比拉斯汀的稳定和保存的药物组合物的制作方法

1.本发明涉及比拉斯汀(bilastine)和任选的莫米松(mometasone)或其药学上可接受的衍生物的水性药物组合物，以及制备所述水性药物组合物的方法。本发明还涉及用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病以及任选的皮质类固醇反应性疾病的所述组合物，其中所述水性药物组合物是鼻内施用。


背景技术：

2.众所周知，组胺在过敏型疾病(例如过敏性鼻炎、结膜炎、鼻结膜炎、皮炎、荨麻疹和哮喘)中起着非常重要的作用。作用于h
1-受体组胺水平的抗组胺化合物可用于治疗此类病状。在这个意义上，文献ep 0818454 a1和ep 0580541 a1以及专利申请ep14382576.8公开了具有选择性h1抗组胺活性并且没有致心律失常效应的苯并咪唑化合物。
3.具有上述性质的特定化合物是2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙酸，也称为比拉斯汀，其具有下式：
[0004][0005]
并且由西班牙的faes farma开发。比拉斯汀是无镇静副作用、无心脏毒性作用并且无肝代谢的h1拮抗剂苯并咪唑化合物。此外，比拉斯汀已被证明对过敏性鼻结膜炎和荨麻疹的对症治疗有效。
[0006]
如果药物组合物本身不具有足够的抗微生物活性，欧洲药典(ph.eur.)推荐添加抗微生物防腐剂，特别是添加到水性制剂中，以防止在正常储存和使用条件下由于药物组合物的感染和腐败而对患者造成危害的增殖。抗微生物防腐剂的功效可通过药物组合物的活性成分而增强或减弱。欧洲药典推荐用合适微生物的处方接种物攻击药物组合物，所述微生物选自至少以下四种：铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，p.aeruginosa)atcc9027(细菌，革兰氏阴性)；金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus，s.aureus)atcc 6538(细菌，革兰氏阳性)；白色念珠菌(candida albicans，c.albicans)atcc 10231(酵母)和巴西曲霉(aspergillus brasiliensis，a.brasiliensis)atcc 16404(霉菌)。
[0007]
洋葱伯克氏菌(burkholderia cepacia，b.cepacia)是一种在液体容器、潮湿环境、植物表面和土壤中发现的革兰氏阴性非发酵芽孢杆菌。2003年，报道在科罗拉多州丹佛市一家医院的儿科患者中暴发了洋葱伯克氏菌群。流行病学调查鉴定了鼻喷雾固有地经洋葱伯克氏菌污染，并导致制造商自愿召回产品[susan a.dolan等人，an outbreak of burkholderia cepacia complex associated with intrinsically contaminated nasal spray.infect control hosp epidemiol 2011；32(8):804-810)]。洋葱伯克氏菌是越来越
多的非无菌医疗产品的常见污染物。尽管这种微生物对健康个体几乎没有医疗风险，但鼻喷雾中的洋葱伯克氏菌可能导致上呼吸道定殖，并在免疫系统受损的个体或患有慢性肺病状(例如囊性纤维化)的个体中继发导致呼吸道感染。此外，洋葱伯克氏菌对许多抗生素具有抗性，并且如果发生感染，可能难以在这一敏感群体中根除。因此，应考虑额外措施来确保可用于高风险患者的鼻用产品的安全性。
[0008]
wo 2005/082416公开了在包含环糊精的药物组合物中使用防腐剂的尝试仅导致减少防腐剂数量的令人满意的结果。特别地，wo 2005/082416公开了具有苯扎氯铵的组合物不符合usp/欧洲药典要求。wo 2005/082416没有提及苯扎氯铵与其它防腐剂的组合。
[0009]
wo 2012/094283公开了将苯扎氯铵浓度从0.005％增加到0.0125％，以获得成功通过巴西曲霉(黑曲霉)、白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的usp 51防腐剂功效测试的配制剂。
[0010]
相反，发明人惊奇地发现，对于包含比拉斯汀、β-环糊精和至少一种悬浮剂的药物组合物的特定情况，防腐剂苯扎氯铵单独无法提供足够的抵抗至少一种测试微生物的抗微生物活性。
[0011]
wo 2013/078500公开了在适于注射的药物组合物中使用1-30％(重量/体积)的共溶剂，以维持防腐剂的功效，所述防腐剂选自间甲酚、氯甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硼酸、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇和其混合物。实施例显示使用至少10％的量的共溶剂。然而，该文献没有提及在不使用所述共溶剂的情况下获得抗微生物功效的可能性。此外，没有公开用于经鼻施用的组合物。
[0012]
另一方面，认为类固醇、特别是皮质类固醇有助于缓解呼吸病症。具体来说，认为糖皮质类固醇可阻断呼吸病症中活化的许多发炎途径。此外，皮质类固醇减少或预防呼吸道发炎，从而有助于治疗哮喘症状、慢性阻塞性肺病，或治疗过敏性病状(例如花粉热)中的鼻道发炎。用于呼吸病症(例如哮喘)的糖皮质类固醇优选地通过吸入施用，以降低与全身递送相关联的类固醇相关副作用的发生率。
[0013]
最近在cn103784462中报道了一种治疗组合物，所述治疗组合物组合比拉斯汀的抗组胺效应和用于鼻内或滴眼剂的类固醇的抗发炎效应。然而，比拉斯汀在水中的低溶解度阻碍了所公开的药物组合物通过鼻的适当施用。
[0014]
kr 2013 0030606a和kr 2010 0119632涉及包含抗组胺药(其不是比拉斯汀)和莫米松的药物组合物。us 2006/045850 a1涉及环糊精在改善类固醇在抗发炎组合物中的溶解度中的用途。ep 1 894 559 a1通过添加环糊精解决了气溶胶疗法的溶解性差的类固醇的溶解问题。us 2007/082870 a1使用环糊精解决了增加抗真菌唑的水性溶解度的问题。
[0015]
相反，发明人惊奇地发现，对于包含莫米松的药物组合物的特定情况，防腐剂苯扎氯铵单独已经足以提供足够的抵抗微生物的抗微生物活性。当存在比拉斯汀时，没有观察到这个结果。
[0016]
引用的文献中都未涉及包含比拉斯汀和莫米松二者并且通过欧洲药典的抗微生物保存的功效标准的稳定组合物。
[0017]
因此，本领域需要具有抗组胺活性和足够的抗微生物活性的鼻用药物组合物。皮质类固醇的添加进一步改善该组合物，其然后可用于同时治疗呼吸道和/或肺的皮质类固醇反应性疾病。


技术实现要素：

[0018]
本发明提供包含比拉斯汀的水性药物组合物，所述水性药物组合物对以下六种微生物中的至少四种具有抗微生物活性：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉、大肠杆菌和洋葱伯克氏菌。这是通过在组合物中包括至少两种选自防腐剂的非任意组的防腐剂来实现的。
[0019]
因此，在第一方面，本发明涉及水性药物组合物，所述水性药物组合物包含：
[0020]
a)比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0021]
b)苯扎氯铵，与至少一种选自包含以下各项的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵(cetrimide)和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐，
[0022]
c)悬浮剂，
[0023]
d)2-羟丙基-β-环糊精；
[0024]
其中水性药物组合物的ph介于3.5与5.5之间。
[0025]
发明人惊奇地发现，通过选择苯扎氯铵和又一防腐剂的特定组合，所得药物组合物通过欧洲药典的抗微生物功效的标准。
[0026]
在第二方面，本发明涉及一种制备水性药物组合物的工艺，所述工艺包括：
[0027]
a)制备水溶液，所述水溶液包含：
[0028]
a1.2-羟丙基-β-环糊精，
[0029]
a2.苯扎氯铵，与至少一种选自包含以下各项的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐，
[0030]
a3.比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0031]
a4.缓冲剂，所述缓冲剂用以获得ph介于3.5与5.5之间的水溶液，
[0032]
b)制备悬浮剂的水性悬浮液，
[0033]
c)通过将步骤a)的水溶液添加到步骤b)的水性悬浮液中来制备混合物，以及
[0034]
d)在搅拌下均化前述步骤的混合物，任选地添加又一缓冲剂以达到介于3.5与5.5之间的ph。
[0035]
在第三方面，本发明涉及如上文所定义用作药物的水性药物组合物。
[0036]
本发明的另一方面涉及如上文所定义的水性药物组合物，所述水性药物组合物用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病。
[0037]
在另一方面，本发明涉及包含上述水性药物组合物的鼻喷雾装置。
[0038]
这些方面和其优选实施方案也在权利要求中另外定义。
附图说明
[0039]
图1a显示在4.3与4.9之间的ph范围内，比拉斯汀的溶解度随2-羟丙基-β-环糊精含量的变化。
[0040]
图1b显示糠酸莫米松的溶解度随2-羟丙基-β-环糊精含量的变化。
[0041]
图2显示在4.5的ph下，比拉斯汀的溶解度随α-环糊精含量的变化。
[0042]
图3a显示kolliphor rh40对比拉斯汀溶解度的影响。
[0043]
图3b显示kolliphor rh40对糠酸莫米松一水合物溶解度的影响。
[0044]
图4a显示，溶解的莫米松百分比与莫米松杂质百分比之间存在线性行为。
[0045]
图4b显示，hpbcd环糊精当以低于85mg/ml的浓度使用时，将莫米松的溶解度最小化。
具体实施方式
[0046]
本发明提供含有比拉斯汀和任选的莫米松或其药学上可接受的衍生物的水性药物组合物。
[0047]
此外，本发明的水性药物组合物的稳定性和均质性允许其通过鼻喷雾有效施用。
[0048]
在第一方面，本发明涉及水性药物组合物，所述水性药物组合物包含：
[0049]
a)比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0050]
b)苯扎氯铵，与至少一种选自包含以下各项的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐，
[0051]
c)悬浮剂，
[0052]
d)2-羟丙基-β-环糊精；
[0053]
其中水性药物组合物的ph介于3.5与5.5之间。
[0054]
在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物包含：
[0055]
a)比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0056]
b)苯扎氯铵，与至少一种选自由以下各项组成的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐，
[0057]
c)悬浮剂，
[0058]
d)2-羟丙基-β-环糊精；
[0059]
其中水性药物组合物的ph介于3.5与5.5之间。
[0060]
在又一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物包含：
[0061]
a)比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0062]
b)苯扎氯铵，与至少一种选自由以下各项组成的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐，
[0063]
c)悬浮剂，
[0064]
d)2-羟丙基-β-环糊精；
[0065]
其中水性药物组合物的ph介于3.5与5.5之间。
[0066]
发明人惊奇地发现，通过选择苯扎氯铵和又一防腐剂的特定组合，所得药物组合物通过欧洲药典的抗微生物功效的标准。欧洲药典推荐用合适微生物的处方接种物攻击药物组合物，所述微生物选自至少以下四种：铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，p.aeruginosa)atcc 9027(细菌，革兰氏阴性)；金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus，s.aureus)atcc 6538(细菌，革兰氏阳性)；白色念珠菌(candida albicans，c.albicans)atcc 10231(酵母)和巴西曲霉(aspergillus brasiliensis，a.brasiliensis)atcc 16404(霉菌)。
[0067]
