，目标浓度为0.2mg/ml。
[0347]
在给药后，将制剂存储在-80℃冰箱中。
[0348]
大鼠适应和饲养
[0349]
在2019年3月18日从envigo rms接收雄性sd大鼠。在3天的适应期之后，根据可接受的健康情况，将24只雄性分配到研究中。分配到研究中的动物通过尾部标记(不褪色墨水)和笼牌唯一地识别。
[0350]
将动物饲养在一次性微型隔离笼中(每笼1至3只动物)。直至给药前的晚上，随意提供teklad global diets
tm
(envigo)18％蛋白质啮齿类动物饮食2018和自来水。在剂量施用之前将动物禁食过夜。
[0351]
动物住处的温度保持在20℃至26℃(68
°
f至79
°
f)之间，相对湿度保持在30％至70％，气流每小时至少变化10次。明/暗周期设为12小时间隔，但周期会被中断以执行研究程序。
[0352]
在采集最终血样后，根据美国兽医协会安乐死指南(现行版本)，通过二氧化碳窒息对研究动物实施安乐死。
1.43％至0.85％给药差异)。剂量施用数据在表2中报告。
[0368]
表2
[0369][0370]
[0371]a假设密度为1.0g/ml。
[0372]
样品收集和处理
[0373]
样本在计划时间的5％内获得，但以下例外情况除外：1号动物的0.5小时血液样本(11.61％)和以下动物的1小时脑样本：动物1号(8.19％)、2号(7.47％)、3号(7.06％)、4号(7.39％)、5号(8.00％)和6号(6.72％)。
[0374]
血浆浓度
[0375]
在对雄性sd大鼠口服(灌胃)给药咖啡因之后血浆中的平均咖啡因浓度总结在表3中，个体动物的数据在表4中报告。在对雄性sd大鼠口服(灌胃)给药d9-咖啡因(化合物14)之后血浆中的平均d9-咖啡因(化合物14)浓度总结在表5中。个体动物的数据在表6中报告。平均咖啡因和d9-咖啡因血浆浓度
–
时间曲线在图1中绘制。
[0376]
在施用2mg/kg咖啡因或d9-咖啡因(化合物14)之后，在给药后14小时内，在每个时间点评估的所有动物中检测到可测量的咖啡因或d9-咖啡因(化合物14)血浆浓度。
[0377]
表3-第1组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药咖啡因之后血浆中的平均(n＝3/时间点)咖啡因浓度
[0378][0379][0380]
表4-第1组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药咖啡因之后血浆中的咖啡因浓度
[0381][0382]
—非计划时间点。
[0383]
bql：低于量化限(《3.00ng/ml)
[0384]
表5-第2组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药d9-咖啡因之后血浆中的平均(n＝3/时间点)d-9咖啡因浓度
[0385][0386]
表6-第2组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药d9-咖啡因之后血浆中的d9-咖啡因浓度
[0387]
[0388][0389]
—非计划时间点。
[0390]
bql：低于定量限(《3.00ng/ml)
[0391]
脑浓度
[0392]
在对雄性sd大鼠口服(灌胃)给药咖啡因之后脑中的平均咖啡因浓度总结在表7中。个体动物的数据在表8中报告。在对雄性sd大鼠口服(灌胃)给药d9-咖啡因(化合物14)之后脑中的平均d9-咖啡因(化合物14)浓度总结在表9中。个体动物的数据在表10中报告。平均咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)脑浓度
–
时间曲线在图1中显示。
[0393]
在施用2mg/kg咖啡因或d9-咖啡因(化合物14)之后，在给药后14小时内，在每个时间点评估的所有动物中检测到可测量的咖啡因或d9-咖啡因(化合物14)脑浓度。
[0394]
表7-第1组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药咖啡因之后脑中的平均(n＝3/时间点)咖啡因浓度
[0395][0396]
表8-第1组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药咖啡因之后脑中的咖啡因浓度
[0397][0398][0399]
—非计划时间点。
[0400]
表9-第2组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药d9-咖啡因之后脑中的平均(n＝3/时间点)d9-咖啡因浓度
[0401][0402]
表10-第2组：在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)给药d9-咖啡因之后脑中的d9-咖啡因浓度
