一种肺癌药物AZD3759的制备方法与流程

一种肺癌药物azd3759的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种新型肺癌药物azd3759的制备方法。


背景技术：

2.肺癌是中国最常见的癌症之一，发病率和死亡率居所有癌症之首。全球约1/3的肺癌发生在中国，其中一半的肺癌患者为晚期。统计显示，晚期肺癌患者初诊时即有15％合并脑转移。在整个疾病的发生过程中，约有50％的患者会出现脑转移。脑转移也是egfr突变阳性晚期非小细胞肺癌(nsclc)的主要治疗难题。
3.egfr突变阳性晚期非小细胞肺癌患者在治疗过程中发生脑转移的情况非常高。可惜的是，现有的egfr tki在脑转移患者中的疗效非常有限。这是因为绝大多数的egfr tki药物是p-糖蛋白(p-gp)或乳腺癌耐药蛋白(bcrp)的作用底物，无法有效穿透血脑屏障，颅内的药物浓度非常有限，仅为1.13％～16％，所以无法有效控制颅内转移病灶。作为阿斯利康设计的一款为肺癌脑转移而生的治疗药物，azd3759血脑屏障透过率100％，在临床前研究和临床试验中表现十分优越，很有希望正式获批，应用到肺癌脑转移患者的治疗中。
4.在其发表的专利us 2014255428介绍了该药物的合成路线，有关azd3759最终的合成方法，给出了一种合成方法，但是其合成路线长，成本高，能耗高，收率低。因此，有必要开发一种新的制备方法，具有条件温和、处理简便、环境友好、成本低的优点，易于工业化。
[0005][0006]
us 2014255428中公开的azd3759的制备方法：
[0007][0008]
其中，化合物ⅳ可由以下步骤合成：
[0009][0010]
该方法中，化合物ⅳ稳定性不好，即使采取连续反应的方法，也会影响下步反应收率和纯度。式ⅶ化合物脱去乙酰基的过程，条件较强烈，副反应较多。
[0011]
因此，本领域迫切需要提供一种路线新颖、反应简便、环境友好、收率高的azd3759制备方法。


