包含至少阿米替林的水性凝胶形式的局部药物组合物的制作方法

包含至少阿米替林的水性凝胶形式的局部药物组合物
1.本发明涉及水性凝胶形式的局部药物组合物，其至少包含含量相对于组合物的总重量在10和30重量％之间的阿米替林和/或其药学上可接受的盐，以及水。
2.周围神经性疼痛是由于周围神经末梢或伤害感受器等神经结构受损伤引起的，这些神经结构对刺激变得极其敏感，并且在没有刺激的情况下会产生冲动。
3.这种损伤可能由多种原因引起，例如创伤、糖尿病、带状疱疹和晚期癌症等疾病、化疗或化学灼伤。周围神经损伤可导致病理状况，其特征是存在持续的自发性浅痛(灼热或疼痛的冷感)或深痛(压迫或虎钳样感觉(vice-like sensation))、阵发性疼痛(电击、刺痛)伴随临床检查中出现的感觉减退或相反的痛觉过敏(对有害刺激的反应增加)、触诱发痛(allodynia，由非疼痛刺激引起的疼痛)或甚至痛觉过度(反复但通常不是伤害性的刺激引起的持续性疼痛)。神经系统疾病也可能与感觉异常、麻木、瘙痒等感觉体征有关。
4.化疗引起的神经系统疾病特别常见、致残且难以治疗。它们是剂量依赖性的。周围神经损伤代表与化疗毒性相关的大部分神经损伤。它们是轴突直接毒性损伤或脱髓鞘的结果并代表了血液学毒性后最常见的限制因素。
5.因此，如果发生化疗引起的神经系统疾病，化疗剂量将减少或停止治疗，这对患者来说意味着真正的机会损失。
6.因此，以下治疗后观察到神经系统疾病：生物碱(长春新碱长春碱、长春瑞滨)(通常涉及小纤维损伤)、铂衍生物(奥沙利铂、顺铂、卡铂)、抗拓扑异构酶(vp16)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)、沙利度胺衍生物(例如来那度胺)、紫杉烷类药物如紫杉醇或多西紫杉醇(更可能影响大纤维)。在免疫治疗(例如抗-cd20、抗-cd30、抗-cd38)后也存在神经系统疾病。
7.这些化疗引起的疼痛的作用机制尚不为人所知，一些作者认为它们是由对感觉轴突的直接毒性损伤、脱髓鞘或与线粒体损伤(例如，紫杉醇和长春新碱的作用部位)相联系的钙代谢改变引起的。
8.因此已知紫杉烷类涉及脊髓神经节、微管、线粒体和神经末梢，铂盐涉及髓磷脂和离子通道，而生物碱涉及髓磷脂和微管。
9.这些神经性疼痛经常对通常的镇痛治疗无效，并导致剂量减少甚至停止化疗。目前，它们通过口服治疗进行管理，包括抗抑郁药(阿米替林、度洛西汀、文拉法辛等)和/或抗癫痫药(加巴喷丁、普瑞巴林)。不幸的是，这些全身性治疗会引起严重的副作用(头晕、嗜睡、记忆力减退、口干甚至尿潴留、恶心等)，这导致依从性差和令人不满意的疼痛控制。
10.这些疼痛主要影响四肢中的手和进食，并导致功能性阳萎(functional impotence)患者的生活质量发生相当大的变化，可能会扩展到不能走路、抓握困难、睡眠改变、出现抑郁综合征甚至自杀倾向。也可能对社会和职业生活产生非常显著的影响。
11.在简单数字量表(疼痛评分从0到10)中将疼痛评分超过7/10的患者的疼痛强度通常被描述为严重。
12.带状疱疹后神经系统疾病有不同的起源，通常与先前感染带状疱疹病毒引起的神经损伤有关。受损的神经不再能够正确地将信号从皮肤传输到大脑。
mb.erythromelalgia:a cutaneous manifestation of neuropathy？an bras dermatol.2018；93(1):86-94”。
38.根据本发明的组合物的局部应用(经由皮肤)导致对红斑性肢痛症和神经性疼痛，更特别地周围神经性疼痛例如化学疗法诱发的周围神经性疼痛、带状疱疹后疼痛和糖尿病性疼痛的有效治疗。
39.已经发现，基于阿米替林的组合物不仅减轻疼痛而且使皮肤更健康。
40.此外，根据本发明的组合物的局部应用具有极少副作用，如果有的话。特别地，在组合物的应用侧没有观察到皮肤刺激。
41.本发明还涉及根据本发明的组合物，其用作药物，更特别地局部用于治疗神经性疼痛例如周围神经性疼痛。