[0403][0404]
—非计划时间点。
[0405]
药代动力学
[0406]
在对雄性sd大鼠口服给药咖啡因或d9-咖啡因(化合物14)之后估算的咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)的平均药代动力学参数在表11(血浆)和表12(脑)中报告。
[0407]
在以2mg/kg口服剂量施用咖啡因之后，在血浆中的t
1/2
，c
max
和auc
last
分别为1.9hr，2600ng/ml和16000hr*ng/ml。在以2mg/kg口服剂量施用d9-咖啡因(化合物14)之后，血浆中的t
1/2
，c
max
和auc
last
分别为5hr，2400ng/ml和22000hr*ng/ml。在血浆中，d9-咖啡因(化合物14)与相应剂量的咖啡因相比提供了更高的auc暴露和更长半衰期。
[0408]
由于咖啡因(mw＝195.1)和d9-咖啡因(mw＝204.1)的分子量差异，在2mg/kg剂量水平下，与咖啡因相比，施用了更少分子的d9-咖啡因。经分子量校正的血浆中的c
max
、auc
last
、和auc
inf
值在表13中呈现，以便能够在咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)之间进行比较。d9-咖啡因(化合物14)和咖啡因之间的血浆c
max
值相似(c
max，corr
比为0.97)，而d9-咖啡因(化合物14)的总全身暴露(auc
inf
)约高77％(auc
inf，corr
比为1.77)。
[0409]
在以2mg/kg口服给药施用咖啡因之后，脑中的c
max
和auc
last
分别为1900ng/ml和11000hr*ng/ml。在以2mg/kg口服给药施用d9-咖啡因(化合物14)之后，脑中的c
max
和auc
last
分别为1600ng/ml和16000hr*ng/ml。与在血浆中一样，在脑中，d9-咖啡因(化合物14)与相应剂量的咖啡因相比提供了更高的auc暴露。脑/血浆auc
last
比相似，对于咖啡因和d9-咖啡因(化合物14)分别为0.69和0.73。
[0410]
经分子量校正的脑中的c
max
和auc
last
值在表14中呈现。d9-咖啡因(化合物14)的脑cmax
值稍低于咖啡因(c
max，corr
比为0.88)，尽管这些差值可能与评价的时间点数量少以及t
max
的差异相关。然而，d9-咖啡因(化合物14)的总的脑暴露(auc
last，corr
)比咖啡因()高约52％(auc
last，corr
比为1.52)。
[0411]
表11-在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)施用咖啡因或d9-咖啡因之后的咖啡因和d9-咖啡因的血浆药代动力学参数
[0412][0413][0414]
t
1/2
ꢀꢀꢀꢀꢀ
最终半衰期
[0415]
t
max
ꢀꢀꢀꢀꢀ
峰值浓度时间
[0416]cmax
ꢀꢀꢀꢀꢀ
峰值或最大浓度
[0417]
auc
last
ꢀꢀ
从时间0到最后一个正y值计算
[0418]
auc
inf
ꢀꢀꢀ
使用0至无穷大计算的分析物浓度对时间曲线下方的面积
[0419]
表12-在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)施用咖啡因或d9-咖啡因之后的咖啡因和d9-咖啡因的脑药代动力学参数
[0420][0421]
nr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
由于血浆-浓度曲线的最终阶段的表征不足而未报告
[0422]
t
max
ꢀꢀꢀꢀꢀ
峰值浓度时间
[0423]cmax
ꢀꢀꢀꢀꢀ
峰值或最大浓度
[0424]
auc
last
ꢀꢀ
从时间0到最后一个正y值计算
[0425]
auc
inf
ꢀꢀꢀ
使用0至无穷大计算的分析物浓度对时间曲线下方的面积
[0426]
表13-在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)施用咖啡因或d9-咖啡因之后的咖啡因和d9-咖啡因的经分子量校正的血浆药代动力学参数
[0427][0428][0429]cmax，corr
ꢀꢀꢀ
峰值或最大浓度，针对分子之间的分子量差异校正(咖啡因的值乘以0.956)
[0430]
比率
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
d9-咖啡因/经分子量校正的咖啡因的值之比
[0431]
auc
last,corr 从时间0到最后一个正y值计算，针对分子之间的分子量差异校正(咖啡因的值乘以0.956)
[0432]
auc
inf,corr
ꢀꢀ
使用0至无穷大计算的分析物浓度对时间曲线下方的面积，针对分子之间的分子量差异校正(咖啡因的值乘以0.956)