有利地，本发明提供用于经鼻施用的比拉斯汀的药物组合物，对这四种微生物具有抗微生物功效，并且优选地还对两种微生物大肠杆菌(escherichia coli，e.coli)atcc 8739(细菌，革兰氏阴性)和洋葱伯克氏菌(burkholderia cepacia，b.cepacia)atcc 17759
(细菌，革兰氏阴性)中的至少一种具有抗微生物功效。
[0068]
本文所用的“药物组合物”涉及生理上可耐受并且当施用给人类或动物时通常不会产生过敏反应或类似不良反应(例如胃病、头晕等)的组合物和分子实体。优选地，术语“药学上可接受的”意指其由州或联邦政府的监管机构批准或包括在美国药典或其它公认的药典中，用于动物，更特别地用于人类。
[0069]
表述“水性药物组合物”是指包含水的液体药物组合物。在本发明的上下文中，术语“水性”意指所述组合物包含水，优选地相对于组合物的总重量至少50重量％的水，更优选地至少60重量％的水，更优选地至少70重量％的水，更优选地至少80重量％的水，更优选地至少85重量％的水，更优选地至少90重量％的水。在一特别优选的实施方案中，相对于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物包含至少80重量％的水。
[0070]
本发明还提供含有比拉斯汀和任选的莫米松或其药学上可接受的衍生物的水性药物组合物。具体来说，比拉斯汀与莫米松或其药学上可接受的衍生物的组合允许通过经鼻施用来治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病。
[0071]
本发明的发明人惊奇地发现，本发明的水性药物组合物中2-羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的含量小于8.5重量％提高了比拉斯汀的溶解度，并且溶解了最少量的类固醇莫米松或其药学上可接受的衍生物，从而避免类固醇莫米松的降解，从而维持水性药物组合物的均质性和稳定性。
[0072]
在本公开的上下文中，术语“重量％”或“％w/w”是指相同含义，质量分数(以质量百分比表示)。混合物中物质的质量分数是所述物质的质量与混合物的总质量的比率，以质量百分比表示，分母为100。在本说明书和权利要求书中，如果组合物的成分是在某一浓度范围内公开的，那么本领域技术人员将立即理解，成分浓度的总和不得大于100％。在这种情况下，本领域技术人员将容易理解，浓度范围的上限可更低，使得浓度的总和总计为100％。
[0073]
在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物的特征在于还包含：
[0074]
e)莫米松或选自酯、醚和酮内酯衍生物的其药学上可接受的衍生物，
[0075]
并且其中2-羟丙基-β-环糊精的含量小于8.5重量％。
[0076]
本发明的水性药物组合物的组分将在下面进一步描述。
[0077]
比拉斯汀
[0078]
本发明的水性药物组合物包含下式化合物：
[0079][0080]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。这种化合物是2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙酸，也称为比拉斯汀。比拉斯汀的合成描述于文献ep 0818454 a1和ep 0580541 a1以及专利申请ep14382576.8中。
[0081]
比拉斯汀可呈盐或溶剂合物、优选地药学上可接受的盐或溶剂合物的形式。
[0082]
本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括对可使用的盐的类型没有限制的任何盐，条件是这些盐对于施用给患者是可接受的，意味着其不会诱导过度的毒性、刺激、过敏反应等。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。举例来说，比拉斯汀的药学上可接受的盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且可通过本领域技术人员已知的常规化学方法由含有碱或酸部分的母体化合物合成。这种盐通常通过(例如)使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。非水性介质(例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、异丙醇或乙腈)通常是优选的。酸加成盐的说明性实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等。碱加成盐的说明性实例包括无机碱盐，例如铵盐；和有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、n,n-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸碱性盐等。金属盐的说明性实例包括(例如)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐和锂盐。
[0083]
根据本发明的术语“溶剂合物”应理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其具有通过非共价键连接到其上的另一分子(最有可能是极性溶剂)。溶剂合物的实例包括水合物和醇盐。溶剂化方法在现有技术中通常是已知的。
[0084]
本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子存在下不同的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢或用富含
13
c或
14
c的碳代替碳或用富含
15
n的氮代替氮之外，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。
[0085]
在一特定实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀的量等于或大于0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％或0.8重量％。
[0086]
在另一特定实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀的量等于或低于1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％或0.3重量％。
[0087]
在一优选实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀的量介于0.2重量％与0.8重量％之间。优选地，本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀的量介于0.3重量％与0.7重量％之间，更优选地介于0.4重量％与0.6重量％之间。在一更优选的实施方案中，本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀的量为0.4重量％。
[0088]
莫米松
[0089]
在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物还可含有莫米松和/或其药学上可接受的衍生物，其中2-羟丙基-β-环糊精的含量小于8.5重量％。通常，类固醇(例如莫米松)在细胞、组织和生物体中具有调控功能。
[0090]
术语“其药学上可接受的衍生物”是指莫米松的无毒功能等效物或衍生物，所述莫米松的无毒功能等效物或衍生物可通过取代莫米松的原子或分子基团或键而获得，其中基本结构不变，并且在至少一个位置上不同于莫米松的结构。特别地，在本发明的上下文中，莫米松的药学上可接受的衍生物是指莫米松的酯、醚或酮内酯。也就是说，是指其中莫米松的至少一个羟基官能化为酯、醚或或酮内酯的化合物。因此，在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物包含选自酯、醚和酮内酯的莫米松的药学上可接受的衍生物。在一优选
实施方案中，本发明的水性药物组合物还包含莫米松或莫米松的酯、醚或酮内酯。
[0091]
在一特定实施方案中，莫米松的酯衍生物是指其中至少一个-oh基团由-oc(o)r’基团代替的莫米松，其中r’选自c
1-c6烷基、卤素(c
1-c6烷基)、(c
6-c
12
)芳基(c
1-c6)烷基、c
3-c7环烷基、3至10元杂环基、c
6-c
12
芳基和3至10元杂芳基。在一特定实施方案中，r’选自c
1-c6烷基和3至10元杂芳基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。在一特定实施方案中，酯衍生物是糠酸酯或丙酸酯，例如糠酸莫米松和丙酸莫米松。在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物包含糠酸莫米松。
[0092]
在一特定实施方案中，莫米松的醚衍生物是指其中至少一个-oh基团由-or’基团代替的莫米松，其中r’选自c
1-c6烷基、卤素(c
1-c6烷基)、(c
6-c
12
)芳基(c
1-c6)烷基、c
3-c7环烷基、3至10元杂环基、c
6-c
12
芳基和3至10元杂芳基。
[0093]
在一特定实施方案中，莫米松的酮内酯衍生物是指如下莫米松：其中布置于相邻碳上或两个碳上(其中一个碳布置于两个-oh基团之间)的两个-oh基团一起形成式的基团，其中各r’独立地选自c
1-c6烷基、卤素(c
1-c6烷基)、(c
6-c
12
)芳基(c
1-c6)烷基、c
3-c7环烷基、3至10元杂环基、c
6-c
12
芳基和3至10元杂芳基。在一特定实施方案中，各r’独立地选自c
1-c6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在一特定实施方案中，酮内酯衍生物是丙酮化合物，即r’是甲基，例如在曲安奈德丙酮化合物中发现的丙酮化合物基团。
[0094]
这些莫米松衍生物的制备方法在本领域是众所周知的(例如，m.b.smith,j.march,march’s advanced organic chemistry,wiley-interscience，第5版)。同样，莫米松和莫米松衍生物可以游离化合物形式或溶剂合物(例如水合物、醇盐等)形式存在于水性药物组合物中，两种形式都包括在本发明的范围内。因此，例如，本发明的水性药物组合物中糠酸莫米松的合适形式包括无水形式或水合物形式，例如一水合物形式。在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物含有莫米松水合物。溶剂化方法在现有技术中是众所周知的。
[0095]
在一特定实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物中莫米松或其药学上可接受的衍生物的量等于或大于0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％或0.06重量％。
[0096]
在另一特定实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物中莫米松或其药学上可接受的衍生物的量等于或低于0.08重量％、0.07重量％、0.06重量％、0.05重量％、0.04重量％或0.03重量％。
[0097]
在一优选实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物中莫米松或其药学上可接受的衍生物的量介于0.02重量％与0.06重量％之间，优选地为0.05重量％。
[0098]
防腐剂
[0099]
在本发明中，本发明的药物组合物包含防腐剂苯扎氯铵与至少一种选自包含以下各项的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐。
[0100]
在又一优选实施方案中，本发明的药物组合物包含防腐剂苯扎氯铵与以下物质的
组合：至少一种选自由苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐组成的组的又一防腐剂；更优选地至少一种选自由苯乙醇、苯甲醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐组成的组的又一防腐剂。
[0101]
在本技术的上下文中，术语“防腐剂功效”、“防腐剂效率”或“抗微生物功效”意指组合物满足欧洲药典的鼻用制剂标准(欧洲药典9.0-5.1.3.efficacy of antimicrobial preservation-01/2014:50104)。根据欧洲药典标准，要在检查的产品中达到的推荐功效由标准a决定。在无法达到标准a的合理情况下，如果防腐剂被认为有效，则必须满足标准b。就微生物数量随时间的减少而言，接受标准根据预期的保护程度，对不同类型的制剂有所不同。下表总结了根据活微生物数量相对于接种物获得的值的log
10
减少来评价抗微生物活性的标准，并且可参见引用的欧洲药典第5.1.3章。
[0102]
表1.根据欧洲药典，鼻用制剂中防腐剂接受的标准.