42.本发明的其他目的、特征、方面和优点在以下通过以下实施例更清楚地描述。
43.在本说明书中，除非另有说明：
44.‑“
至少一个”的表述等同于“一个或多个”的表述并可以代替后者；
[0045]-表述“在
……
和
……
之间”等同于表述“从
……
到
……”
并可以代替后者，并暗示包括端值；
[0046]-在本发明的含义内，表述“聚氧烯化”对应于基序-(o-烷基)
n-，其中n是2至200，优选2至40，更优选2至20的整数；
[0047]-在本发明的含义内，表述“聚氧乙烯化”对应于基序-(o-ch2ch2)
n-，其中n是2至200，优选2至40，更优选2至20的整数。
[0048]
根据本发明的药物组合物呈水性凝胶形式。
[0049]
根据临床数据交换标准联盟(clinical data interchange standards consortium，cdisc)，药物凝胶是含有胶凝剂的半固体剂型，可使溶液或胶体分散体具有刚性。凝胶可能含有悬浮颗粒。
[0050]
在本发明的含义内，根据本发明的凝胶形式的组合物包含粘度在400和2500mpa.s之间(在20℃的温度和大气压下)的粘性水性组合物。
[0051]
优选地，根据本发明的水性凝胶形式的组合物在20℃的温度和大气压下的粘度在400和2500mpa.s之间；更优选地在900和2000mpa.s之间；甚至更优选地在1000和1500mpa.s之间。
[0052]
举例来说，根据本发明的水性凝胶组合物的粘度通过brookfield lv粘度计，使用移动数63，在(20.0℃ /-2.0℃)的温度以50rpm(转/分钟)的速度在高40mm，直径35mm的30ml容器中旋转来测定。校准粘度计时，将移动体浸入凝胶中，距离瓶底最多1厘米。当测量稳定时得到粘度。
[0053]
根据本发明的组合物不是乳液形式，例如水包油乳液或油包水乳液。换言之，根据本发明的组合物不包含油相。
[0054]
因此，根据本发明的组合物不是乳膏形式。
[0055]
有利地，根据本发明的组合物不含脂肪物质。在本发明的含义内，“脂肪物质”是在25℃和大气压(760mm hg，即1.013.105pa)不溶于水的有机化合物，即在水中的溶解度小于5％，优选小于1％，更优选小于0.1％。脂肪物质的实例可包括蜡、烃、包含9至40个碳原子的脂肪醇、包含9至40个碳原子的脂肪酯、优选包含9至40个碳原子的脂肪醚、硅氧烷及其混合
物。
[0056]
阿米替林
[0057]
根据本发明的组合物至少包含阿米替林和/或其药学上可接受的盐。
[0058]
根据本发明，阿米替林和/或其药学上可接受的盐的总含量相对于组合物的总重量在10和30重量％之间。
[0059]
阿米替林具有下式(i)：
[0060][0061]
在本发明的上下文中，“阿米替林的药学上可接受的盐”是指与药物组合物相容的盐，即，旨在施用于人类。特别地，阿米替林的药学上可接受的盐是水合物、溶剂化物、酸性盐如盐酸盐和阿米替林包合物。
[0062]
最优选的阿米替林盐是阿米替林盐酸盐。
[0063]
优选地，相对于组合物的总重量，阿米替林和/或其药学上可接受的盐的总含量在10和25重量％之间，更优选在10和20重量％之间，甚至更优选在10和15重量％之间。
[0064]
更优选地，相对于组合物的总重量，阿米替林盐酸盐的总含量在10和25重量％之间，甚至更优选在10和20重量％之间，更好地在10和15重量％之间。
[0065]
特别地，以令人惊讶的方式观察到，当阿米替林和/或其药学上可接受的盐例如阿米替林盐酸盐的总含量相对于根据本发明的组合物的总重量在10和25重量％之间，更优选在10和20重量％之间时，根据本发明的组合物的阿米替林的生物利用度显著提高。
[0066]
事实上，已经观察到高浓度的阿米替林倾向于自身重新排列，导致形成可能限制生物利用度的聚集体。
[0067]
水
[0068]
本发明的组合物包含水。
[0069]
