一类具有激酶抑制活性的化合物的制作方法

技术特征：
1.一种如下式ii所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：其中，x、y和z各自独立地选自下组：n或cr；ra选自下组：h、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(其为饱和或部分不饱和杂环，优选为取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-6元的杂环)、或取代或未取代的-[l]
m-h基团；其中，所述的各个l各自独立地选自下组：-ch
2-、-o-、-nh-或-s-；m选自下组：1、2、3、4、5或6；u选自下组：化学键，或-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)
2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)
2-；rc选自下组：h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
3-c8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-8元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、或取代或未取代的-[l]
m-h基团；其中，所述的各个l各自独立地选自下组：-ch
2-、-o-、-nh-或-s-；re选自下组：卤素、-nhr、-or、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷基-nh-、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
3-c8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、或取代或未取代的-[l]
m-h基团；其中，所述的各个l各自独立地选自下组：-ch
2-、-o-、-nh-或-s-；w选自下组：h、-nhr、-or、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-15元的杂环(饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的-c
1-c6烷基-苯基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基(包括单环、稠合环、桥环或螺环)、取代或未取代的c
2-c
10
酰基、取代或未取代的c
2-c
10
酯基、取代或未取代的c
6-c
10
芳氧基、取代或未取代的c
1-c6酰胺基；所述w基团被至少一个具有-m-a结构的基团取代，且所述的m选自下组：化学键，或-chr-、羰基、s、o、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)
2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)
2-；所述的a选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未
取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环(其为饱和或部分不饱和环，包括单环、稠合多环、桥环或螺环)、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环(包括单环或稠合环)、取代或未取代的-c
1-c6烷基-苯基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
酰基、取代或未取代的c
2-c
10
酯基、取代或未取代的c
6-c
10
芳氧基、取代或未取代的c
1-c6酰胺基、取代或未取代的c
1-c4烷基-s(o)
2-、取代或未取代的c
1-c4烷基-so-；所述a基团中，所述的取代是指被一个或多个选自b组的基团取代，且所述的b组包括：h、卤素、＝o、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元(优选为5-7元)的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的-c
1-c6烷基-苯基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
酰基、取代或未取代的c
2-c
10
酯基、取代或未取代的c
6-c
10
芳氧基、取代或未取代的c
1-c6酰胺基、取代或未取代的c
1-c4烷基-s(o)
2-、取代或未取代的c
1-c4烷基-so-；且所述的b组中，所述的取代是指被一个或多个r基团所取代；r为选自下组的基团：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-c
1-c6烷基-苯基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
酰基、取代或未取代的c
2-c
10
酯基、取代或未取代的c
6-c
10
芳氧基、取代或未取代的c
1-c6酰胺基、取代或未取代的c
1-c4烷基-s(o)
2-、取代或未取代的c
1-c4烷基-so-；除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、c
1-c
12
烷氧基羰基、c
1-c6醛基、氨基、c
1-c6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的c
1-c6烷基、未取代或卤代的c
3-c8环烷基、c
2-c
10
烯基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基-胺基、c
6-c
10
芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-o-(c
6-c
10
芳基)、-o-(五元或六元杂芳基)、c
1-c
12
烷氨基羰基、未取代或卤代的c
2-c
10
酰基、磺酰基(-so
2-oh)、磷酰基(-po
3-oh)、未取代或卤代的c
1-c4烷基-s(o)
2-、未取代或卤代c
1-c4烷基-so-。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式iia所示的结构：其中，所述的w环选自下组：取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-7元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的-c
1-c6烷基-苯基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基；其中，所述w基团中，所述的取代是指被一个或多个选自a组的基团取代。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的w环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、环戊基、环己基、4.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的w环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、的w环为取代或未取代的选自下组的环状结构：苯基、5.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式iii所示的结构：其中，所述的a环选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环、取代或未取代的c
6-c
10
芳基、取代或未取代的-c
1-c6烷基-苯基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基；m选自下组：化学键，或-o-、-chr-、羰基、s、-nh-、-nhc(o)-、-nhs(o)
2-、-nhc(o)nh-、-nhc(s)nh-、-coo-、-o-s(o)
2-。6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：其中，rf选自下组：h、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、c
1-c4烷基-s(o)
2-、取代或未取代的c1-c6烷基、取代未取代的c
1-c6烷氧基；t为0、1、2、3或4；且所述的a环选自下组：取代或未取代的5-12元饱和环(包括螺环和桥环)、取代或未取
c
10
酯基、取代或未取代的c
1-c6酰胺基。10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，re选自下组：胺基、取代或未取代的c
1-c6烷基-nh-。12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物选自说明书表1中所述的化合物。13.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、r-异构体和s-异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。14.如权利要求1所述的化合物、其外消旋体、r-异构体、s-异构体或可药用盐在制备治疗或预防与选自下组的激酶的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或所述的激酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途：flt3、alk、ret、ros、axl、egfr。15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：急性髓系白血病、i型神经纤维瘤、多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肝细胞癌、宫颈癌、淋巴瘤、骨转移癌、激素难治性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌、甲状腺瘤、甲状腺髓样癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤、括骨转移癌、梅克尔细胞癌、泌尿生殖道肿瘤、默克尔细胞癌、膀胱癌、乳头状甲状腺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、神经胶质瘤、神经内分泌瘤、肾细胞癌、晚期实体瘤、未分化的星形细胞癌、胃肠道间质瘤、希佩尔-林道综合征、小细胞肺癌、胰腺癌、胰腺内分泌
癌、中枢神经系统肿瘤、转移性肾癌、子宫内膜样癌、子宫内膜样腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、急性白血病、慢性白血病、胆管癌、支气管癌、食管癌、睾丸癌、皮肤癌、口腔癌、成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤。

技术总结
本发明提供了一类具有激酶抑制活性的化合物，具体地，本发明提供了一种具有如下式II所示的结构的化合物。本发明的化合物对于多种激酶(例如ALK、AXL、EGFR、FLT3)具有良好的抑制活性，因此可以被用于制备治疗激酶活性相关的疾病的药物组合物(例如急性髓性白血病等)。疾病的药物组合物(例如急性髓性白血病等)。疾病的药物组合物(例如急性髓性白血病等)。


技术研发人员：吴海平 王猛 米沅 富兴年 石慧 郭剑南
受保护的技术使用者：上海赛岚生物科技有限公司
技术研发日：2021.07.22
技术公布日：2022/1/25