技术实现要素：

[0012]
本发明目的是提供一种路线新颖、反应简便、环境友好、收率高的azd3759制备方法。
[0013]
本发明的第一方面，提供了一种式i化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0014][0015]
(1)在稀盐酸中，用式
ⅷ
化合物发生水解反应，得到式
ⅰ
化合物；
[0016]
(2)在惰性溶剂中，在催化剂催化和缩合剂存在下，式
ⅰ
化合物和式
ⅻ
化合物缩合生成式
ⅺ
化合物；
[0017]
(3)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
ⅺ
化合物与式
ⅹ
化合物发生氨化反应，得到式ⅲ化合物；
[0018]
(4)在惰性溶剂中，酸性条件下，式ⅲ化合物发生酸解反应得到式ⅱ化合物；
[0019]
(5)在惰性溶剂中，酸性条件下，式ⅱ化合物和甲醛发生甲基化反应，得到式ⅰ化合物。
[0020]
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，盐酸的浓度为2n-6n。
[0021]
在另一优选例中，步骤(1)中，水解反应的温度为80-100℃，优选的为90℃。
[0022]
在另一优选例中，步骤(1)中，盐酸的用量为式
ⅷ
的5-20倍体积，优选的为10倍体积。
[0023]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述催化剂为dmap。
[0024]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述式
ⅰ
化合物和式
ⅻ
化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0025]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述式
ⅰ
化合物和催化剂的摩尔比为8-12:0.8-1.2。
[0026]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述式
ⅰ
化合物和式
ⅻ
化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0027]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃，或其组合。
[0028]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，缩合剂选自下组：dcc、dic、edci。
[0029]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，反应温度范围为20-60℃，更优选的为30-50℃。
[0030]
在另一优选例中，所述的步骤(3)和步骤(4)在同一反应容器中进行。
[0031]
在另一优选例中，所述步骤(3)中，碱性条件通过选自下组的试剂提供：三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合。
[0032]
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应的时间为1～6h，较佳地，2～8h，更佳地，3～4h。
[0033]
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应温度范围65-90℃。
[0034]
在另一优选例中，所述步骤(3)中，惰性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环，或其组合。
[0035]
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述式xi化合物和式x化合物的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0036]
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述式xi化合物和碱的摩尔比为1:0.8-1.2。
[0037]
在另一优选例中，步骤(4)中，所述酸性环境可由下列试剂提供：稀盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、氯化氢、溴化氢。
[0038]
在另一优选例中，步骤(4)中，反应温度选自10-60℃，较优的20-30℃。
[0039]
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述酸解在0.8-1.2n稀盐酸中进行。
[0040]
在另一优选例中，步骤(5)中，所述反应中甲酸和甲醛的摩尔量为等当量。
[0041]
在另一优选例中，步骤(5)中，所述反应中式ⅱ化合物与甲酸和甲醛的摩尔比为1:5-10。
[0042]
在另一优选例中，步骤(5)中，反应温度范围为90-100℃。
[0043]
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0044][0045]
(6)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
ⅴ
化合物与三光气反应，并经过水解，酸化，得到式
ⅻ
化合物。
[0046]
在另一优选例中，步骤(6)中，所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合。
[0047]
在另一优选例中，步骤(6)中，式
ⅴ
化合物与三光气的摩尔比为1:0.8-1.5。
[0048]
在另一优选例中，步骤(6)中，惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合。
[0049]
在另一优选例中，步骤(6)中，反应温度范围为10-40℃，较优的20-25℃。
[0050]
在另一优选例中，步骤(6)中，所述水解的温度为0～30℃。
[0051]
在另一优选例中，步骤(6)中，所述水解在碱存在下进行，且所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氨水，或其组合。
[0052]
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述酸化试剂选自下组：醋酸、盐酸、氢溴酸，或其组合。
[0053]
本发明的第二方面，提供了一种如下式xi的制备方法，所述方法包括步骤：
[0054][0055]
在惰性溶剂中，在催化剂催化和缩合剂存在下，式
ⅰ
化合物和式
ⅻ
化合物缩合生成式
ⅺ
化合物。
[0056]
本发明的第三方面，提供了一种式i化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
[0057][0058]
(3)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
ⅺ
化合物与式
ⅹ
化合物发生氨化反应，得到式ⅲ化合物；
[0059]
(4)在惰性溶剂中，酸性条件下，式ⅲ化合物发生酸解反应得到式ⅱ化合物；
[0060]
(5)在惰性溶剂中，酸性条件下，式ⅱ化合物和甲醛发生甲基化反应，得到式ⅰ化合物。
[0061]
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
[0062][0063]
(2)在惰性溶剂中，在催化剂催化和缩合剂存在下，式
ⅰ
化合物和式
ⅻ
化合物缩合生成式
ⅺ
化合物。
[0064]
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0065][0066]
(6)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
ⅴ
化合物与三光气反应，并经过水解，酸化，得
到式
ⅻ
化合物。
[0067]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0068]
发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低，适宜工业化大生产azd3759的制备方法。在此基础上，完成了本发明。
[0069]
术语
[0070]
dmap：4-二甲氨基吡啶