[0433]
表14-在以2mg/kg的目标剂量水平对禁食雄性sd大鼠口服(灌胃)施用咖啡因或d9-咖啡因之后的咖啡因和d9-咖啡因的经分子量校正的脑药代动力学参数
[0434][0435]cmax，corr
ꢀꢀꢀꢀ
峰值或最大浓度，针对分子之间的分子量差异校正(咖啡因的值乘以0.956)
[0436]
比率
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
d9-咖啡因/经分子量校正的咖啡因的值之比
[0437]
auc
last，corr
ꢀꢀ
从时间0到最后一个正y值计算，针对分子之间的分子量差异校正(咖啡因的值乘以0.956)
[0438]
实施例2
[0439]
以下研究使用急性口服施用然后进行测试评价了化合物14在未试验过的c57/b16小鼠中的cns样活性。
[0440]
实验设计
[0441]
使用来自taconic laboratories(germantown，ny)的雄性c57/bl6小鼠。在收到时，小鼠被分组饲养在opti通风鼠笼中，每笼4只小鼠。在试验前，将小鼠于群居室(colony room)适应至少一周，随后在约8周龄进行试验。在开始研究之前，对所有动物进行检查、处理和称重，以确保充分健康和适宜性，并且最小化与操作相关的非特异性压力。在研究过程中，保持12/12明/暗周期。室温为20-23℃，相对湿度保持在30-70％之间。在研究期间，随意提供食物和水。
[0442]
在0.3、1、3、10、20和30mg/kg下测试化合物14。化合物在去离子水中配制，并在试验前60分钟以10ml/kg的剂量体积口服施用。每个治疗组包含每组12只动物。测试阶段持续45分钟。
[0443]
系统设计用于并且能够成功地测量同一测试环境中的多种自发行为和对挑战的响应。硬件包括力传感器和一些诱发行为的厌恶刺激。在整个测试期间，三台高分辨率摄像机在装置(sc)中提供恒定的小鼠三维视图。在45分钟的测试过程中，小鼠暴露于一系列挑战。每次运行之间，方体(cubes)都会被清理干净。
[0444]
为了建立参考数据集，在试验前15分钟注射药物，并在试验过程中呈现多项挑战。通过计算机分割算法对受试者的数字视频进行处理，以使几何模型拟合每个小鼠帧图像。然后，使用行为分类器算法对得到的拟合参数进行分析，以提取行为状态，如养育(rearing)、移动和静止。以这种方式获得的数据用于定义已知参考化合物的药物标签，并建立治疗类别标签，以便能够与测试样本进行比较。数据挖掘工作利用了多种分析方法，包括贝叶斯概率密度模型和决策树。该算法考虑了～2600种措施，包括行为状态的频率和持续时间，如梳理，养育等，以及在测试期间获得的许多其他特征。
[0445]
对于类别和子类分析，已建立了参考数据集，该数据集来自多个药物类别中的数百种药物剂量加上仅给予不同类型媒介物的对照组。将药物类别分为子类。每种参考药物在小鼠体内以适合该药物的多剂量进行试验。从我们的评估测试中选择了性能最好的分类器，并构建了两种不同类型的分类器，从而在药物类别和子类水平上进行独立预测。使用这些分类器评估试验药物的行为标签，以预测潜在的治疗效用。分类结果显示为类别和子类的条形图。
[0446]
结果
[0447]
媒介物和所有化合物的类别和子类分析如图2中所示。全部类别和子类说明参考图3。化合物14在0.3、1、和3mg/kg剂量下的行为是非活性的。具有这些剂量的占主导的类别和子类标签是媒介物样的，如在白色条中所见。10mg/kg剂量显示了混合但是占主导的“未知”的类别和子类标签。该未知标签部分表明化合物具有活性，但分类系统无法可靠地将某些特征或模式(可能是新颖的，或者只是在较低剂量下表现出的不太强烈的变化)分配给任何cns类别，尽管它检测到与媒介物的差异。在20mg/kg下，尽管类别分析仍然显示主导的“未知”标签与精神兴奋药/adhd样特征的混合，但子类显示了占主导的精神兴奋药/adhd标签。在30mg/kg下，在类别和子类中均看到明显的精神兴奋药/adhd标签。在20和30mg/kg下看到的这种精神兴奋药/adhd样标签类似于多巴胺再摄取抑制剂以及莫达非尼的标签。
[0448]
实施例3
[0449]
以下研究评估了咖啡因和化合物14在人肝细胞中的代谢稳定性和代谢产物形成。
[0450]
将冷冻保存的人肝细胞解冻并悬浮在50ml的体外gro-ht培养基中。将细胞离心(50g，5min)并再悬浮在体外gro khb培养基(无蛋白)中。通过台盼蓝排斥法测定细胞密度和活力。在dmso中制备研究化合物(咖啡因、化合物14、茶碱、可可碱、副黄嘌呤、d6-茶碱和d6-可可碱)的储备溶液，并在添加至培养之前将其稀释至培养基。
[0451]
仪器：waters acquity uplc waters tq-s三重四级杆ms；柱：phenomenex kinetex biphenyl(2.1
×
100mm，1.8μm)柱，带有保护滤器；软件：masslynx 4.2.