[0103][0104]
ni：与先前读数相比，活微生物的数量没有增加。
[0105]
防腐剂可用于抑制组合物中的微生物生长(例如细菌或真菌)。防腐剂的“有效量”是在标准a或b内防止组合物中微生物生长所必需的量。
[0106]
在本发明的一特定实施方案中，本发明的药物组合物有效保存的最短时段为7天或更长，优选地14天或更长，更优选地28天或更长。
[0107]
本发明允许将药物组合物储存在容器中，其中从打开容器当天开始，组合物有效保存至少7天、优选地14天或更长、更优选地28天或更长的时段。
[0108]
在更优选的实施方案中，防腐剂能够在至少六个月的储存时段内防止组合物中的微生物生长。
[0109]
欧洲药典推荐用合适微生物的处方接种物攻击药物组合物，所述微生物选自至少以下四种：铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，p.aeruginosa)atcc 9027(细菌，革兰氏阴性)；金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus，s.aureus)atcc 6538(细菌，革兰氏阳性)；白色念珠菌(candida albicans，c.albicans)atcc 10231(酵母)和巴西曲霉(aspergillus brasiliensis，a.brasiliensis)atcc 16404(霉菌)。
[0110]
本发明的优点在于，其提供比拉斯汀的鼻用药物组合物，所述鼻用药物组合物在攻击测试中对这四种微生物具有抗微生物功效，而且优选地还对两种微生物大肠杆菌(escherichia coli，e.coli)atcc 8739(细菌，革兰氏阴性)和洋葱伯克氏菌(burkholderia cepacia，b.cepacia)atcc 17759(细菌，革兰氏阴性)中的至少一种具有抗微生物功效。
[0111]
在一特定实施方案中，本发明的药物组合物符合欧洲药典针对铜绿假单胞菌、金
黄色葡萄球菌、白色念珠菌和巴西曲霉的抗微生物功效标准。优选地，本发明的药物组合物符合欧洲药典针对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉和选自洋葱伯克氏菌和大肠杆菌的两种微生物中的至少一种的抗微生物功效标准。更优选地，本发明的药物组合物符合欧洲药典针对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉和洋葱伯克氏菌的抗微生物功效标准。甚至更优选地，本发明的药物组合物符合欧洲药典针对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉、洋葱伯克氏菌和大肠杆菌的抗微生物功效标准。
[0112]
如本文所述，发明人惊奇地发现，包含比拉斯汀、β-环糊精、至少一种悬浮剂和单独防腐剂苯扎氯铵的药物组合物对六种测试微生物中的至少一种没有足够的抗微生物活性。此外，惊人的发现包括认识到当使用多于一种防腐剂的任何给定组合时，甚至当包括苯扎氯铵作为防腐剂之一时，本发明的药物组合物不能充分保存。
[0113]
因此，在本发明的一优选实施方案中，药物组合物的至少两种防腐剂选自包含苯扎氯铵、苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐的组。2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐也称为硫柳汞(thimerosal)。
[0114]
在一优选实施方案中，药物组合物的至少两种防腐剂选自包含苯乙醇、硫柳汞、西曲溴铵、苯甲醇和苯扎氯铵的组。
[0115]
优选地，至少两种防腐剂中的一种是苯扎氯铵。
[0116]
在与本文所述的所有实施方案相容的优选实施方案中，药物组合物的至少两种防腐剂在所得组合物对选自由以下各项组成的组中的至少一种微生物的抗微生物功效方面具有协同效应：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉、大肠杆菌和洋葱伯克氏菌。
[0117]
在与本文公开的任何其它实施方案相容的一优选实施方案中，本发明的药物组合物中存在的至少两种防腐剂不选自由以下各项组成的组：edta、与edta组合的山梨酸钾、对氯甲酚、氯己定、与对羟基苯甲酸丙酯组合的对羟基苯甲酸甲酯。
[0118]
在一优选实施方案中，本发明的药物组合物包含至少0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.15重量％或0.2重量％的防腐剂的组合。
[0119]
在可与前者相容的另一优选实施方案中，本发明的药物组合物包含不超过0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.1重量％、1.2重量％、1.3重量％、1.4重量％或1.5重量％的防腐剂的组合。
[0120]
本发明的优选实施方案是其中防腐剂的组合的量介于0.001重量％与1.5重量％之间的那些实施方案。优选地，介于0.001重量％与1.1重量％之间，介于0.005重量％与1.1重量％之间，介于0.01重量％与1.1重量％之间，更优选地介于0.01重量％与1重量％之间，最优选地介于0.02重量％与1重量％之间。
[0121]
在一优选实施方案中，本发明的药物组合物不包含共溶剂。
[0122]
在另一优选实施方案中，本发明的药物组合物中的防腐剂不首先溶解在共溶剂中，并且然后添加到本体溶液中。
[0123]
在一最优选实施方案中，将本发明的药物组合物中的至少两种防腐剂添加到水中。
[0124]
在本发明的上下文中，所述共溶剂是有助于溶解防腐剂的化合物，其中防腐剂和共溶剂的混合物是通过将防腐剂溶解在共溶剂中而单独制备的，稍后将其添加到本体溶液中。本文定义的共溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、甘油缩甲醛、四甘醇、聚乙二醇和其混合物，其量介于1％(重量/体积)与30％(重量/体积)之间。
[0125]
悬浮剂
[0126]
术语“悬浮剂”是指克服分散颗粒在液体介质中的团聚并增加介质粘度从而使颗粒沉降更慢的试剂((remington,the science and practice of pharmacy，第21版，第1072页，2005)。
[0127]
在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物中的悬浮剂选自纤维素和/或纤维素衍生物，其中纤维素的羟基已部分或完全地被取代以提供纤维素醚(-or)。在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物中的悬浮剂是选自微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或其混合物的纤维素醚衍生物。适用于本发明的药物组合物的悬浮剂以(例如)商品名mcg 811p(jrs pharma)、rc591(fmc biopolymer)和rc581(jrs pharma)商业购得。
[0128]
特别地，当本发明的水性药物组合物在鼻递送装置中施加时，avicel rc591和vivapur mcg由于其触变性质而优选地使用。两种化合物形成凝胶网络，所述凝胶网络使药物颗粒悬浮在鼻递送装置中。在搅拌和泵送期间，凝胶变成流体，并使得容易喷雾，从而产生有效、标准化和最佳的雾化和沉积模式。搅拌后，液体恢复其粘度，防止从鼻子滴落或流出到喉咙区域，从而延长药物在鼻腔中的滞留时间。优选地，avicel rc-591以20mg/ml(2.0重量％)的浓度使用，而在本发明的水性药物组合物中推荐18mg/ml(1.8重量％)的vivapur mcg 811p的浓度。
[0129]
基于组合物的总重量，本发明的水性药物组合物含有介于1.0重量％与2.5重量％之间的悬浮剂，优选地介于1.3重量％与2重量％之间，甚至更优选地介于1.6重量％与1.9重量％之间，甚至更优选地1.8重量％。发明人已发现，低于1重量％的含量会产生过于流体化的分散液，而超过该值的含量会产生触变性凝胶。
[0130]
2-羟丙基-β-环糊精
[0131]
比拉斯汀仅微溶于水，并且其溶解度依赖于ph，在ph《3.6和ph》8.5下变得更亲水，并且在3.8-8.5范围内的ph下变得更疏水。因此，在介于3.5与5.5之间的本发明的水性药物组合物的ph范围内，需要比拉斯汀的增溶剂。
[0132]
因此，本发明的水性药物组合物还包含2-羟丙基-β-环糊精(hpbcd)。
[0133]
此外，本发明的药物组合物中的hpbcd还掩盖了组合物的不愉快味道，从而有利于将药物组合物施用给患者。
[0134]
在本发明的上下文中，hpbcd可具有不同的取代度。例如，取代度介于4.1与5.1之间的cavasol w7 hp
tm
和cavasol w7 hp5
tm
(ashland)、取代度为4.5的cavitron w7hp7
tm
(ashland)、kleptose hpb
tm
(roquette’s)、取代度为5.6(hp8bcd)的kleptose hp
tm
(roquette’s)以及取代度为3.5和6.5(ctd)的trappsol有市售。
[0135]
