一种氘代苯类化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及氘代化合物合成技术领域，主要涉及一种氘代苯类化合物的制备方法。


背景技术：

2.氘是氢同位素的一种，由一个质子及一个中子组成。由于质量效应的影响，碳氘键比碳氢键具有更短的键长，更高的键能。因此，氘代化合物被广泛应用于医药，环境分析检测及开发新材料等领域。在医药领域，通过将药物分子特定代谢部位的一个或多个碳氢键(c-h) 用碳氘键(c-d)替代，可以延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生，从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。2017年，全球首例氘代药物austedo(氘代丁苯那嗪)获得美国食品药品管理局(fda)的批准上市，同时还有多个氘代药物处于临床ⅲ期硏究，这标志着fda承认了氘在药物设计中有别于普通氢元素的作用。
3.综上所述，氘代化合物有别于非氘代化合物的特殊性质决定了其特殊的应用价值，目前，对具有特殊结构的氘代化合物的需求越来越高，开发新的方法合成氘代化合物势在必行。
4.非活性碳氢键的直接转化是制备功能性材料的一种有效而清洁的方法。以c-h活化为基础的h-d交换反应也提供了有价值的氘标记产物，在科学领域得到广泛的应用。另一方面，芳烃核上的定向基团，如酰胺和羰基，对定向基团附近的c-h键的位点选择性活化有有利的影响。在这种情况下，氘化芳烃可以通过利用同位素效应来阐明反应机理，作为动力学研究的有效工具。虽然氘代芳烃衍生物的合成已经得到了广泛的发展，但是芳烃的直接h-d交换反应仍然存在底物通用性的限制。
5.因此，在用硼氘化钠和甲酸衍生的氢气作为过渡金属活化剂的各种底物氘代方法发展的同时，还有各种化合物的直接h-d交换反应，如使用d2o作为氘源，使用碳负载的催化剂(pd/c，pt/c，rh/c，ru/c 等)与h2气作为体系实现氘代。然而，从实际合成的角度来看，使用具有可燃性的氢气依然存在氘过程中羰基和烯烃等可还原官能团发生还原反应。因此，本文提出了芳烃在不添加h2的情况下进行简单、温和的h-d交换反应。


