一种丹酚酸B代谢物、中间体及其制备方法与流程

一种丹酚酸b代谢物、中间体及其制备方法
技术领域
1.本发明属于有机化学中的有机合成技术领域，涉及一种丹酚酸b代谢物、中间体及其制备方法。


背景技术：

2.smnd-309为丹酚酸b在大鼠脑组织内的全新代谢产物，可在体外由丹酚酸b降解获得。前期经过一系列研究，人们发现smnd-309对于抗大鼠脑缺血、心肌缺血及肝纤维化等具有保护作用，同时也具有一定的抗氧化活性。目前关于smnd-309的合成路线存在步骤冗长、成本高、收率低的缺点。
3.2008年philippe cotelle等人描述了一种关于smnd-309的合成方法(见参考文献bioorg.med.chem.lett.2008，18，4736)，他们以香草醛为原料经过10步反应最终以21％的总收率得到smnd-309。
[0004][0005]
2017年张辰等人以2-羟-3-甲氧基苯甲醛为原料经过heck偶联、perkins缩合、酯化、保护与脱保护等12步最终以44％的总收率得到smnd-309(见参考文献synthetic commun.2017,47,1387；中国发明专利，申请号：201710010677.7)。
[0006][0007]
上述合成路线的步骤冗长，种类单一，所以开发一种新颖的合成方法具有重要的意义。