[0452]
通过lc/ms/ms在0、30、60、90和120分钟(含和不含肝细胞)对样本进行分析，以监
测底物消耗和代谢物茶碱、可可碱和副黄嘌呤的形成。在人肝细胞或缓冲液中未观察到咖啡因或化合物14的明显消失，且观察到的代谢物水平低。最丰富的代谢物是副黄嘌呤，因为在120分钟时间点，未标记咖啡因的浓度为26.6nm，化合物14的浓度为6.3nm(d6-副黄嘌呤)。同样，在120分钟的时间点，茶碱的浓度约为1.1nm，d6-茶碱的浓度约为0.4nm。在任何培养中均未检测到可可碱。基于此，看到氘标记降低咖啡因的代谢反应速率，但似乎对形成的代谢物比率没有影响。
[0453]
实施例4
[0454]
健康男女受试者单次口服施用咖啡因与d9-咖啡因的1期药代动力学评价。
[0455]
研究目标包括(i)评估咖啡因和d
9-咖啡因血浆药代动力学(pk)及它们四种关键代谢物之间的药代动力学关系：副黄嘌呤(1,7-二甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基黄嘌呤)、茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)和tmu(1,3,7-三甲基尿酸)；(ii)表征口服施用后咖啡因及其代谢物在血浆中的pk；(iii)表征口服施用后d
9-咖啡因及其代谢物在血浆中的pk；(iv)评价咖啡因和d
9-咖啡因对血压、心率、心律和呼吸率的药理作用。
[0456]
这项研究的探索性目标包括评估咖啡因和d
9-咖啡因对清醒的影响之间的关系，作为药理学效应的衡量标准。探索性目标将包括各种行为测量，包括(i)追踪测试(参见，例如，bowie，c.r.c.r；p.d.p.dharvey(2006)“administration and interpretation of the trail making test”nature protocols.1(5)：2277
–
2281)；(ii)stroop颜色和文字测试(参见，例如，scarpina f.和tagini s.(2017)“the stroop color and word test”front.psychol.8:557)；和(iii)stanford困倦量表(参见，例如，hoddes e.(1972).“the development and use of the stanford sleepiness scale(sss)”psychophysiology.9(150))。
[0457]
本研究是一项随机、双盲、两部分、两期交叉研究，受试者被随机分为以下治疗序列。十六(16)名受试者将分为两组，每部分人数大致相等。受试者群体包括合理分布的男性和女性受试者，每组可能包括2-3名慢速代谢者。本研究将评估四种治疗方法：第一部分：咖啡因，50mg口服，d
9-咖啡因50mg口服(摩尔当量)；第二部分：咖啡因250mg，口服，d
9-咖啡因250mg，口服(摩尔当量)。
[0458]
可根据包括以下的标准选择受试者：(i)分别参照cyp1a2*1a或cyp1a2*1f多态性，将其归类为咖啡因的“快速”或“慢速”代谢者；(ii)在给药前48小时内摄入/使用任何已知的cyp1a2抑制剂物质(如青蒿素、阿扎那韦、西咪替丁、环丙沙星、依诺沙星、炔雌二醇等)或任何已知的cyp1a2诱导剂(如巴比妥类、十字花科蔬菜、烤肉、卡马西平、普里米酮、利福平、吸烟)；(ii)在给药前至少三个月内使用含尼古丁的产品；(iii)酒精使用或滥用史；(iv)高咖啡因消耗史；(v)在给药前48小时内摄入/使用营养补充剂、果汁和草药制剂或其他可能影响各种药物代谢酶和转运蛋白的食品或饮料(如酒精、葡萄柚、葡萄柚汁、含葡萄柚饮料、苹果汁或橙汁、芥末绿系列蔬菜)[例如，甘蓝、花椰菜、豆瓣菜、羽衣甘蓝、大头菜、芽球甘蓝、芥末]和炭烤肉)；在给药前4周内摄入含有圣约翰麦汁(st.john's wort)的草药制剂；(vi)在给药前2周内摄入/使用处方药(口服避孕药除外)或非处方药(otc)；(vii)在给药前1周内进行剧烈运动(如马拉松运动员、长途自行车运动员、举重运动员)；(viii)有出血障碍、深静脉血栓形成或血栓栓塞疾病史；(ix)临床意义和异常筛查血液学实验室结果或复发性感染，或如果观察到以下任何情况(无论pi对临床意义的评估)：女性的血红蛋白《11g/