当本发明的药物组合物还包含莫米松时，发明人惊奇地发现，溶解的莫米松的百分比与所得杂质之间存在直接的线性关系。此外，发明人发现，在本发明的药物组合物中存在hpbcd使得可提供包含比拉斯汀和莫米松的配制剂，所述配制剂在最大程度地减少类固
醇降解至低于药学上可接受的水平且同时确保溶解适当量的比拉斯汀方面是稳定的。在这个意义上，虽然hpbcd在本发明的水性药物组合物的ph范围内产生比拉斯汀的溶解，但其它环糊精(例如α-环糊精(α-cd))未产生所需的溶解度。图1a显示在介于4.3与4.9之间的ph范围内比拉斯汀的溶解度随羟丙基-β-环糊精含量的变化。具体来说，图1a显示，对于25mg/ml的羟丙基-β-环糊精的含量(2.5重量％)，在4.6的ph值下，比拉斯汀的溶解度约为10mg/ml。相比之下，当使用5重量％的α-环糊精(α-cd)代替hpbcd时，在4.5的ph下，比拉斯汀的溶解度未达到1mg/ml，如图2所示。
[0136]
此外，图1b显示，当hpbcd的含量为75mg/ml(7.5重量％)时，糠酸莫米松的溶解度保持在4mg/ml左右。在这个意义上，发明人还发现，本发明的水性药物组合物中小于8.5重量％的hpbcd含量产生比拉斯汀的完全溶解，同时溶解最少量的莫米松，从而最大程度地减少类固醇不希望地降解至低于药学上可接受的水平。
[0137]
在一优选实施方案中，药物组合物使得2-羟丙基-β-环糊精的含量小于8.5重量％。
[0138]
如全文所述，除非另有说明，否则小于8.5重量％的含量应理解为小于85mg/ml配制剂的含量。这是因为1ml药物组合物重约1000mg。
[0139]
在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物含有至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％的hpbcd。在另一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物含有不超过9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％的hpbcd。
[0140]
在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物含有介于1重量％与8.5重量％之间的hpbcd。在另一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物含有介于2重量％与8.5重量％之间的hpbcd。
[0141]
在又一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物含有小于5重量％的hpbcd。在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物含有介于1重量％与5重量％之间的hpbcd。在一优选实施方案中，hpbcd的含量介于2重量％与4重量％之间，更优选地，hpbcd的含量为3重量％。
[0142]
ph
[0143]
本发明的水性药物组合物的ph介于3.5与5.5之间。
[0144]
在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物的ph介于4.0与5.0之间。在另一特定实施方案中，水性药物组合物的ph介于4.3与4.9之间。
[0145]
在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物的ph为3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。优选地，本发明的水性药物组合物的ph为4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0。更优选地，本发明的水性药物组合物的ph为4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8或4.9。
[0146]
本发明的水性药物组合物已经开发用于经鼻施用。鼻腔，特别是人鼻腔的生理ph介于约5.5-6.5之间，并且在鼻炎中增加到约7.2-8.3。
[0147]
在一优选实施方案中，水性药物组合物还包含缓冲剂。如本文所用，术语“缓冲剂”是指赋予本文提供的水性药物组合物合适的ph特性的试剂。所述缓冲剂用于将本发明组合物的ph调节到3.5至5.5的ph，更优选地调节到4.0至5.0的ph，甚至更优选地调节到4.3至
4.9的ph，甚至更优选地4.6。
[0148]
本技术中提及的ph值已在室温下用ph计，特别是通过从ph计crison microph 2000直接读数来测量。在本发明的上下文中，本发明的药物组合物的ph可通过任何其它适于测量组合物中的ph的装置来测量。
[0149]
在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物包含选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液或其组合的缓冲剂。在一优选实施方案中，缓冲剂选自柠檬酸钠半水合物、无水柠檬酸和其混合物。更优选地，缓冲剂选自柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物。
[0150]
在一特定实施方案中，水性药物组合物含有介于0.15重量％与0.20重量％之间的缓冲剂。在一优选实施方案中，水性药物组合物含有介于0.17重量％与0.19重量％之间的缓冲剂。更优选地，本发明的水性药物组合物含有2.0mg/ml的柠檬酸一水合物。
[0151]
本发明的水性药物组合物的ph范围维持水性药物组合物的化学、物理和/或生理稳定性，并且由鼻腔耐受良好。
[0152]
额外赋形剂
[0153]
本发明的水性药物组合物还可包含额外赋形剂。在一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物包含保湿剂、表面活性剂、张力剂和/或其组合。
[0154]
优选地，水性药物组合物包含介于0.005重量％与0.03重量％之间的表面活性剂以及介于1重量％与3重量％之间的保湿剂。
[0155]
在另一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物还包含选自无水甘油、丙三醇和丙二醇的保湿剂。优选地，本发明的水性药物组合物中的保湿剂是无水甘油。
[0156]
在另一特定实施方案中，本发明的水性药物组合物包含表面活性剂。据信表面活性剂可降低组合物的表面张力，从而简化制造过程。合适的表面活性剂的实例可选自但不限于聚乙氧基化山梨醇酐衍生物，例如聚山梨醇酯、通过山梨醇酐酯与环氧乙烷的反应产生的其醚乙氧基化物、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯烷基-芳基醚、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯酯或混合脂肪酸和树脂酸、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯十三烷基醚、混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯山梨醇酐酯、聚乙氧基化山梨醇酐衍生物或脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯)、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙二醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、油酸钠、季铵衍生物、油酸钾、n-十六烷基n-乙基吗啉氮鎓乙基硫酸盐、月桂基硫酸钠或其混合物。特别优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧40氢化蓖麻油(cremophor rh 40)、聚氧乙烯烷基醚(-bo-10v、cremophor a20、cremophor a25)、泊洛沙姆(poloxamer)、磷脂和丙二醇。在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物包含介于0.005重量％与0.03重量％之间的表面活性剂。优选地，本发明的水性药物组合物包含聚山梨醇酯80作为表面活性剂。聚山梨醇酯80可降低组合物的表面张力，从而简化制造过程。在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物包含介于0.005重量％与0.03重量％之间的聚山梨醇酯80。
[0157]
在另一特定实施方案中，水性药物组合物包含张力剂。具体来说，当本发明的水性药物组合物用作鼻喷雾悬浮液时，张力剂可有助于维持水性药物组合物的渗透压尽可能接近生理值。在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物中的张力剂是无水甘油、山梨醇、甘露醇或丙二醇。在更优选的实施方案中，张力剂是无水甘油。更优选地，本发明的水性药物组合物含有21mg/ml(2.1重量％)的无水甘油。
[0158]
制备本发明的水性药物组合物的工艺
[0159]