技术实现要素：

[0008]
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的丹酚酸b代谢物的制备方法种类单一的缺陷，而提供了一种丹酚酸b代谢物、中间体及其制备方法。本发明的制备方法新颖、反应效率高且操作简便。
[0009]
本发明通过下述技术方案来解决上述的技术问题。
[0010]
本发明提供了一种如式3所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在酸的存在下，将如式2所示化合物和甲醇进行如下所示的酯化反应，即可；
[0011][0012]
在某些实施方案中，所述的酸可为本领域常规的酸，又可为无机酸、有机酸、酸性阳离子树脂和固体酸中的一种或多种，又可为无机酸和/或有机酸。所述的无机酸可为硫酸，例如浓硫酸。所述的有机酸可为对甲基苯磺酸。所述的酸性阳离子树脂可为001
×
7强酸性阳离子树脂。所述的固体酸可为固体酸sio
2-al2o3和/或固体酸b2o
3-al2o。
[0013]
在某些实施方案中，所述的酸和所述的如式2所示化合物的体积摩尔比可为本领域常规的体积摩尔比，又可为0.1-0.4l/mol，例如0.125l/mol或0.3l/mol。
[0014]
在某些实施方案中，所述的如式2所示化合物在所述的甲醇中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，又可为0.1-0.5mol/l，例如0.1mol/l或0.2mol/l。
[0015]
在某些实施方案中，所述的酯化反应的温度可为本领域常规的温度，又可为40℃-120℃，例如80℃。
[0016]
在某些实施方案中，所述的酯化反应的进度可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lcms)，以所述的如式2所示化合物消失或不再反应为准，所述的酯化反应
的时间可为1-15h，例如6h。
[0017]
在某些实施方案中，所述的酸的加入方式可为本领域常规，例如滴加。
[0018]
在某些实施方案中，所述的酯化反应还可在有机溶剂存在的情况下进行。所述的有机溶剂可为醇类溶剂(例如乙醇)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或1,4-二氧六环)、酮类溶剂(例如丙酮)、腈类溶剂(例如乙腈)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、芳香烃类溶剂(例如甲苯和/或氯苯)、酰胺类溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺)和亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)中的一种或多种。
[0019]
在某些实施方案中，所述的酯化反应的后处理可进一步包括以下步骤：除去溶剂，用溶剂进行萃取得有机相，浓缩，浓缩物经分离纯化，即可。所述的萃取用的溶剂可为水和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的有机相在浓缩之前，还可经干燥。所述的干燥用的试剂可为本领域常规，例如无水硫酸钠。所述的浓缩可为减压浓缩。所述的分离纯化的手段可为本领域常规，例如柱层析分离。所述的柱层析分离用的洗脱剂可为醚类溶剂和/或酯类溶剂，例如石油醚和/或乙酸乙酯。
[0020]
本发明提供了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式3所示化合物和3,4-二甲氧基苯甲醛进行如下所示的缩合反应，即可；
[0021][0022]
在某些实施方案中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，又可为醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)、卤代烃类溶剂(例如1,2-二氯乙烷和/或二氯甲烷)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或1,4-二氧六环)、酮类溶剂(例如丙酮)、腈类溶剂(例如乙腈)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、芳香烃类溶剂(例如甲苯和/或氯苯)、酰胺类溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺)和亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)中的一种或多种，又可为醚类溶剂(例如四氢呋喃)。
[0023]
在某些实施方案中，所述的碱可为本领域常规的碱，又可为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱可为氢化钠和/或氨基钠。所述的有机碱可为有机锂化合物(例如双(三甲基硅基)胺基锂(lihmds)、二异丙基氨基锂(lda)、叔丁基锂和正丁基锂中的一种或多种)、醇钠(例如甲醇钠和/或叔丁醇钠)和醇钾(例如叔丁醇钾)中的一种或多种，又可为有机锂化合物(例如双(三甲基硅基)胺基锂、二异丙基氨基锂和叔丁基锂中的一种或多种)和/或醇钠(例如叔丁醇钠)。
[0024]
在某些实施方案中，所述的3,4-二甲氧基苯甲醛和所述的如式3所示化合物的摩尔比可为1:1-3:1，例如1.5:1或3:1。
[0025]
在某些实施方案中，所述的碱和所述的如式3所示化合物的摩尔比可为1:1-3:1，例如2:1或3:1。
[0026]
在某些实施方案中，所述的如式3所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为0.1-0.7mol/l，例如0.15mol/l或0.3mol/l。
[0027]
在某些实施方案中，所述的缩合反应的温度可为本领域常规的温度，又可为-80
℃-0℃，例如-78℃。
[0028]
在某些实施方案中，所述的缩合反应的进度可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lcms)，以所述的如式3所示化合物消失或不再反应为准，所述的缩合反应的时间可为10-40h，例如24h或40h。
[0029]
在某些实施方案中，所述的缩合反应可在保护气体氛围下进行，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气或氩气。
[0030]
在某些实施方案中，所述的缩合反应的后处理可进一步包括以下步骤：淬灭反应液，萃取得有机相，浓缩，浓缩物经分离纯化，即可。所述的淬灭用的溶剂可为水。所述的萃取用的有机溶剂可为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的有机相在浓缩之前，还可经干燥。所述的干燥用的试剂可为本领域常规，例如无水硫酸钠。所述的浓缩可为减压浓缩。所述的分离纯化的手段可为本领域常规，例如柱层析分离。所述的柱层析分离用的洗脱剂可为醚类溶剂和/或酯类溶剂，例如石油醚和/或乙酸乙酯。
[0031]
在某些实施方案中，所述的如式3所示化合物可通过前述制备方法制得。
[0032]
本发明提供了一种如式5所示化合物的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在酸的存在下，将如式4所示化合物进行如下所示的反应，即可；
[0033][0034]
在某些实施方案中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，又可为芳香烃类溶剂(例如甲苯和/或氯苯)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)中的一种或多种，又例如芳香烃类溶剂(例如甲苯)。
[0035]
在某些实施方案中，所述的酸可为本领域常规的酸，又可为无机酸和/或有机酸。所述的无机酸可为硫酸、磷酸和盐酸中的一种或多种。所述的有机酸可为对甲基苯磺酸，例如tsoh
·
h2o。
[0036]
在某些实施方案中，所述的酸和所述的如式4所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为0.2:1-0.8:1，例如0.4:1。
[0037]
在某些实施方案中，所述的如式4所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，又可为0.1-0.5mol/l，例如0.2mol/l。
[0038]
在某些实施方案中，所述的反应的温度可为本领域常规的温度，又可为60℃-100℃，例如80℃。
[0039]
在某些实施方案中，所述的反应的进度可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lcms)，以所述的如式4所示化合物消失或不再反应为准，所述的反应的时间可为0.5-5h，例如1h。
[0040]
在某些实施方案中，所述的反应的后处理可进一步包括以下步骤：将反应液进行萃取得有机相，浓缩，浓缩物经分离纯化，即可。所述的萃取所用的溶剂可为水和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的有机相在浓缩之前，还可经干燥。所述的干燥用的试剂可为本领域常规，例如无水硫酸钠。所述的浓缩可为减压浓缩。所述的分离纯化的手段可为本领域常
规，例如柱层析分离。所述的柱层析分离用的洗脱剂可为醚类溶剂和/或酯类溶剂，例如石油醚和/或乙酸乙酯。
[0041]
在某些实施方案中，所述的如式4所示化合物可通过前述任一制备方法制得。
[0042]
本发明提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式5所示化合物进行如下所示的酯水解反应，即可；
[0043][0044]
在某些实施方案中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，又可为醚类溶剂、醇类溶剂和水中的一种或多种，又可为醚类溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂，例如四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂。当所述的溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂和水的混合溶剂时，所述的醚类溶剂、醇类溶剂和水的体积比可为(2-8):1:(1-4)，例如5:1:2。
[0045]
在某些实施方案中，所述的碱可为本领域常规的碱，又可为无机碱，又可为碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂(例如lioh
·
h2o)、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
[0046]
在某些实施方案中，所述的碱和所述的如式5所示化合物的摩尔比可为本领域常规，又可为1:1-20:1，例如10:1。
[0047]
在某些实施方案中，所述的如式5所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规，又可为0.05-0.5mol/l，例如0.1mol/l。
[0048]
在某些实施方案中，所述的酯水解反应的温度可为本领域常规的温度，又可为40℃-80℃，例如60℃。
[0049]
在某些实施方案中，所述的酯水解反应的进度可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lcms)，以所述的如式5所示化合物消失或不再反应为准，所述的酯水解反应的时间可为1-8h，例如4h。
[0050]
在某些实施方案中，所述的酯水解反应的后处理可进一步包括以下步骤：调节反应液的ph至酸性，除去溶剂，用溶剂进行萃取得有机相，浓缩，浓缩物经分离纯化，即可。调节ph所用的试剂可为盐酸，例如2n的hcl。调节ph至酸性较佳地为调节ph至1-4(例如ph＝2)。所述的萃取用的溶剂可为水和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的有机相在浓缩之前，还可经干燥。所述的干燥用的试剂可为本领域常规，例如无水硫酸钠。所述的浓缩可为减压浓缩。所述的分离纯化的手段可为本领域常规，例如柱层析分离。所述的柱层析分离用的洗脱剂可为醚类溶剂和/或酯类溶剂，例如石油醚和/或乙酸乙酯。
[0051]
在某些实施方案中，所述的如式5所示化合物可通过前述任一制备方法制得。
[0052]
本发明还提供了一种smnd-309的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在bbr3的存在下，将如式6所示化合物进行如下所示的反应，即可；
[0053][0054]
在某些实施方案中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，又可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷(dcm)。
[0055]
在某些实施方案中，所述的bbr3和所述的如式6所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，又可为3:1-10:1，例如7:1。
[0056]
在某些实施方案中，所述的如式6所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，又可为0.05-0.5mol/l，例如0.06mol/l。
[0057]
在某些实施方案中，所述的反应的温度可为本领域常规的温度，又可为-78℃-40℃，例如室温。
[0058]
在某些实施方案中，所述的反应的进度可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lcms)，以所述的如式6所示化合物消失或不再反应为准，所述的反应的时间可为1-5h，例如2h。
[0059]
在某些实施方案中，所述的反应可在保护气体氛围下进行。所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气。
[0060]
在某些实施方案中，所述的反应的后处理可进一步包括以下步骤：淬灭反应液，萃取得有机相，浓缩，浓缩物经重结晶，即可。所述的淬灭用的溶剂可为水。所述的萃取用的有机溶剂可为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的有机相在浓缩之前，还可经干燥。所述的干燥用的试剂可为本领域常规，例如无水硫酸钠。所述的浓缩可为减压浓缩。所述的重结晶用的溶剂可为良溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述的良溶剂可为醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种，所述的不良溶剂可为水、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种，较佳地，所述的溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂、或、水和甲醇的混合溶剂。所述的良溶剂和不良溶剂的体积比可为1:1-1:40，例如1:20。
[0061]
在某些实施方案中，所述的如式6所示化合物可通过前述任一制备方法制得。
[0062]
本发明还提供了一种smnd-309的制备方法，其合成路线如下：
[0063]
[0064]
所述的如式3、式4、式5或式6所示化合物通过前述任一制备方法制得。
[0065]
本发明还提供了如下任一化合物：
[0066][0067]
本发明中，“室温”是指10℃-40℃。
[0068]
本发明中，“h”是指小时。
[0069]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0070]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0071]
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法新颖、反应效率高且操作简便。
具体实施方式
[0072]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0073]
实施例1
[0074]
在一个100ml的反应瓶中依次加入原料2,3-二甲基苯乙酸(1.96g,10mmol),pd(oac)2(112.0mg,0.5mmol,0.05eq),ac-ile-oh(174.0mg,1.0mmol,0.1equiv)，khco3(2.0g,20.0mmol,2.0equiv)，然后用50ml的t-amyl-oh溶解，在室温搅拌过程中加入丙烯酸乙酯，(2.0g,20.0mmol,2.0equiv),滴加完成后用o2置换三次，然后将该反应液移至90℃反应24小时，待反应完成后，冷却至室温，向反应液中加入10ml的2.0n hcl溶液调解ph至酸性，并用水和乙酸乙酯萃取反应液，收集的有机相通过饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得产品2，淡黄色固体2.62g，收率89％。
[0075]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.81(d,j＝15.6hz,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,1h),6.26(d,j＝15.6hz,1h),4.23(q,j＝7.2hz,2h),3.91-3.84(m,,5h),3.82(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ176.8,167.2,154.0,147.6,141.4,128.01,127.4,123.0,118.9,111.8,60.8,60.7,55.8,31.8,14.4.
[0076]
实施例2
[0077]
将产品2(2.9g,10.0mmol)，加入50.0ml的甲醇溶解，然后向反应液中缓慢滴加浓h2so4(3.0ml)，待滴加完毕，将反应液置于80℃下回流6小时。反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂，并用h2o和乙酸乙酯萃取，收集的有机相用饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化分离得产物3，淡黄色固体2.12g，收率72％。
[0078]1h nmr(400mhz,cdcl3δ7.82(d,j＝15.6hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),6.88(d,j＝8.8hz,1h),6.27(d,j＝15.6hz,1h),3.89(s,3h),3.86(s,2h),3.82(s,3h),3.79(s,3h),
3.70(s,3h).
[0079]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.7,167.5,154.1,147.7,141.8,128.6,127.4,123.0,118.3,111.6,60.8,55.9,52.3,51.8,31.8.
[0080]
hrms(esi)实测值c
15h19
o6[m h]