优选地，水的总含量相对于组合物的总重量大于或等于65重量％，更优选在65和90重量％之间；甚至更优选地，在70和90重量％之间，更好地在75和85重量％之间。
[0070]
纤维素聚合物
[0071]
优选地，根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物。
[0072]
根据本发明的“纤维素”聚合物是指在其结构链中具有通过β-1,4键连接的葡萄糖残基的任何多糖化合物，无论是否被取代；除了未取代的纤维素之外，纤维素衍生物可以是阴离子的、阳离子的、两性的或非离子的。
[0073]
因此，可根据本发明使用的纤维素聚合物可选自未取代的纤维素，包括微晶形式和取代的纤维素。
[0074]
更优选地，可根据本发明使用的纤维素聚合物在其结构中不包含c
10-c
30
脂肪侧
链。
[0075]
优选地，可根据本发明使用的纤维素聚合物的平均分子量在5000和1500000之间，更优选在50000和800000之间，甚至更优选在400000和800000之间。
[0076]
在根据本发明的纤维素聚合物中，可以区分为纤维素醚、纤维素酯和纤维素酯醚。
[0077]
纤维素酯包括无机纤维素酯(硝酸酯、纤维素硫酸酯或磷酸酯等)、有机纤维素酯(纤维素单乙酸酯、三乙酸酯、酰氨基丙酸酯、乙酸丁酸酯、乙酸丙酸酯或乙酸偏苯三酸酯等)和混合有机/无机纤维素酯，如纤维素乙酸丁酸硫酸酯和纤维素乙酸丙酸硫酸酯。纤维素醚酯包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙基纤维素硫酸酯。
[0078]
非离子纤维素醚可以包括(c
1-c4)烷基纤维素，例如甲基纤维素和乙基纤维素(例如dow chemical的ethocel标准100premium)；(聚)羟基(c
1-c4)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(例如aqualon提供的natrosol 250hhr)和羟丙基纤维素(例如aqualon的klucel ef)；混合纤维素(聚)羟基(c
1-c4)烷基-(c
1-c4)烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(例如dow chemical的methocel e4m)、羟乙基甲基纤维素、羟乙基-乙基纤维素(例如akzo nobel的bermocoll e 481fq)和羟丁基-甲基纤维素。
[0079]
阴离子纤维素醚可包括(聚)羧基(c
1-c4)烷基纤维素及其盐。这可以包括例如羧甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素(例如aqualon公司的blanose 7m)和羧甲基羟乙基纤维素及其钠盐。
[0080]
阳离子纤维素醚可以包括阳离子纤维素的衍生物，例如纤维素共聚物或接枝有水溶性季铵单体的纤维素衍生物，并且特别描述在专利us 4 131 576中，例如(聚)羟基(c
1-c4)-烷基纤维素，例如接枝的羟甲基-、羟乙基-或羟丙基纤维素，特别是与甲基丙烯酰乙基-三甲基铵、甲基丙烯酰氨基丙基-三甲基铵、二甲基-二烯丙基铵的盐。以该定义销售的产品更具体地是由national starch公司以“l200”和“h 100”名称销售的产品。
[0081]
根据本发明的优选实施方案，纤维素聚合物选自在其结构中不包括c
10-c
30
脂肪侧链的纤维素聚合物；更优选纤维素醚；甚至更优选非离子纤维素醚；更好的是来自(a)(c
1-c4)烷基纤维素，例如甲基纤维素和乙基纤维素，(b)(聚)羟基(c
1-c4)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素，(c)混合纤维素(聚)羟基(c
1-c4)烷基-(c
1-c4)烷基纤维素例如羟丙基-甲基纤维素、羟丙基-乙基纤维素、羟乙基-甲基纤维素、羟乙基-乙基纤维素和羟丁基-甲基纤维素，和(d)它们的混合物。