在一个方面，本发明涉及制备本发明的水性药物组合物的工艺。
[0160]
本发明的工艺包括：
[0161]
a)制备水溶液，所述水溶液包含：
[0162]
a1.2-羟丙基-β-环糊精，
[0163]
a2.苯扎氯铵，与至少一种选自包含以下各项的组的又一防腐剂的组合：苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐，
[0164]
a3.比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0165]
a4.缓冲剂，所述缓冲剂用以获得ph介于3.5与5.5之间的水溶液，
[0166]
b)制备悬浮剂的水性悬浮液，
[0167]
c)通过将步骤a)的水溶液添加到步骤b)的水性悬浮液中来制备混合物，以及
[0168]
d)在搅拌下均化前述步骤的混合物，任选地添加又一缓冲剂以达到介于3.5与5.5之间的ph。
[0169]
本发明的工艺可制备水性药物组合物。因此，以上公开的药物组合物的所有特定和优选实施方案，特别是涉及组分类型和所用量的那些实施方案，也适用于本发明的工艺。
[0170]
根据本发明的工艺的步骤a)，添加组分的顺序并不重要。
[0171]
发明人已发现，比拉斯汀或其药学上可接受的盐或溶剂合物的存在增加水溶液的ph，因此通常需要缓冲剂来维持ph介于3.5至5.5之间。
[0172]
优选地，首先向水中添加缓冲剂，随后添加环糊精，然后添加比拉斯汀。
[0173]
防腐剂可在添加缓冲剂之前作为第一试剂添加，或者仅在添加比拉斯汀之后添加。以此方式，在一特定实施方案中，防腐剂是本发明方法中添加的第一种组分。在另一特定实施方案中，防腐剂仅在比拉斯汀溶解后添加到水溶液中。
[0174]
此外，任选地，可在搅拌条件下向水溶液中添加组分。
[0175]
在一优选实施方案中，在工艺的任何时刻向水溶液中添加缓冲剂，以达到介于3.5与5.5之间，优选地介于4至5之间，更优选地介于4.3与4.9之间，甚至更优选地介于4.4与4.6之间，甚至更优选地4.45的ph。优选地，缓冲剂选自柠檬酸一水合物或柠檬酸三钠二水合物。
[0176]
在本技术中提及的ph值是用ph计，特别是通过从ph计crison microph 2000直接读数来测量。优选地，在搅拌条件下向水溶液中添加缓冲剂。
[0177]
在一特定实施方案中，在步骤a)和/或d)中向水溶液中添加缓冲剂。
[0178]
在一优选实施方案中，本发明的水性药物组合物中的比拉斯汀、hpbcd和防腐剂的量如上文针对本发明的组合物所述。
[0179]
根据本发明的工艺的步骤b)，制备悬浮剂的水性悬浮液。在一特定实施方案中，悬浮剂如上文针对药物组合物所述。在另一特定实施方案中，其量如上文针对药物组合物所
述。
[0180]
可通过在搅拌条件下将悬浮剂溶解在去离子水中来制备步骤b)的水性悬浮液。可通过搅拌进一步均化水性悬浮液。优选地，通过搅拌均化水性悬浮液以获得悬浮相。通过观察样品来检测不存在相分离或结块来进行均质性评估。
[0181]
特别地，微晶纤维素(mcc)和/或羧甲基纤维素钠(na-cmc)需要活化步骤以在本发明的水性药物组合物中用作悬浮剂。在一特定实施方案中，通过分散在水中并施加高剪切力活化选自微晶纤维素(mcc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和其混合物的悬浮剂。高剪切力使颗粒破碎，并且允许形成凝胶网络。
[0182]
在一优选实施方案中，通过首先制备悬浮剂的水溶液来活化悬浮剂，所述悬浮剂的水溶液含有占总体积介于30％与40％之间，优选地介于33％与37％之间的体积的水，甚至更优选地介于34％与36％之间的体积水，甚至更优选地35％体积的水。在搅拌下向水中添加悬浮剂。通过施加高剪切力均化所得水性悬浮液。通过观察样品来检测不存在相分离或结块来进行均质性评估。
[0183]
在一特定实施方案中，在本发明的工艺中进一步添加张力剂。
[0184]
更优选地，在本发明的工艺的步骤a)或步骤b)中添加张力剂。特别地，当本发明的水性药物组合物用作鼻喷雾悬浮液时，张力剂有助于维持水性药物组合物的渗透压尽可能接近生理值。优选地，本发明的水性药物组合物中的张力剂是无水甘油或丙三醇，更优选地为无水甘油。更优选地，本发明的水性药物组合物含有21mg/ml(2.1重量％)的无水甘油。
[0185]
此外，任选地，可在搅拌条件下向悬浮剂的水性悬浮液中添加保湿剂。在一特定实施方案中，在步骤b)中，制备还含有保湿剂的悬浮剂的水性悬浮液。在另一优选实施方案中，在步骤b)中，制备还含有保湿剂和张力剂的悬浮剂的水性悬浮液。
[0186]
在一特定实施方案中，制备本发明的水性药物组合物的工艺还包括添加莫米松的步骤。
[0187]
优选地，所述工艺包括以下又一步骤：
[0188]
b1)在纯化水中制备莫米松或其药学上可接受的衍生物与表面活性剂的分散液，所述药学上可接受的衍生物选自酯、醚和酮内酯衍生物，
[0189]
其中在均化步骤d)之前，向步骤c)的混合物中添加步骤b1)的分散液，并且其中步骤a)中2-羟丙基-β-环糊精的含量小于8.5重量％。
[0190]
发明人已发现，本发明的水性药物组合物中小于8.5重量％的hpbcd含量产生比拉斯汀的完全溶解，同时溶解最少量的莫米松，从而防止类固醇不希望地降解至低于药学上可接受的水平。
[0191]
根据步骤b1)，通过将莫米松或其药学上可接受的衍生物与表面活性剂分散在纯水中形成分散液。表面活性剂降低分散液的表面张力，从而增加均质性和稳定性。此外，表面活性剂使莫米松或其药学上可接受的衍生物在水中的润湿和分散变得容易，从而有利于制造过程。该步骤中合适的表面活性剂包括聚山梨醇酯80。在一优选实施方案中，通过将莫米松或其药学上可接受的衍生物与介于0.005重量％与0.03重量％之间的聚山梨醇酯80一起分散来形成分散液。
[0192]
要在步骤b1)中分散的莫米松和莫米松衍生物可呈游离形式或溶剂合物(例如水合物、醇盐等)形式，两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化方法在现有技术中通常是
已知的。优选地，溶剂合物是水合物。
[0193]
在一优选实施方案中，通过将糠酸莫米松与表面活性剂分散在纯水中形成分散液。更优选地，糠酸莫米松呈无水形式或水合物形式，例如一水合物形式。
[0194]
在一特定实施方案中，基于组合物的总重量，分散液中莫米松或药学上可接受的衍生物的量介于0.02重量％与0.06重量％之间，优选地0.05重量％。
[0195]
在本发明的工艺的步骤c)中，将步骤a)的水溶液添加到步骤b)的水性悬浮液中，并且任选地，还添加来自步骤b1)的莫米松的分散液。在步骤d)中，通过搅拌均化所得混合物。
[0196]
任选地，可向含有类固醇的均化混合物中添加缓冲剂，以获得ph介于3.5与5.5之间的最终配制剂。在一优选实施方案中，最终配制剂的ph介于4.0与5.0之间，更优选地介于4.3与4.9之间。在更优选的实施方案中，最终配制剂的ph为约4.6。合适的缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂或其组合。优选地，缓冲剂选自柠檬酸钠半水合物、无水柠檬酸和其混合物。
[0197]
用途
[0198]
已发现比拉斯汀是组胺h1受体的拮抗剂，并且因此可用于治疗和/或预防已知易于通过拮抗h1组胺受体而改善的疾病。本领域技术人员很容易鉴定出已知易于通过拮抗h1组胺受体而改善的疾病。例如，这类疾病是过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、cns疾病(simons,f.estelle r.和keith j.simons.“histamine and h1-antihistamines:celebrating acentury of progress.”journal of allergy and clinical immunology 128.6(2011):1139-1150)或或发红、瘙痒和肿胀、鼻漏、支气管收缩、过敏反应、荨麻疹以及食物摄入和睡眠的调控、惊厥和注意力缺陷(kalpaklioglu,fusun和ayse baccioglu.“efficacy and safety of h1-antihistamines:an update。”anti-inflammatory&anti-allergy agents in medicinal chemistry(formerly current medicinal chemistry-anti-inflammatory and anti-allergy agents)11.3(2012):230-237)。
[0199]
此外，本发明的水性药物组合物中的莫米松或其药学上可接受的衍生物减少或预防呼吸道发炎，从而有助于缓解呼吸障碍。
[0200]
因此，本发明的一方面涉及本发明的水性药物组合物，所述水性药物组合物用作药物。
[0201]
本发明的另一方面涉及本发明的水性药物组合物，所述水性药物组合物用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病。一优选实施方案涉及本发明的水性药物组合物，所述水性药物组合物用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病，其中所述水性药物组合物是鼻内施用。