:295.1177.理论值:295.1176.
[0081]
实施例3
[0082]
将酸催化剂改为对甲基苯磺酸，其他操作同实施例2，得产物3，淡黄色固体2.10g，收率71％。其结构鉴定数据同实施例2。
[0083]
实施例4
[0084]
将产品2(2.9g,10.0mmol)，加入80.0ml的甲醇溶解，然后向反应液中缓慢滴加浓h2so4(1.0ml)，待滴加完毕，将反应液置于80℃下回流14小时。反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂，并用h2o和乙酸乙酯萃取，收集的有机相用饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化分离得产物3，淡黄色固体2.18g，收率74％。其结构鉴定数据同实施例2。
[0085]
实施例5
[0086]
化合物3(2.94g,10.0mmol)，用50ml的无水thf溶解，在-78℃，ar保护下向该溶液中逐滴滴加碱lihmds的thf溶液(1.3m,15.0ml,2.0equiv)。搅拌1小时后，向该反应液中加入另一原料3,4-二甲氧基苯甲醛(2.5g,15.0mmol,1.5equiv)，在-78℃下反应24h后，用h2o淬灭反应，然后用h2o和ea萃取反应液，收集的有机相用无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化分离得产物4，白色固体2.94g，收率64％。
[0087]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝15.6hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.74(d,j＝8.8hz,1h),6.57(d,j＝2.0hz,1h),6.52
–
6.41(m,2h),5.80(d,j＝15.6hz,1h),5.24(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),4.78(s,1h),3.86-3.79(m,6h),3.75
–
3.69(m,9h),3.66(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ175.2,167.0,153.2,148.4,148.4,146.7,141.6,132.8,129.9,127.9,122.4,119.03,118.4,111.8,110.3,109.4,73.6,60.3,55.8,55.8,55.5,52.2,51.6.
[0088]
hrms(esi)实测值c
24h29
o9[m h]