[0082]
更优选地，根据本发明的组合物包含至少一种(聚)羟基(c
1-c4)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；最好至少是羟乙基纤维素。
[0083]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物时，纤维素聚合物的总含量相对于组合物的总重量在0.1和10重量％之间，更优选在0.5和5重量％之间，甚至更优选在1和2.5重量％之间。
[0084]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物时，(聚)羟基(c
1-c4)烷基纤维素的总含量相对于组合物的总重量在0.1和10重量％之间，更优选在0.5和5重量％之间，甚至更优选在1和2.5重量％之间。
[0085]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物时，羟乙基纤维素的总含量相对于组合物的总重量在0.1和10重量％之间，更优选在0.5和5重量％之间，甚至更
优选在1和2.5重量％之间。
[0086]
多元醇
[0087]
优选地，根据本发明的组合物包含至少c
2-c8多元醇。
[0088]
本发明含义内的“c
2-c8多元醇”是由c
2-c8烃链组成的有机化合物，任选被一个或多个氧原子间断，并带有至少两个游离羟基(-oh)，其携带在不同的碳原子上，该化合物可以是环状或非环状、直链或支链、饱和或不饱和的，并且在环境温度(25℃)和大气压(1.013.105pa)呈液态。
[0089]
优选地，根据本发明的c
2-c8多元醇是非环和非芳族的。
[0090]
根据本发明的c
2-c8多元醇在其结构中包含2至8个碳原子，优选2至6个碳原子，更优选2至5个碳原子。
[0091]
更特别地，根据本发明使用的一种或多种多元醇包含2至10个羟基，更优选2至5个羟基，甚至更优选2至3个羟基。
[0092]
在优选的方式中，根据本发明使用的c
2-c8多元醇选自c
3-c6多元醇、乙二醇及其混合物。
[0093]
根据本发明的优选实施方案，根据本发明使用的c
2-c8多元醇选自丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、戊-1,2-二醇、二丙二醇、己二醇、戊二醇、甘油、乙二醇以及这些化合物的混合物；更优选地，该组合物至少包含丙二醇。
[0094]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种c
2-c8多元醇时，c
2-c8多元醇的总含量相对于组合物的总重量在0.1和15重量％之间，更优选在0.5和10重量％之间，甚至更优选在1和6重量％之间，更好在3和6重量％之间。
[0095]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种c
2-c8多元醇时，丙二醇的总含量相对于组合物的总重量在0.1和15重量％之间，更优选在0.5和10重量％之间，甚至更优选在1和6重量％之间，更好在3和6重量％之间。
[0096]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物和至少一种c
2-c8多元醇时，一方面c
2-c8多元醇的总含量与另一方面纤维素聚合物的总含量的重量比的范围从0.01到150，更优选地从0.1到20，甚至更优选地从0.4到6，更优选地从1到6，甚至从1.2到6。
[0097]
有利地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物和至少一种c
2-c8多元醇时，纤维素聚合物的以重量计的总含量严格低于c
2-c8多元醇的以重量计的总含量。
[0098]