[0202]
本发明还涉及治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的水性药物组合物。一优选实施方案涉及用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的水性药物组合物，其中所述水性药物组合物是鼻内施用。
[0203]
本发明还涉及本发明的水性药物组合物在制造用于治疗和/或预防易于通过拮抗
h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病的药物中的用途。一优选实施方案是指本发明的水性药物组合物在制造用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病和/或皮质类固醇反应性疾病的药物中的用途，其中所述水性药物组合物是鼻内施用。
[0204]
本发明提供用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病的水性药物组合物。因此，在一特定实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防易于通过拮抗h1组胺受体而改善的病症或疾病的水性药物组合物，其中所述病症或疾病选自鼻炎、结膜炎和鼻结膜炎。优选地，水性药物组合物是鼻内施用。
[0205]
本发明还提供用于治疗皮质类固醇反应性疾病的水性药物组合物。在一特定实施方案中，本发明还提供用于治疗皮质类固醇反应性疾病的水性药物组合物，所述皮质类固醇反应性疾病选自哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、非恶性增殖性和发炎性疾病。优选地，水性药物组合物是鼻内施用。
[0206]
在本说明书的上下文中，术语“治疗”或“以治疗”意指施用根据本发明的水性药物组合物来改善或消除疾病或与所述疾病相关的一种或多种症状。“治疗”还包括改善或消除疾病的生理后遗症。
[0207]
在本发明的上下文中，术语“改善”应理解为意指对所治疗的患者的状况的任何改善。
[0208]
在本说明书的上下文中，术语“预防”或“以预防”意指施用根据本发明的化合物或配制剂，以降低获得或发展疾病或与所述疾病相关的一种或多种症状的风险。
[0209]
药物形式
[0210]
本发明的水性药物组合物向鼻腔的局部施用可利用鼻喷雾装置(例如计量剂量喷雾泵或单剂量和双剂量喷雾装置)来完成。因此，本发明的一个方面涉及包含本发明的水性药物组合物的鼻喷雾装置。在一优选实施方案中，包含本发明的水性药物组合物的鼻喷雾剂是计量剂量的喷雾泵。
[0211]
可通过在每个鼻孔中插入适当的装置(例如鼻喷剂瓶和致动器)来鼻内施用溶液。然后从鼻喷雾装置中排出活性药物。
[0212]
实施例
[0213]
材料和方法
[0214]
材料
[0215]
以下实施例中使用的化合物和微生物可容易地从常见供应商处得到。在本案中，例如，比拉斯丁由neuland laboratories有限公司提供，糠酸莫米松一水合物由sterling提供，羟丙基-β-环糊精由roquette提供，聚山梨醇酯80由seppic提供，mcc和na-cmc由rs pharma(mcg)或fmc(avicel rc 591)提供，柠檬酸一水合物由brenntag提供，无水甘油由klk oleo提供，苯扎氯铵和柠檬酸三钠二水合物均由merck供应。防腐剂从指定的供应商处获得：苯乙醇(sigma-aldrich-merck)、硫柳汞(sigma-aldrich-merck)、西曲溴铵(guinama)、苯甲醇(merck)、edta(brentag)、山梨酸钾(celanese)、对氯甲酚(panreac)、氯己定(guinama)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(clariant produckte gmbh)。
[0216]
以下实施例中使用的水是使用merck-millipore的水纯化系统获得的纯化水。
[0217]
微生物铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)atcc 9027(细菌，革兰氏阴性)、金黄色葡萄球菌(s.aureus)atcc 6538(细菌，革兰氏阳性)、白色念珠菌(c.albicans)atcc 10231(酵母)、巴西曲霉(a.brasiliensis)atcc 16404(霉菌)、大肠杆菌(e.coli)atcc 8739(细菌，革兰氏阴性)和洋葱伯克氏菌(b.cepacia)atcc 17759(细菌，革兰氏阴性)购自cect(colecci
ó
nde cultivos tipo,valencia,西班牙)。
[0218]
本文使用的微生物不是通过获取brazilian genetic heritage或相关传统知识的样品而获得的。此外，没有从印度获得、得到或维护用于本发明的生物材料。
[0219]
hplc测量使用hplc-hclass色谱系统进行，所述hplc-hclass色谱系统具有配备有xbridge shield rp18 3.5μm 4.6μm x 250mm管柱的pda或uv-vis检测器。流动相为碳酸氢铵(10mm ph 9，fluka)、乙腈(fischer)和甲醇(scharlau)。样品提交给具有1.2μm supor膜的acrodisc 32mm注射过滤器，批次：18-1077(pall)。
[0220]
配制剂的代表性制造技术
[0221]
属于本发明的代表性水性药物组合物可按照下面解释的两种工艺中的至少一种来制备。本领域技术人员容易理解，如果要制备包含不同赋形剂或不同量的组分的本发明的配制剂，则其足以使以下工艺适应所需的最终组合物。
[0222]
工艺i
–
比拉斯汀鼻用配制剂(无其它api)
[0223]
阶段i：代表性比拉斯汀水溶液的制备
[0224]
本实施例不应被认为是对本发明的限制，并且其中试剂的添加顺序是无关的。
[0225]
将0.215g苯扎氯铵(防腐剂)添加到430ml水中，并且搅拌混合物直到防腐剂完全溶解(磁力搅拌器以340rpm旋转5分钟)。随后，添加5g苯甲醇，并且搅拌混合物，直到第二防腐剂完全溶解(磁力搅拌器以340rpm旋转5分钟)。
[0226]
然后将无水甘油(21g)添加到水溶液中，并且将所得混合物保持搅拌5分钟(磁力搅拌器，340rpm)。然后向混合物中添加2g柠檬酸一水合物，并且将溶液保持搅拌5分钟(磁力搅拌器，340rpm)。
[0227]
然后，将2-羟丙基-β-环糊精(6.25g)添加到水溶液中，并且搅拌混合物以获得均质的溶液(磁力搅拌器以340rpm旋转58分钟)。添加2g比拉斯汀，并且将溶液再保持搅拌45分钟(磁力搅拌器，340rpm)。
[0228]
在搅拌的同时，添加缓冲剂(柠檬酸三钠二水合物，1.94g)以在比拉斯汀水溶液中达到4.45的ph。
[0229]
阶段ii：悬浮剂的水性悬浮液的制备
[0230]
通过在搅拌(以1100rpm持续35分钟)下将18g avicel rc 591(微晶纤维素(mcc)和羧甲基纤维素钠(na-cmc))添加到400ml纯化水中来制备悬浮剂的水性悬浮液。然后用高剪切力(以22000rpm持续5分钟)均化所得水性悬浮液。将所得水性悬浮液静置约15分钟。
[0231]
阶段iii：组合溶液相与悬浮相.
[0232]
将在上述阶段i中获得的比拉斯汀的溶液相添加到悬浮相中，并在搅拌下均化10分钟(900rpm)。添加纯化水(120.2g)至总体积为1l，同时再维持搅拌条件10分钟(800rpm)。
[0233]
在室温下用ph计crison microph 2000测量组合物的ph，并且添加0.37g柠檬酸三钠二水合物以达到4.6的ph。
[0234]
通过观察样品并确认不存在相分离或存在结块，来完成比拉斯汀鼻用配制剂i的
均质性评估。
[0235]
工艺ii
–
比拉斯汀和莫米松鼻用配制剂
[0236]
阶段i：代表性比拉斯汀水溶液的制备
[0237]
比拉斯汀和莫米松的水溶液可按照下述工艺制备。
[0238]
将柠檬酸一水合物添加到纯化水中以达到4.45的ph，并搅拌溶液以获得均匀且均质的溶液。然后，将2-羟丙基-β-环糊精(25mg/ml)添加到水溶液中，并搅拌混合物以获得均质的溶液。
[0239]
然后添加(2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙酸)或比拉斯汀，并搅拌溶液以获得均质的溶液。随后，在维持搅拌条件下，向比拉斯汀的水溶液中添加苯扎氯铵(防腐剂)。此外，在维持搅拌条件下添加缓冲剂(柠檬酸三钠二水合物)，以在比拉斯汀的水溶液中达到4.45的ph。
[0240]
阶段ii：莫米松的分散液的制备
[0241]
在搅拌下向纯化水中添加聚山梨醇酯80。然后，向聚山梨醇酯80的溶液中添加糠酸莫米松一水合物，维持搅拌条件约20分钟。
[0242]
阶段iii：悬浮剂的水性悬浮液的制备
[0243]
通过在搅拌下向纯化水中添加vivapur mcg 811p来制备悬浮剂的水性悬浮液。然后用高剪切力均化所得水性悬浮液。将所得水性悬浮液静置约15分钟。
[0244]
在搅拌的同时向水性悬浮液中添加无水甘油。
[0245]
阶段iv：组合溶液相与悬浮相以获得最终代表性配制剂ii.