:461.1807.理论值:461.1806.
[0089]
实施例6
[0090]
将碱lihmds改为lda，其他操作同实施例5，得产物4，白色固体2.84g，收率62％。其结构鉴定数据同实施例5。
[0091]
实施例7
[0092]
将碱lihmds改为叔丁基锂，其他操作同实施例5，得产物4，白色固体2.80g，收率61％。其结构鉴定数据同实施例5。
[0093]
实施例8
[0094]
化合物3(2.94g,10.0mmol)，用10ml的无水thf溶解，在-78℃，ar保护下向该溶液中逐滴滴加碱lihmds的thf溶液(1.3m,23ml,3equiv)。搅拌1小时后，向该反应液中加入另一原料3,4-二甲氧基苯甲醛(5.0g,30.0mmol,3equiv)，在-78℃下反应40h后，用h2o淬灭反应，然后用h2o和ea萃取反应液，收集的有机相用无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化分离得产物4，白色固体2.98g，收率65％。其结构鉴定数据同实施例5。
[0095]
实施例9
[0096]
化合物3(2.94g,10.0mmol)，用50ml的无水thf溶解，在-78℃，ar保护下向该溶液中逐滴滴加碱叔丁醇钠的thf溶液(1.3m,15.0ml,2.0equiv)。搅拌1小时后，向该反应液中加入另一原料3,4-二甲氧基苯甲醛(2.5g,15.0mmol,1.5equiv)，在-78℃下反应24h后，用h2o淬灭反应，然后用h2o和ea萃取反应液，收集的有机相用无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化分离得产物4，白色固体3.03g，收率66％。其结构鉴定数据同实施例5。
[0097]
实施例10
[0098]
将步骤3得到的产物4(4.6g,10.0mmol)，溶解于50.0ml的甲苯溶剂中，在搅拌过程中加入tsoh
·
h2o(688.8mg,4.0mmol,0.4equiv)，然后将反应液置于80℃下，反应1小时。反应结束后，冷却至室温，用h2o和乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化分离得产物5,淡黄色油状物2.41g，收率55％。
[0099]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(s,1h),7.56
–
7.44(m,2h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.79(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.69(d,j＝8.4hz,1h),6.42(d,j＝2.0hz,1h),6.19(d,j＝16.0hz,1h),3.90(s,3h),3.80(s,3h),3.74(s,3h),3.67(s,3h),3.62(s,3h),3.44(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.9,167.3,154.6,150.3,148.5,146.9,142.4,141.9,132.4,127.3,126.9,125.5,123.3,122.9,117.6,112.4,111.8,110.8,60.5,56.0,55.9,55.3,52.5,51.6.
[0100]
hrms(esi)实测值c
24h27
o8[m h]