表面活性剂
[0099]
根据本发明的组合物可以任选地包含至少一种表面活性剂。
[0100]
可根据本发明使用的表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和/或两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其混合物。
[0101]
更优选地，可根据本发明使用的表面活性剂选自非离子表面活性剂。
[0102]
可根据本发明使用的非离子表面活性剂可选自烷基多糖苷(apg)、氧烯化甘油酯、氧烯化脂肪酸和脱水山梨糖醇酯、聚氧烯化脂肪酸酯(特别是聚氧基乙烯化和/或聚氧基丙烯化)任选地与脂肪酸和甘油酯例如peg-100硬脂酸酯/甘油硬脂酸酯(例如可从ici公司以arlacel 165的名称获得)的混合物联合、氧烯化糖酯，以及它们的混合物。
[0103]
烷基多糖苷可包括含有包含6至30个碳原子，优选8至16个碳原子的烷基，并含有包含优选1.2至3个葡糖苷单元的葡糖苷基团的那些。烷基多糖苷可以选自例如癸基葡萄糖
苷(烷基-c9/c
11-多糖苷(1.4))，例如可从kao chemicals公司以名称mydol获得的产品或从cognis公司以名称plantacare 2000获得的产品；辛酰/癸酰葡萄糖苷，例如可从cognis公司以名称plantacare ke获得的产品；月桂基葡糖苷，例如可从cognis公司以名称plantacare 1200获得的产品；椰葡糖苷，例如可从cognis公司以名称plantacare 818获得的产品；辛酰葡糖苷，例如可从cognis公司以名称plantacare 810获得的产品；及其混合物。
[0104]
氧烯化甘油酯特别包括甘油和脂肪酸酯的聚氧基乙烯化衍生物及其氢化衍生物。这些氧烯化甘油酯可选自例如氢化和氧基乙烯化甘油酯和脂肪酸酯，例如peg-200氢化棕榈酸甘油酯，可从goldschmidt公司以名称rewoderm li-s 80获得；氧乙烯化甘油椰油酸酯，例如可从goldschmidt公司以名称tegosoft gc获得的peg-7甘油椰油酸酯和可从goldschmidt公司以名称rewoderm li-63获得的peg-30甘油椰油酸酯；氧乙烯化硬脂酸甘油酯；及其混合物。
[0105]
氧烯化糖的酯特别是脂肪酸和糖酯的聚乙二醇醚。这些氧烯化糖酯可选自例如氧基乙烯化葡萄糖酯，例如可从amerchol公司以名称glucamate doe120获得的peg-120甲基葡萄糖二油酸酯。
[0106]
优选地，根据本发明使用的非离子表面活性剂的烯氧化合物的摩尔数在2至400之间变化；更优选地从4到250。
[0107]
优选地，根据本发明的组合物不含表面活性剂。
[0108]
根据本发明的具体实施方案，该组合物包含至少一种非离子表面活性剂；更优选选自聚氧烯化甘油酯的非离子表面活性剂；甚至更优选至少一种选自以下的非离子表面活性剂：甘油酯和氢化和聚氧乙烯化脂肪酸例如peg-200氢化棕榈酸甘油酯、聚氧乙烯化甘油椰油酸酯例如peg-7甘油椰油酸酯和peg-30甘油椰油酸酯、聚氧乙烯化甘油硬脂酸酯，及其混合物。
[0109]
甚至更优选地，根据该实施方案，根据本发明的组合物包含至少一种聚氧乙烯化甘油椰油酸酯。
[0110]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种表面活性剂时，表面活性剂的总含量相对于组合物的总重量在0.1和10重量％之间，更优选在0.5和5重量％之间，甚至更优选在1和4重量％之间。
[0111]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种表面活性剂时，非离子表面活性剂的总含量相对于组合物的总重量在0.1和10重量％之间，更优选在0.5和5重量％之间，甚至更优选在1和4重量％之间。
[0112]