[0246]
将比拉斯汀的溶液相添加到悬浮相中，并通过搅拌均化。然后，添加糠酸莫米松的分散液，再维持搅拌条件约10分钟。在维持搅拌条件下，添加纯化水达到总重量。
[0247]
在室温下用ph计crison microph 2000测量组合物的ph，并且在必要时添加柠檬酸三钠二水合物以达到4.6的ph。
[0248]
通过观察样品并确认不存在相分离或存在团块，来进行比拉斯汀和莫米松鼻用配制剂ii均质性评估。
[0249]
实施例1
–
本发明的比拉斯汀鼻用配制剂
[0250]
本实施例中所示的配制剂按照上述工艺i制备，其中与苯扎氯铵(bak)同时添加又一防腐剂。配制剂包含以下组分：
[0251]
组分mg/ml比拉斯汀8羟丙基-β-环糊精25柠檬酸一水合物3柠檬酸三钠二水合物补足至ph 4.6无水甘油21微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(avicel rc 591)18苯扎氯铵(bak)0.2其它防腐剂参见下表纯化水补足至1ml
[0252]
此外，如下表中所示，每一配制剂在其它防腐剂类型和/或量上有所变化。
[0253][0254][0255]
实施例2
–
制备污染样品的方案
[0256]
为了评价配制剂的防腐剂功效，遵循第9版欧洲药典标准，所述标准包括在介于105cfu/ml与106cfu/ml(每毫升菌落形成单位)之间的微生物浓度下，用下表中六种微生物中的至少四种对配制剂进行人工污染。
[0257][0258]
将取自低温microbank
tm
小瓶的微生物接种在tryptic(胰蛋白酶)大豆琼脂(tsa)管上，但白色念珠菌除外，白色念珠菌接种在sabouraud葡萄糖琼脂(sda)管上。将接种的管
在30-35℃下孵育24小时，但白色念珠菌除外，白色念珠菌在20-25℃下孵育48小时。
[0259]
一旦生长，将培养物稀释在9g/ml nacl中以获得108cfu/ml的浓度。
[0260]
然后污染每一配制剂。一般来说，17ml的每一配制剂用不超过170μl的接种物污染，因此添加不超过1体积％。将所得混合物轻轻均化。在整个实验过程中，污染的配制剂保持在20-25℃的温度下，并处于黑暗中。
[0261]
还评价没有任何污染的配制剂，以及没有本发明的药物组合物的组分的接种样品。
[0262]
然后在第2天、第7天、第14天和第28天对配制剂取样。
[0263]
实施例3
–
实施例1的配制剂的抗微生物功效
[0264]
下表总结了按照实施例2中描述的方案，在制备实施例1的配制剂的污染样品0天、2天、7天、14天和28天后，通过计数cfu的数量获得的结果。
[0265]
表2.ff181079
–
bak(0.02％)和西曲溴铵(0.1％)的攻击测试
[0266][0267]
结果以cfu/ml表示
[0268]
表3.ff181080
–
bak(0.02％)和西曲溴铵(1％)的攻击测试
[0269][0270]
结果以cfu/ml表示
[0271]
表4.ff181081
–
bak(0.02％)和苯乙醇(0.25％)的攻击测试
[0272][0273]
结果以cfu/ml表示
[0274]
表5.ff181082
–
bak(0.02％)和苯乙醇(0.5％)的攻击测试
[0275][0276][0277]
结果以cfu/ml表示
[0278]
*未测量
[0279]
表6.ff181083
–
bak(0.02％)和硫柳汞(0.002％)的攻击测试
[0280][0281]
结果以cfu/ml表示
[0282]
*未测量
[0283]
表7.ff181084
–
bak(0.02％)和硫柳汞(0.005％)的攻击测试
[0284][0285]
结果以cfu/ml表示
[0286]
*未测量
[0287]
表8.ff180433
–
bak(0.02％)和苯甲醇(0.5％)的攻击测试
[0288][0289]
结果以cfu/ml表示
[0290]
表9.ff181078
–
bak(0.02％)和氯己定(0.006％)的攻击测试
[0291][0292]
结果以cfu/ml表示
[0293]
*未测量
[0294]
表10.ff181085
–
bak(0.02％)和氯甲酚(0.005％)的攻击测试
[0295][0296]
结果以cfu/ml表示
[0297]
*未测量
[0298]
表11.ff181086
–
bak(0.02％)和对羟基苯甲酸甲酯(0.033％) 对羟基苯甲酸丙酯(0.017％)的攻击测试
[0299][0300]
结果以cfu/ml表示
[0301]
*未测量
[0302]
表12.ff180430
–
bak(0.02％)和edta(0.1％)的攻击测试
[0303][0304]
结果以cfu/ml表示
[0305]
表13.ff180431
–
bak(0.02％)和edta(0.3％)的攻击测试
[0306][0307]
结果以cfu/ml表示
[0308]
表14.ff180432
–
bak(0.02％)和edta(0.5％)的攻击测试
[0309][0310]
结果以cfu/ml表示
[0311]
结果显示，bak与氯己定、氯甲酚、对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸丙酯或edta的组合不允许配制剂具有足够的抗微生物活性(表9-表14)。当防腐剂是bak与edta(0.5％)和山梨酸钾(0.008％)的组合时，进一步的测试(未显示)也导致阴性结果。
[0312]
相反，bak与西曲溴铵、苯乙醇、硫柳汞或苯甲醇中的任一种的组合符合欧洲药典的鼻用配制剂的抗微生物活性(表2-表8)的标准。
[0313]
实施例4
–
bak在包含比拉斯汀或莫米松的配制剂中的抗微生物功效
[0314]
本实施例显示bak在单独用于包含比拉斯汀或莫米松的配制剂时的抗微生物功效。
[0315]
包含比拉斯汀的配制剂是按照上述方法工艺i制备，而包含莫米松(莫米松糠酸一水合物)的配制剂是按照上述工艺ii的改变形式(通过省略与比拉斯汀或环糊精相关的步骤)制备。
[0316]
在本实施例中，仅包含莫米松的配制剂包含0.517mg/ml的糠酸莫米松一水合物、2mg/ml的柠檬酸一水合物、21mg/ml的甘油和0.1mg/ml的聚山梨醇酯80(tween 80)以及4.6的ph(柠檬酸三钠二水合物)。下表显示仅包含莫米松的本实施例的配制剂的组合物中的其它赋形剂：
[0317][0318][0319]
*对应于称为的市售药物组合物的比较配制剂。
[0320]
在本实施例中，仅包含比拉斯汀的配制剂包含8mg/ml的比拉斯汀、3mg/ml的柠檬酸一水合物、21mg/ml的甘油以及4.6的ph(柠檬酸三钠二水合物)。下表显示仅包含比拉斯汀的本实施例的配制剂的组合物中的其它赋形剂：
[0321][0322]
将配制剂进行上述实施例2中所述的攻击测试，并且结果显示，虽然那些仅包含莫米松的配制剂具有足够的抗微生物活性(符合欧洲药典的标准a)，但那些仅具有比拉斯汀的配制剂没有足够的抗微生物活性。
[0323]
实施例5-包含增加量的比拉斯汀和bak与苯甲醇的组合的配制剂中的抗微生物功效
[0324]
本实施例显示bak当与苯甲醇组合用于包含比拉斯汀的配制剂中时的抗微生物功效。
[0325]
除了下表中所示的那些组分之外，攻击的配制剂如上文实施例1中所述。攻击测试如实施例2中所述。
[0326][0327]
增加比拉斯汀浓度不会影响组合的防腐剂的抗微生物功效，并且本实施例中所示的配制剂针对六种测试微生物符合标准a(欧洲药典)：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、巴西曲霉、大肠杆菌、洋葱伯克氏菌，持续欧洲药典要求的至少28天。
[0328]
本实施例证明了bak与苯甲醇的组合是在包含比拉斯汀的药物组合物中显示抗微生物活性的适当组合。
[0329]
实施例6-使用hpbcd作为增溶剂的均质性目测评估(homogeneity de visu assessment)
[0330]
本实施例的配制剂是如上文章节“工艺ii-比拉斯汀和莫米松鼻用配制剂”中所解释制备。下表显示本发明的实施例的最终配制剂中组分的含量：
[0331][0332]
*0.517mg/ml的糠酸莫米松一水合物相当于0.5mg/ml呈无水形式的糠酸莫米松。
[0333]
制备另外两种本发明的水性药物组合物，其具有与上述组合物相同的组成，但是比拉斯汀的含量变为2mg/ml和8mg/ml。
[0334]
ph确定：4.6
[0335]
均质性目测评估：配制剂是均质的。
[0336]
实施例7
–
比较.使用比拉斯汀和莫米松的替代增溶剂的均质性目测评估
[0337]
制备五种配制剂，其中环糊精用比拉斯汀和莫米松的替代增溶剂代替，并进行其均质性目测评估。本实施例的配制剂以与上文所解释(工艺ii
–
比拉斯汀和莫米松鼻用配制剂)类似的方式制备，但这次环糊精分别用(8g.)、35(8g.)(fagron)、40(8g.)(fagron)、80(8g.)(basf)或泊洛沙姆188(10g.)(basf)代替，这是由于其表面活性剂性质。在本实施例的配制剂中，span 80用作消泡剂。
[0338]
7.1使用的均质性目测评估.
[0339]
下表显示使用作为比拉斯汀和莫米松的增溶剂的本实施例的最终配制剂中组分的确切含量：
[0340][0341]
均质性目测评估：存在相分离，因此，配制剂是不均质的。
[0342]
7.2使用40的均质性目测评估.
[0343]
下表显示使用40作为比拉斯汀和莫米松的增溶剂的本实施例的最终配制剂中组分的确切含量：
[0344]
[0345][0346]
均质性目测评估：在容器底部形成凝结块，因此配制剂是不均质的。
[0347]
7.3使用35的均质性目测评估.
[0348]
下表显示使用35作为比拉斯汀和莫米松的增溶剂的本实施例的最终配制剂中组分的确切含量：
[0349][0350]
均质性目测评估：存在大量泡沫，因此，配制剂是不均质的。
[0351]
7.4使用tween 80的均质性目测评估.
[0352]
下表显示使用tween 80作为比拉斯汀和莫米松的增溶剂的本实施例的最终配制剂中组分的确切含量：
[0353][0354]
均质性目测评估：存在相分离，因此，配制剂是不均质的。
[0355]
7.5使用泊洛沙姆188的均质性目测评估.