技术实现要素：

6.针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供了一种效率好，产率高，选择性好的氘代苯类化合物的制备方法。
7.本发明公开了一种氘代苯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
8.(1)以氘水为氘源，以活性碳负载的贵金属为催化剂，按比例将苯类化合物、氘水和催化剂加入到溶剂中，搅拌均匀得反应体系；
9.(2)在惰性气氛中将反应体系升温反应，反应结束后，降至室温，过滤去除催化剂，滤液为氘代苯类化合物的有机溶液；
10.(3)常温下向苯类化合物的有机溶液中加入萃取剂二氯甲烷，滴加完毕后静置分层，去除水层，收集有机层；
11.(4)将有机层液体旋蒸去除溶剂，得到目标产物。
12.进一步地，本发明限定了步骤(1)中的苯类化合物为苯酚、甲苯、苯甲酸、氯苯、溴苯、碘苯、联苯、苯胺、苯乙酮或二苯甲酮中的一种。
13.进一步地，本发明限定了步骤(1)中的苯类化合物的物质的量与氘水体积用量比为1：8-20，物质的量单位为毫摩尔，体积单位为 ml。
14.进一步地，本发明限定了步骤(1)中的催化剂为活10％铂碳、 10％钯碳10％钌碳或10％铑碳中的一种，催化剂中贵金属的摩尔量为苯类化合物摩尔量的3％-12％。
15.进一步地，本发明限定了步骤(1)中的溶剂中为异丙醇或异丙醇和环己烷的混合溶液，其中苯类化合物的物质的量与溶剂的体积为 1：2-10，物质的量单位为毫摩尔，体积单位为ml；异丙醇与环己烷的体积比为1：(0～9)。
16.进一步地，本发明限定了步骤(2)中的反应温度为70～150℃，反应时间为8-24h。
17.更进一步地，本发明还限定了步骤(3)中的二氯甲烷为步骤(1) 中氘水体积的2-5倍。
18.本发吸的反应原理如下：
[0019][0020]
r1为羟基、甲基、羧基、氯、溴、碘、苯基、氨基、乙醛基或苯甲酮醛基；r为氢，氘，异丙基。
[0021]
本发明的氘代苯类化合物的制备方法，针对上述化合物以氘水为氘源，利用苯类化合物和氘水在载体负载的铂和/或钯催化剂的催化剂下，在惰性气体环境下，温度要求在70℃以上条件下反应生成氘代苯类化合物。本发明设计的上述氘代苯类化合物的合成方法简单高效，于70℃以上条件下即可合成，条件比较温和，同时有着较高产率，至少可达70％及以上，操作过程简便，催化剂易于获得，有着较低的生产成本，可以应用于大规模的工业化生产，为氘代苯类化合物的研发和应用提供新的方法途径。
[0022]
相比于传统氘代反应相比，具有以下优势：条件温和，反应原料易得，在无氢气条件下即可完成苯类物质的氘代反应；在反应过程中避免使用氘气作为氘源，即避免过加氘反应的发生和安全问题，又降低了生产成本。反应产物干净，且具有较高的产率。
附图说明
[0023]
图1为实施例1得到的氘代甲苯的ms图谱；
[0024]
图2为实施例1得到的氘代甲苯的核磁图谱。
具体实施方式
[0025]
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但实施例不是对本发明保护范围的限制。
[0026]
实施例1氘代甲苯的生成
[0027][0028]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.035mg)甲苯、2ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至70℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体17.184mg，产率为74.6％。氘代甲苯的 ms图谱如图1所示，核磁图谱如图2所示。
[0029]
实施例2
[0030]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.035mg)甲苯、2ml氘水、24.38mg的10％钯碳、1ml异丙醇溶液，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至70℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂钯碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体16.17mg，产率为70.2％。
[0031]
实施例3
[0032]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.035mg)甲苯、2ml氘水、24.38mg的10％铂碳和1ml 异丙醇，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至70℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体16.1245mg，产率为70％。
[0033]
实施例4
[0034]
在100ml配有温度计和电磁搅拌的不锈钢密封反应釜中加入 1mmol(92.14mg)甲苯，8ml氘水，97.52mg的10％铂碳，0.4ml异丙醇和3.6ml环己烷溶液，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至 70℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到
氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入40ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体66.3408mg，产率为72％。
[0035]
实施例5
[0036]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.035mg)甲苯、3ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至85℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体19.81mg，产率为86％。
[0037]
实施例6
[0038]
在500ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 12.5mmol(1.152g)甲苯、150ml氘水、1.263g的10％钌碳、5ml异丙醇和45ml环己烷溶液，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至70℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂钌碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入300ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体0.8755g，产率为76％。
[0039]
实施例7
[0040]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.035mg)甲苯、3ml氘水、13.3mg的10％钯碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氮气置换反应体系中的空气，然后升温至90℃，在此温度反应24h后降至室温，过滤除去催化剂钯碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代甲苯液体21.6529mg，产率为94％。
[0041][0042]
实施例8
[0043]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.53mg)苯酚、3ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至70℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代苯酚液体18.35mg，产率为78％。
[0044][0045]
实施例9
[0046]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(30.53mg)苯甲酸、5ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至100℃，在此温度下反应24h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代苯甲酸液体27.172mg，产率为89％。
[0047][0048]
实施例10
[0049]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(28.139mg)氯苯、5ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至90℃，在此温度下反应24h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代氯苯液体24.76mg，产率为88％。
[0050][0051]
实施例11
[0052]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入0.25mmol(39.252mg)溴
苯、5ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至90℃，在此温度下反应24h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代氯苯液体33.757mg，产率为86％。
[0053][0054]
实施例12
[0055]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(51.1mg)碘苯、5ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至100℃，在此温度下反应20h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代碘苯液体39.86mg，产率为78％。
[0056][0057]
实施例13
[0058]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(23.283mg)苯胺、2ml氘水、23.48mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至80℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代苯胺液体19.3245mg，产率为83％。
[0059][0060]
实施例14
[0061]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(38.67mg)联苯、10ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至100℃，在此温度下反应20h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代联苯液体35.1897mg，产率为91％。
[0062][0063]
实施例15
[0064]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入 0.25mmol(30.0375mg)苯乙酮、5ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml 异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至100℃，在此温度下反应20h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代苯乙酮液体23.43mg，产率为78％。
[0065][0066]
实施例16
[0067]
在50ml装有冷凝管、温度计和电磁搅拌的三口烧瓶中加入0.25mmol(45.57mg)二苯甲酮、10ml氘水、24.38mg的10％铂碳、0.1ml异丙醇和0.9ml环己烷溶液，用氩气置换反应体系中的空气，然后升温至80℃，在此温度下反应12h后降至室温，过滤除去催化剂铂碳，得到氘水和粗产物的混合物。在该混合物中加入10ml二氯甲烷，将有机层和氘水层分离，收集下层有机层液体，将有机层液体在38℃下旋蒸得到产物氘代二苯甲酮液体32.81mg，产率为72％。
[0068]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0069]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。