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种表面活性剂时，(聚)氧烯化甘油酯的总含量相对于组合物的总重量在0.1和10重量％之间，更优选在0.5和5重量％之间，甚至更优选在1和4重量％之间。
[0113]
根据本发明的优选实施方案，该组合物不含抗氧化剂。
[0114]
根据本发明的变体，该组合物进一步包含至少一种抗氧化剂；更优选地选自生育酚及其酯，例如生育酚乙酸酯、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯(bht)、丁基化羟基茴香醚(bha)及其混合物。
[0115]
根据本发明的优选实施方案，该组合物不含螯合剂。
[0116]
根据本发明的变体，该组合物进一步包含至少一种螯合剂；更优选地选自(a)乙二胺四乙酸(edta)及其盐，例如乙二胺四乙酸的二钠盐(edta二钠)，(b)膦酸衍生物及其盐，例如六亚甲基二胺四(亚甲基膦)酸、乙二胺四(亚甲基膦)酸、1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸、氨基三(亚甲基膦)酸、二亚乙基-三胺五(亚甲基膦)酸，(c)多胺化聚合物例如聚亚烷基多胺及其衍生物，特别是聚乙烯亚胺，(d)具有螯合活性的树状聚合物，(e)蛋白质，例如精胺、亚精胺、转铁蛋白、铁蛋白，(f)羧酸，例如植酸、柠檬酸、苹果酸、次氮基乙酸、富马酸、酒石酸，琥珀酸、草酸、(g)甲磺酸去铁胺及其混合物。
[0117]“螯合剂”(也称为“掩蔽剂”)的定义为本领域技术人员所熟知，是指能够与金属离子形成螯合物的化合物或化合物的混合物。螯合物是一种无机络合物，其中化合物(螯合剂或掩蔽剂)与金属离子配位，即它与金属离子形成一个或多个键(形成包括金属离子的环)。
[0118]
螯合(或掩蔽)剂通常包含至少两个能够与金属离子形成键的电子给体原子。
[0119]
根据本发明的另一个具体实施方案，该组合物包含至少一种螯合剂和至少一种抗氧化剂。
[0120]
根据本发明的另一个变体，该组合物不含脂肪物质、螯合剂和/或抗氧化剂。
[0121]
优选地，根据本发明的组合物的ph值在3和8之间，更优选在4和7之间，并且更好地在5和6之间。
[0122]
这些组合物的ph值可以通过通常使用的碱化剂或酸化剂调节至所需值。碱化剂的实例可包括氨、链烷醇胺、无机或有机氢氧化物。酸化剂可以包括例如无机酸或有机酸如盐酸、正磷酸、羧酸如乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、磺酸。
[0123]
根据本发明的组合物还可包含通常用于药物的添加剂，例如一种或多种香料、缓冲剂、染料、抗菌剂和/或抗真菌剂。
[0124]
作为抗菌剂，优选使用对羟基苯甲酸酯，更优选使用对羟基苯甲酸甲酯。
[0125]
这些添加剂可以相对于组合物的总重量以0至20重量％的量存在于根据本发明的组合物中。
[0126]
本领域技术人员会注意选择这些任选的添加剂及其用量，以使它们不损害本发明组合物的特性。
[0127]
在本发明的特别优选的实施方案中，用于局部应用的水性凝胶形式的药物组合物包含：
[0128]-相对于组合物的总重量，10至30重量％，优选10至25重量％，更优选10至20重量％，甚至更优选10至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
[0129]-相对于组合物的总重量，0.1至10重量％，优选0.5至5重量％，甚至更优选1至2.5重量％的至少一种如上所述的纤维素聚合物，
[0130]-相对于组合物的总重量，0.1至15重量％，优选0.5至10重量％，甚至更优选1至6重量％，更好地3至6重量％的如上所述的至少一种c
2-c8多元醇，
[0131]-相对于组合物的总重量，任选地0.1至10重量％，更优选地0.5至5重量％，甚至更优选地1至4重量％的至少一种如上所述的非离子表面活性剂，