dl或男性的血红蛋白《13g/dl(《100g/l)，中性粒细胞绝对计数《2000/mm3，血小板《135x109/l，实验室参考值的ast(或3x uln)，实验室参考值的alt(或3x uln)；(x)人类免疫缺陷病毒(hiv)、乙型肝炎表面抗原(hbsag)、丙型肝炎抗体(hcv)或新冠病毒-19筛查结果呈阳性；(xi)坐位血压低于90/40mmhg或高于140/90mmhg；(xii)估计肾小球滤过率(egfr)《80ml/min。
[0459]
等价物和范围
[0460]
除非有相反说明或者从上下文中明显可见，否则权利要求中诸如“一/一个/一种(a/an)”和“所述/该(the)”之类的冠词可以表示一个或多于一个。除非有相反说明或者从上下文中明显可见，否则，如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于、用于或以其他方式相关于指定产品或方法，则认为满足在该组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或说明。发明包含如下的实施方式：其中，仅有一个组成员存在于、用于或以其他方式相关于指定产品或方法。发明包含如下的实施方式：其中，组成员中的多于一个或全部存在于、用于或以其他方式相关于指定产品或方法。
[0461]
此外，发明涵盖其中将来自于一个或多个所列举的权利要求的一个或多个限制、元素、条款和说明术语引入到另一个权利要求中的所有变体、组合和排列。例如，从属于另一个权利要求的任何权利要求可以被修改为包含在从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中的一个或多个限制。当元素以列表形式呈现时，例如，以马库什组形式，则也公开了元素的每一个子组，并且可以从组中移除任何元素。应理解，通常，当发明或发明的方面被称为包含特定元素和/或特征时，则发明的某些实施方式或发明的方面由此类元素和/或特征组成或基本由此列元素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方式在本文中没有用同样的话具体阐述。应注意，术语“包括”、“包含”和“含有”旨在为开放式的，并且允许包含额外的元素或步骤。当给出范围时，包含端点。此外，除非另有说明或者从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显可见，否则以范围表达的值可以采用发明的不同实施方式中所陈述范围内的任何特定值或子范围，除非另有明确说明，否则直到范围下限单位的十分之一。
[0462]
本技术涉及多个授权专利、公开的专利申请、期刊论文和其他公开出版物，所有这些均通过引用并入本文。如果在并入的参考文献与本说明书之间有冲突，以说明书为准。另外，落入现有技术的本发明的任何特定实施方式可以从一个或多个权利要求中排除。由于此类实施方式被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使本文未明确阐述排除，也可以排除这些实施方式。本发明的任何特定实施方式可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。
[0463]
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所描述的特定实施方式的许多等效物。本文所描述的本实施方式的范围不限于上述描述，而是如所附权利要求中所述。本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离如以下权利要求中所定义的本发明的精神或范围的情况下对本说明书进行各种更改和修改。