[0071]
dcc：二环己基碳二亚胺
[0072]
dic：n,n'-二异丙基碳二亚胺
[0073]
edci：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
[0074]
式ⅰ化合物：azd3759
[0075]
制备方法
[0076]
如下将具体地描述本发明azd3759的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
[0077]
本发明各反应步骤中，反应物的比例、反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择。
[0078]
本发明提供了一种azd3759的制备方法，所述方法包括步骤：
[0079][0080]
(1)在稀盐酸中，式
ⅷ
化合物发生水解反应，得到式
ⅰ
化合物；反应温度可以为80～100℃，优选地为90℃；盐酸的浓度为2n-6n，更优选的为3n；
[0081]
盐酸的用量为式
ⅷ
的5-20倍体积，优选的为10倍体积。
[0082]
(2)在惰性溶剂中，在催化剂催化和缩合剂存在下，式
ⅰ
化合物和式
ⅻ
化合物缩合生成式
ⅺ
化合物；惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃，或其组合；所述催化剂为dmap；缩合剂选自下组：dcc、dic、edci；反应温度范围为20-60℃，更优选的为30-50℃。
[0083]
(3)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
ⅺ
化合物与式
ⅹ
化合物发生氨化反应，得到式ⅲ化合物，在惰性溶剂中，酸性条件下，式ⅲ化合物发生酸解反应得到式ⅱ化合物；步骤(3)和步骤(4)可以在一个反应容器中连续反应；所述步骤(3)中，碱性条件可由下列试剂提供：三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合；所述步骤(3)中，所述反应的时间为1～6h，较佳地，2～8h，更佳地，3～4h；所述步骤(3)中，所述反应温度范围65-90℃；所述步骤(3)中，惰性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环，或其组合；步骤(4)中，所述酸性环境可由下列试剂提供：稀盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、氯化氢、溴化氢。在另一优选例中，步骤(4)中，反应温度选自10-60℃，较优的20-30℃。
[0084]
(4)在惰性溶剂中，酸性条件下，式ⅱ化合物和甲醛发生甲基化反应，得到式ⅰ化合物；步骤(5)中，所述反应中甲酸和甲醛的摩尔量为等当量；步骤(5)中，所述反应中式ⅱ化合物与甲酸和甲醛的摩尔比为1:5-10；步骤(5)中，反应温度范围为90-100℃。
[0085]
(5)在惰性溶剂中，碱性条件下，式
ⅴ
化合物与三光气反应，并经过水解，酸化，得
到式
ⅻ
化合物；步骤(6)中，式
ⅴ
化合物与三光气发生反应，所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、吗啡啉，或其组合；在另一优选例中，步骤(6)中，式
ⅴ
化合物与三光气的摩尔比为1:0.8-1.5。步骤(6)中，惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、1-甲基-四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；步骤(6)中，反应温度范围为10-40℃，较优的20-25℃；步骤(6)中，所述水解的温度为0～30℃；步骤(6)中，所述水解所需的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氨水，或其组合；步骤(6)中，所述酸化试剂选自：醋酸、盐酸、氢溴酸，或其组合。
[0086]
本发明的主要优点包括：
[0087]
1.本发明的制备方法反应条件温和，不需高温等苛刻反应条件，适合工业化生产；
[0088]
2.本发明方法处理简便，易于放大；
[0089]
3.本发明环境友好，环保压力小；
[0090]
4.本发明方法的收率高，成本低；
[0091]
5.本发明路线新颖，规避了现有专利的影响。
[0092]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0093]
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0094]
试剂
[0095]
dcc:采购自萨恩化学技术(上海)有限公司
[0096]
30％甲醛：采购自萨恩化学技术(上海)有限公司
[0097]
实施例
[0098]
实施例1化合物(
ⅰ
)的制备
[0099][0100]
向500ml反应瓶加入化合物(
ⅷ
)(25.3g，0.1mol)，3n盐酸(250ml)，升温到90℃，反应9h。降至室温，盐酸浓缩至低体积，加水100ml，稀氨水中和至ph＝4，加乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物(
ⅰ
)20.5g，摩尔收率97％，ms(esi)：[m]＝210.6。
[0101]
实施例2化合物(
ⅺ
)的制备
[0102][0103]
向1l反应瓶加入化合物(
ⅰ
)(16.9g，0.08mol)、四氢呋喃(200ml)、化合物(
ⅻ
)(19.5g，0.08mol)、dcc(16.5g，0.08mol)、dmap(0.1g，0.008mol)，升温到40℃，反应6h，tlc监控底物消失，降温至室温，过滤反应液，浓缩，加入乙酸乙酯(200ml)。乙酸乙酯溶解残余
物，水洗，浓缩，得到化合物(
ⅺ
)33.2g，摩尔收率95％。ms(esi)：[m]＝436.9。
[0104]
实施例3化合物(ⅱ)的制备
[0105][0106]
向1l反应瓶加入化合物(
ⅺ
)(21.8g，0.05mol)、异丙醇(300ml)、化合物(
ⅹ
)(7.3g，0.05mol)、三乙胺(5.05g，0.05mol)，搅拌使之溶解，升温到回流反应3h，tlc监控反应完成，浓缩反应液至干，加乙酸乙酯200ml，加1n稀盐酸(200ml)，升至室温，搅拌反应2h，tlc监控底物耗尽，稀氨水调节ph至偏碱性，分出乙酸乙酯液，乙酸乙酯液硫酸钠干燥后，浓缩干，得到固体21.4g，摩尔收率96％。ms(esi)：[m]＝445.87。
[0107]
实施例4化合物(ⅰ)的制备
[0108][0109]
向250ml加入化合物(ⅱ)(19.3g，0.043mol)、甲酸(16g，0.35mol)、30％甲醛(35g，0.35mol)、纯化水(175ml)，升温至100℃，反应3h，tlc中控反应完成，降温至0℃，用稀氨水调节ph至9，析出固体，过滤，所得固体加入乙酸乙酯750ml，10％碳酸钾水溶液250ml，搅拌分出有机相，再用250ml水洗，无水硫酸钠干燥有机相，减压除去乙酸乙酯，向残余物中加入25ml正己烷和25ml乙酸乙酯，升温至回流，降温缓慢析出晶体，过滤所得固体，真空干燥，得到白色固体17.8g，摩尔收率90％。ms(esi)：[m 1]＝460.5。1h-nmr(400mhz,cdcl3):8.70(s,1h)，8.40-8.43(m,1h)，7.66(s,1h)，7.51(m,1h)，7.25(s,1h)，7.71-7.15(m,2h)，4.47(br,1h)，4.06-4.13(br，1h),3.91(s，3h)，3.40(br,1h),2.87(1h)，2.73(1h)，2.34(m，4h)，2.12(br，1h)，1.46(br，3h)。
[0110]
实施例5化合物(
ⅻ
)的制备
[0111][0112]
在0℃下向500ml反应瓶中，加入化合物(
ⅴ
)(20.0g，0.1mol)，三光气(29.7g，0.1mol)，二氯甲烷300ml，三乙胺(10.1g，0.1mol)，升温至20-25℃反应24小时，反应完毕，反应液缓缓倒入稀的氢氧化钠水溶液，控温不超过30℃，搅拌30分钟，调节ph至6，加入二氯甲烷100ml，搅拌分液，二氯甲烷层浓缩得到化合物(
ⅻ
)22.0g，摩尔收率90％。
[0113]
ms(esi)：[m]＝244.20。
[0114]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。