[0132]-任选地0至3重量％的至少一种螯合剂和/或至少一种如上所述的抗氧化剂，
[0133]-任选地0至1重量％的一种或多种如上所述的ph调节剂，以将ph保持在3和8之间，
优选地在4和7之间，更优选地在5和6之间，
[0134]-水，总含量相对于组合物的总重量大于或等于65重量％，优选在65和90重量％之间；更优选地在70和90重量％之间，甚至更优选地在75和85重量％之间。
[0135]
根据该实施方案的一个变体，该组合物不含脂肪物质、表面活性剂、螯合剂和/或抗氧化剂。
[0136]
在本发明的特别优选的实施方案中，用于局部应用的呈水性凝胶形式的药物组合物包含：
[0137]-相对于组合物的总重量，10至30重量％，优选10至25重量％，更优选10至20重量％，甚至更优选10至15重量％的阿米替林或其药学上可接受的盐，
[0138]-相对于组合物的总重量，0.1至10重量％，优选0.5至5重量％，甚至更优选1至2.5重量％的至少一种非离子纤维素醚，优选平均分子量在50000和800000之间，如上所述，
[0139]-相对于组合物的总重量，0.1至15重量％，优选0.5至10重量％，甚至更优选1至6重量％，更好地3至6重量％的至少一种选自丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、戊-1,2-二醇、二丙二醇、己二醇、戊二醇、甘油、乙二醇，以及这些化合物的混合物的c
2-c8多元醇，
[0140]-相对于组合物的总重量，任选地0.1至10重量％，更优选地0.5至5重量％，甚至更优选地1至4重量％的如上所述的至少一种氧烯化甘油酯，
[0141]-任选地0至3重量％的如上所述的至少一种螯合剂和/或至少一种抗氧化剂，
[0142]-任选地0至1重量％的一种或多种如上所述的ph调节剂，以将ph保持在3和8之间，优选地在4和7之间，更优选地在5和6之间，
[0143]-水，总含量相对于组合物的总重量大于或等于65重量％，优选在65和90重量％之间；更优选地在70和90重量％之间，甚至更优选地在75和85重量％之间。
[0144]
根据该实施方案的一个变体，该组合物不含脂肪物质、表面活性剂、螯合剂和/或抗氧化剂。
[0145]
根据这些特别优选的实施方案的组合物在治疗红斑性肢痛症和周围神经性疼痛，特别是化疗引起的周围神经性疼痛方面特别有效。
[0146]
根据该实施方案的这些组合物特别稳定。这些组合物在环境温度(25℃)和加速温度(40℃)条件下进行了6个月的稳定性研究。这些研究的结果是这些组合物在外观或化学上(活性成分的剂量和降解产物)没有变化。
[0147]
根据本发明的优选组合物还在强酸、强碱、热、光和氧化条件下进行强制降解。观察到的降解产物保持在可接受的范围内。
[0148]
本发明的主题还是如上所述的根据本发明的组合物，其用作药物。
[0149]
本发明的主题还是如上所述的根据本发明的组合物，其局部用于治疗神经性疼痛；优选局部用于治疗周围神经性疼痛；更优选局部用于治疗化疗引起的周围神经性疼痛、带状疱疹后神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛；甚至更优选局部用于治疗化疗引起的周围神经性疼痛。
[0150]
本发明的主题还是如上所述的根据本发明的组合物，其局部用于治疗红斑性肢痛症。
[0151]
本发明还涉及如上所述的根据本发明的组合物，其用于治疗包括化疗疗程在内的癌症，该组合物在化疗疗程之间局部施用以治愈或预防神经性疼痛，特别是可能通过化疗
引起的周围疼痛。
[0152]
本发明还涉及如上所述的根据本发明的组合物，其用于治愈或预防神经性疼痛，特别是可能通过化疗引起的周围疼痛。
[0153]
以下实施例说明了根据本发明的组合物和该组合物的优点。然而，它们并不代表对本发明的限制，而仅是对本发明的说明。
实施例：
[0154]
实施例1：
[0155]