:443.1701.理论值:443.1700.
[0101]
实施例11
[0102]
将tsoh
·
h2o改为硫酸，其他操作同实施例10，得到化合物5，淡黄色油状物2.21g，收率50％。其结构鉴定数据同实施例10。
[0103]
实施例12
[0104]
将tsoh
·
h2o改为磷酸，其他操作同实施例10，得到化合物5，淡黄色油状物2.29g，收率52％。其结构鉴定数据同实施例10。
[0105]
实施例13
[0106]
将步骤4得到的产物5(1.37g,3.1mmol)，并用30.0ml的thf/meoh/h2o(5:1:2)混合溶剂将其溶解，加入lioh
·
h2o(1.3g,31mmol，10.0equiv)，然后将反应液置于60℃下回流4小时。反应结束后，冷却至室温，用2n的hcl调节ph≈2，旋干溶剂，并用h2o和乙酸乙酯萃取，收集的有机相通过无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，通过柱层析(纯乙酸乙酯)纯化分离得产物6,淡黄色固体1.26g，收率98.4％。
[0107]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.38(s,2h),8.06(s,1h),7.62(d,j＝15.6hz,1h)，7.51(d，j＝8.8hz，1h)，6.99(d，j＝8.8hz，1h)，6.82(dd，j＝8.4，2.0hz1h),6.71(d,j＝8.8hz,1h),6.45(d,j＝2.0hz,1h),6.21(d,j＝15.6hz,1h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.67(s,3h),3.45(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.8,172.4,154.9,150.7,148.5,147.0,144.2,143.9,132.1,126.9,126.4,125.9,123.2,122.5,117.1,112.6,112.0,110.9,60.6,56.0,55.8,55.2.
[0108]
hrms(esi)实测值c
22h23
o8[m h]

:415.1386.理论值:415.1387.
[0109]
实施例14
[0110]
将步骤5得到的产物6(414.1mg,1.0mmol,1.0eq)，用10ml无水dcm溶解，在-78℃，氩气保护下向该溶液中逐滴滴加bbr3的二氯甲烷溶液(1.0m,7.0ml,7.0equiv)。待滴加完成后，将反应液移至室温条件下反应2小时，待原料反应完全后，用h2o淬灭反应，然后用h2o和乙酸乙酯萃取，有机相用无水na2so4干燥，然后减压浓缩至干，用二氯甲烷:甲醇＝20:1重结晶，即得到产物smnd-309，黄褐色固体222mg，收率62％。
[0111]1h nmr(600mhz,(cd3)2co)δ7.92(s,1h),7.62(d,j＝15.6hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),6.96(d,j＝9.0hz,1h),6.71-6.64(m,3h),6.25(d,j＝15.6hz,1h).
13
c nmr(151mhz,(cd3)2co)δ168.8,168.2,148.1,148.1,145.7,143.9,143.8,143.8,127.9,126.6,126.3,124.9,123.6,119.6,117.8,116.8,116.0,115.9.
[0112]
实施例15
[0113]
将二氯甲烷和甲醇改为水和甲醇，其他操作同实施例14，得到化合物smnd-309 197mg，收率55％。其结构鉴定数据同实施例14。