[0356]
下表显示使用泊洛沙姆188作为比拉斯汀和莫米松的增溶剂的本实施例的最终配制剂中组分的确切含量：
[0357][0358][0359]
均质性目测评估：存在相分离，因此，配制剂是不均质的。
[0360]
实施例8.在4.3、4.6和4.9的ph值下使用一定量的12.5mg/ml至100mg/ml的hpbcd的比拉斯汀和糠酸莫米松一水合物配制剂的溶解度
[0361]
制备六种不同配制剂(具有糠酸莫米松一水合物和实施例7中定义的其余赋形剂)(参见下表)。六种配制剂具有一定量的12.5mg/ml至100mg/ml的hpbcd。然后，在其每一者中添加过量比拉斯汀，并测试最大溶解度。此外，还测试溶解的糠酸莫米松的百分比。所有测量都在时间0进行。
[0362]
[0363][0364]
(*)样品中达到饱和所需的克数与其相应复制品之间的差异是可观察到的。
[0365]
结果示于图1a和图1b中。结果显示，当在时间0使用至少25mg/ml的hpbcd时，在4.3
–
4.9的测试ph范围内达到8mg/ml的比拉斯汀剂量的所需溶解度。结果还显示，当在4.3-4.9的测试ph范围内增加hpbcd的含量时，溶解的类固醇的含量也会增加(参见上表和图1b)。
[0366]
实施例9
–
比较.在3.7、4.0、4.3和4.6的ph值下使用一定量的0mg/ml至50mg/ml的kolliphor rh40的比拉斯汀和糠酸莫米松一水合物配制剂的溶解度
[0367]
kolliphor rh40(聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)是一种非离子型水包油增溶剂和乳化剂，来源于氢化蓖麻油和环氧乙烷，被评价为比拉斯汀和莫米松的增溶剂。
[0368]
为此，制备浓度为0mg/ml、5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml和50mg/ml、ph值为3.7、4.0、4.3和4.6的kolliphor rh40的水性配制剂。
[0369]
向每种增溶剂配制剂中添加比拉斯汀，直到观察到饱和，以确定比拉斯汀的最大浓度。
[0370]
此外，向每一配制剂中添加0.5mg/ml的糠酸莫米松一水合物。kolliphor rh40对双拉斯汀溶解度的影响示于图3a和图3b中。显示在高于4.3的ph值下，浓度为50mg/ml的kolliphor rh40不足以溶解8mg/ml的比拉斯汀(图3a)。此外，在50mg/ml的浓度和4.3的ph下，kolliphor rh40溶解添加的糠酸莫米松一水合物的10％以上(图3b)。
[0371]
结果表明，在本发明的上下文中，kolliphor rh40不是足够的增溶剂，这是因为它不能适当地溶解所需量的比拉斯汀，同时溶解大量的糠酸莫米松一水合物。
[0372]
实施例10
–
比较，使用kolliphor rh40的稳定性
[0373]
制备比较配制剂，其中环糊精用作为增溶剂的kolliphor rh40代替。
[0374]
本实施例的配制剂以与上文所解释类似的方式制备，但这次环糊精用聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(kolliphor rh40)代替，并且组分的量稍微改变。下表显示本实施例的最终配制剂中组分的确切含量：
[0375][0376][0377]
*0.517mg/ml的糠酸莫米松一水合物相当于0.5mg/ml呈无水形式的糠酸莫米松。
[0378]
在本实施例的配制剂中，山梨醇酐单油酸酯用作消泡剂。
[0379]
制备根据上表制造的批料，包装并放置在稳定室中，其中条件为25℃/40％rh和40℃/25％rh，持续3个月。
[0380][0381]
结果显示，莫米松总降解产物的水平超过药学上可接受的水平。此外，莫米松总降解产物的含量随时间推移而增加，这是因为在25℃/40％rh和40℃/25％rh这两种稳定性条件下，其值从时间0到3个月翻了一番。以kolliphor rh40为增溶剂的配方的稳定性被认为是不令人满意的。因此推断出，kolliphor rh40不足以溶解比拉斯汀，这是因为它不仅不能溶解足够的比拉斯汀(参见上文的实施例)，而且它具有导致莫米松降解超过药学上可接受的水平的不希望的副作用。
[0382]
实施例11
–
使用环糊精的稳定性
[0383]
以与上文所解释类似的方式制备三种不同的2mg/ml、4mg/ml和8mg/ml的比拉斯汀配方，并将其置于稳定室中。下表显示本实施例的三种配方中的组分的确切含量：
[0384][0385][0386]
(1)
0.517mg/ml的糠酸莫米松一水合物相当于0.5mg/ml呈无水形式的莫米松。
[0387]
将三种配方(浓度为2mg/ml、4mg/ml和8mg/ml的比拉斯汀)置于稳定室中，其中条件为25℃/40％rh和40℃/25％rh，持续6个月或12个月。
[0388]
比拉斯汀2mg/ml
[0389][0390]
比拉斯汀4mg/ml
[0391][0392]
比拉斯汀8mg/ml
[0393][0394][0395]
从上表中可以看出，在40℃/25％rh下6个月后，发现莫米松总降解产物的水平略有增加。对于实施例中的三个配方，这种增加几乎相同。在25℃/40％rh下12个月后，没有发现这种增加。因此，认为这三个配方的稳定性是令人满意的和药学上可接受的。
[0396]
当与比较实施例9中获得的结果进行比较时，这些结果显示，与kolliphor rh40相反，环糊精hpbcd足以溶解8mg/ml的比拉斯汀，而没有超过药学上可接受的水平的莫米松降解的不希望的副作用。
[0397]
实施例12
–
莫米松杂质
[0398]
本实施例显示发明人在令人惊讶地发现存在莫米松杂质时产生的数据，所述莫米松杂质源自作为增溶剂的hpbcd的存在。
[0399]
使用下式计算莫米松的百分比：
[0400][0401]
其中：
[0402]
am：样品溶液中莫米松峰的面积。
[0403]
astd：std1溶液a中莫米松(n＝5)的峰面积的平均值
[0404]
pstd：标准溶液中莫米松的重量(mg)
[0405]
pm：样品的重量(g)
[0406]
dstd：标准溶液中莫米松的稀释度(ml)
[0407]
dm：样品溶液的稀释度(ml)
[0408]
f：莫米松工作标准品或参考标准品的效力(每个的量)
[0409]
t：悬浮液中莫米松的理论量(mg/ml)(0.517mg/ml)
[0410]
d：样品的密度(g/ml)
[0411]
使用下式计算莫米松降解产物的百分比：
[0412][0413]
其中：
[0414]
am：样品溶液中莫米松峰的面积。
[0415]
astd：std1溶液b中莫米松(n＝5)的峰面积的平均值
[0416]
pstd：标准溶液中莫米松的重量(mg)
[0417]
pm：样品的重量(g)
[0418]
dstd：标准溶液中莫米松的稀释度(ml)
[0419]
dm：样品溶液的稀释度(ml)
[0420]
f：莫米松工作标准品或参考标准品的效力(每个的量)
[0421]
t：悬浮液中莫米松的理论量(mg/ml)(0.517mg/ml)
[0422]
d：样品的密度(g/ml)
[0423]
rrf：莫米松降解产物的相对响应因子(视为1)。
[0424]
为了评价环糊精hpbcd对莫米松的杂质的影响，将环糊精浓度从25mg/ml增加到95mg/ml，在ph 4.6下研究类似于实施例6(参见其中的表)中所述的配制剂的配制剂。将配制剂置于50℃下的强制稳定条件下持续3个月的时段。结果是从hplc测量结果获得。
[0425]
hpbcd浓度溶解的莫米松(％)莫米松杂质(％)25mg/ml0.70.250mg/ml3.00.765mg/ml5.21.085mg/ml7.21.395mg/ml10.51.9
[0426]
莫米松杂质对溶解的莫米松的曲线图显示，这两个参数之间存在直接的线性关系，如图4a所示。
[0427]
莫米松杂质对环糊精浓度的曲线图示于图4b中。在25-85mg/ml环糊精的区间内，观察到莫米松杂质的百分比随着hpbcd浓度的增加而稳定增加。当环糊精浓度增加到95mg/ml时，趋势不再是线性的，并且观察到莫米松杂质显著增加。
[0428]
实施例13
–
本发明的其它比拉斯汀鼻用配制剂
[0429]
本实施例中所示的配制剂是按照实施例1中所解释制备的。在本实施例中，公开了包含bak与第二防腐剂的组合的其它配制剂。
[0430]
本实施例中的配制剂包含以下组分：
[0431][0432][0433]
此外，如下表中所示，每一配制剂在其它防腐剂类型和/或量上有所变化。
[0434]
配制剂其它防腐剂mg/ml13.1苯甲酸钠513.2氯丁醇1013.3苯氧乙醇1013.4苯氧乙醇15
[0435]
实施例14
–
其它配制剂的抗微生物功效
[0436]
下表总结了按照实施例2中所述方案，在制备实施例13的配制剂的污染样品0天、2天、7天、14天和28天后，通过计数cfu的数量获得的结果。
[0437]
表15.配制剂13.1的攻击测试
[0438][0439]
结果以cfu/ml表示进行配制剂13.2、13.3和13.4的攻击测试，并且三种配制剂都符合标准a。
[0440]
这些结果显示，bak与苯甲酸钠、氯丁醇或苯氧乙醇中的任一种的组合允许配制剂具有足够的抗微生物活性，并且符合欧洲药典的鼻用配制剂的抗微生物活性的标准。
[0441]
总之，本实施例的结果与实施例3的结果一起显示，苯扎氯铵与至少一种选自包含
苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、氯丁醇、苯氧乙醇、西曲溴铵和2-(乙基汞巯基)苯甲酸钠盐的组的又一防腐剂的组合允许配制剂具有足够的抗微生物活性，并符合欧洲药典的鼻用配制剂的抗微生物活性的标准。