阿米替林在水性凝胶形式的制剂a(本发明)和乳膏形式的制剂b(对比)中的经皮吸收的比较离体研究。
[0156]
下列水性凝胶(组合物a)由下表所列成分制备，其量以重量％表示。
[0157]
表1:
[0158]
组合物a(本发明)量阿米替林盐酸盐10羟乙基纤维素1丙二醇5peg-7甘油椰油酸酯2乙二胺四乙酸二钠盐0.1没食子酸丙酯0.05ph剂qs ph 5.5
±
0.5水qs 100
[0159]
相对于组合物b的总重量，组合物b(乳膏)包含10重量％的阿米替林盐酸盐和90重量％的excipial(可从galderma公司获得)。
[0160]
将组合物a和b中的每一种应用于不同的人皮肤样品。对于每种组合物，用来自3个不同供体的3个皮肤样品重复实验3次，得到9个样品。
[0161]
将皮肤样品置于frantz池中并加热至32℃
±
1℃的表面温度。
[0162]
用抹刀将组合物a或b以每细胞10mg的比例(相当于5mg/cm2皮肤)均匀涂抹在每个皮肤样品上。
[0163]
应用后16小时冲洗皮肤样品。
[0164]
使用镊子将每个皮肤样品放置在吸水纸上(真皮面朝下)。
[0165]
使用胶条去除角质层。
[0166]
去除角质层后，对样品进行穿孔。然后将表皮与真皮分离。它们中的每一个都放置在单独的小瓶中。
[0167]
然后提取不同的样品。
[0168]
在rossignol等人在上述文章中描述的研究中，这种渗透曲线在临床上被证明是有效的。
[0169]
这些提取的结果总结在下表中。
[0170]
表2：
[0171][0172]
还观察到阿米替林的全身通过低于施用剂量的0.1％。这意味着阿米替林的全身吸收可以忽略不计。
[0173]
应注意，根据本发明的水性凝胶a具有令人满意的阿米替林皮肤渗透曲线并且类似于用对比乳膏b获得的阿米替林皮肤渗透曲线。
[0174]
还注意到从组合物a获得的生物利用度和从组合物b获得的生物利用度是相似的。
[0175]
实施例2：
[0176]
由下表所列成分制备本发明的水性凝胶形式的另一种药物组合物(组合物a’)，其量以重量％表示。
[0177]
表3：
[0178][0179][0180]
观察到根据本发明的水性凝胶a’具有令人满意的阿米替林进入皮肤的渗透特性和令人满意的阿米替林的生物利用度。
[0181]
实施例3：
[0182]
研究水性凝胶形式的制剂c(本发明)和乳膏形式的制剂b(对比)的稳定性。
[0183]
下列水性凝胶(组合物c)由下表所列成分制备，其量以重量％表示。
[0184]
表4：
[0185]
组合物c(本发明)量阿米替林盐酸盐10羟乙基纤维素1丙二醇5peg-7甘油椰油酸酯2ph剂(naoh，1n溶液)qs ph 5.5
±
0.5
水qs 100
[0186]
相对于组合物b的总重量，组合物b(乳膏)包含10重量％的阿米替林盐酸盐和90重量％的excipial(可从galderma公司获得)。
[0187]
将组合物b和c各自置于温度为40℃的烘箱中。
[0188]
然后随时间目测评估组合物的稳定性(在t0，进入烤箱时；在t
24h
，进入烤箱后24小时；在t
3个月
，进入烤箱后3个月)。
[0189]
结果总结在下表中。
[0190]
表5：
[0191][0192][0193]
在40℃3个月后，作为根据本发明的水性凝胶的组合物c没有观察到脱水收缩。
[0194]
在40℃仅24小时后也观察到作为水包油乳液的比较组合物b的相移。
[0195]
此外，对根据本发明的组合物c在40℃进行了6个月的完全稳定性研究。
[0196]
结果总结在下表6和7中。
[0197]
表6：
[0198][0199]
表7:
[0200][0201][0202]
在40℃6个月后，对于根据本发明的水性凝胶形式的组合物c没有观察到脱水收缩。
[0203]
对于所进行的每个测试，也没有观察到大的变化。
[0204]
因此可以注意到根据本发明的水性凝胶形式的组合物的良好物理化学稳定性。