化合物及含有该化合物的药物组合物及其用途的制作方法

1.本技术涉及医药技术领域，尤其涉及一种化合物及含有该化合物的药物组合物及其用途。


背景技术：

2.癌症又称为恶性肿瘤，是一种因细胞生长增殖机制失衡而引起的疾病，该疾病已经成为威胁人类健康的重要杀手。
3.目前，用于治疗癌症的药物所需的治疗剂量较大，并且伴随着较大的毒副作用，因此，亟需研发一种对癌症治疗剂量较小的药物。


技术实现要素：

4.本技术提供一种化合物及含有该化合物的药物组合物及其用途，使用较小的剂量就会对肿瘤细胞具有较好的抑制作用。
5.第一方面，本技术还提供了一种化合物，包括结构式(ⅰ)所示的化合物、或其消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，
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(ⅰ)r1选自氢原子或c1~c4烷基；r2选自羟基、乙酸基或甲苯磺酰基；r3选自氢原子或卤素；r4选自氢原子、卤素、羟基、c1~c4烷基、氨基、c1~c4烷氧基、硼酸基、硝基、寡聚乙二醇基、糖基、二乙胺基、磺酰胺基或羧基；r5选自氢原子或c1~c4烷基。
6.本技术的技术方案中，相对于普萘洛尔，本技术提供的化合物对肿瘤具有更好的治疗效果，且具有更低的ic50。
7.在本技术的一些实施例中，所述r1选自异丙基。
8.在本技术的一些实施例中，所述r1选自氢原子。
9.在本技术的一些实施例中，所述r2选自羟基。
10.在本技术的一些实施例中，所述r3选自溴或氯。
11.在本技术的一些实施例中，所述r4选自溴或氯。
12.第二方面，本技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：i）上述任一实施例中所述的化合物；ii)药学上可接受赋形剂或载体。
13.在本技术的一些实施例中，所述药物组合物被配制用于静脉内、口服、皮下或肌内施用。
14.在本技术的一些实施例中，所述药物组合物的制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
15.在本技术的一些实施例中，所述化合物在所述药物组合物中的浓度为20μm-50μm。
16.第三方面，本技术还提供了一种上述任一实施例中所述的化合物或上述任一实施例中所述的药物组合物在制备抑制肿瘤细胞药物中的用途。
17.在本技术的一些实施例中，所述肿瘤细胞选自肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、骨肉瘤细胞、黑色素瘤细胞。
附图说明
18.此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本技术的实施例，并与说明书一起用于解释本技术的原理。
19.图1本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的制备路线示意图；图2为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的氢谱；图3为本技术一些实施例的s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的制备路线示意图；图4为本技术一些实施例的s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的氢谱；图5为本技术一些实施例的r-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的制备路线示意图；图6为本技术一些实施例的r-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的氢谱；图7为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图8为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图9为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图10为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图11为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图12为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿
瘤细胞存活率的曲线关系图；图13为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图14为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的浓度与肿瘤细胞存活率的曲线关系图；图15为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的制备路线示意图；图16为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的氢谱；图17为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱；图18为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的质谱；图19为本技术一些实施例的r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的制备路线示意图；图20为本技术一些实施例的r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的氢谱；图21为本技术一些实施例的r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱；图22为本技术一些实施例的r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的质谱；图23为本技术一些实施例的s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的制备路线示意图；图24为本技术一些实施例的s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的氢谱；图25为本技术一些实施例的s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱；图26为本技术一些实施例的s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的质谱；图27为本技术一些实施例的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇和普萘洛尔对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度柱状图。
20.通过上述附图，已示出本技术明确的实施例，后文中将有更详细的描述。这些附图和文字描述并不是为了通过任何方式限制本技术构思的范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本技术的概念。
具体实施方式
21.为使本技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本技术的实施例，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
22.还应注意，如本文中所用的用语“c1~c4烷基”是指饱和的脂肪烃基团，包括1至4个碳原子的直链和支链基团，也可以是1至4个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
23.如本文中所用的用语“c1~c4烷氧基”是指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基，即烷氧基为具有1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。如本文所用，“c1~c4烷氧基”还包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。
24.如本文中所用的用语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
25.如本文中所用的用语“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，包括无机盐和有机盐。具体地可列举本技术化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括但不限于为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
26.本技术的化合物至少含有两个不对称碳原子(光学中心)，因此外消旋体、非对映异构体和单个异构体都包括在本技术的范围内。根据r，s系统命名规则(卡恩-英格尔-普雷洛格规则)，不对称碳原子的构型和它连接的取代基大小有关，取代基大小的不同可能导致同一系列化合物中同一不对称碳原子的r或s有可能不同，但是该不对称碳原子取代基空间朝向是不会改变的。
27.本技术提供的结构式(ⅰ)所示的化合物中具有代表性的化合物名称如下：
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(ⅰ)1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇。
28.s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇。
29.r-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇。
30.1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇。
31.s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇。
32.r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇。
33.1-异丙氨基-3-（2，4-二溴-1-萘氧基）-2-丙醇。
34.s-1-异丙氨基-3-（2，4-二溴-1-萘氧基）-2-丙醇。
35.r-1-异丙氨基-3-（2，4-二溴-1-萘氧基）-2-丙醇。
36.1-异丙氨基-3-（4-氟-1-萘氧基）-2-丙醇。
37.s-1-异丙氨基-3-（4-氟-1-萘氧基）-2-丙醇。
38.r-1-异丙氨基-3-（4-氟-1-萘氧基）-2-丙醇。
39.1-异丙氨基-3-（6-羟基-1-萘氧基）-2-丙醇。
40.s-1-异丙氨基-3-（6-羟基-1-萘氧基）-2-丙醇。
41.r-1-异丙氨基-3-（6-羟基-1-萘氧基）-2-丙醇。
42.1-异丙氨基-3-（6-甲氧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
43.s-1-异丙氨基-3-（6-甲氧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
44.r-1-异丙氨基-3-（6-甲氧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
45.1-异丙氨基-3-（4-甲氧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
46.s-1-异丙氨基-3-（4-甲氧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
47.r-1-异丙氨基-3-（4-甲氧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
48.1-异丙氨基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-2-丙醇。
49.s-1-异丙氨基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-2-丙醇。
50.r-1-异丙氨基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-2-丙醇。
51.1-异丙氨基-3-（4-硼酸基-1-萘氧基）-2-丙醇。
52.s-1-异丙氨基-3-（4-硼酸基-1-萘氧基）-2-丙醇。
53.r-1-异丙氨基-3-（4-硼酸基-1-萘氧基）-2-丙醇。
54.1-异丙氨基-3-（4-寡聚乙二醇基-1-萘氧基）-2-丙醇。
55.s-1-异丙氨基-3-（4-寡聚乙二醇基-1-萘氧基）-2-丙醇。
56.r-1-异丙氨基-3-（4-寡聚乙二醇基-1-萘氧基）-2-丙醇。
57.1-异丙氨基-3-（4-糖基-1-萘氧基）-2-丙醇。
58.s-1-异丙氨基-3-（4-糖基-1-萘氧基）-2-丙醇。
59.r-1-异丙氨基-3-（4-糖基-1-萘氧基）-2-丙醇。
60.1-异丙氨基-3-（4-氨基-1-萘氧基）-2-丙醇。
61.s-1-异丙氨基-3-（4-氨基-1-萘氧基）-2-丙醇。
62.r-1-异丙氨基-3-（4-氨基-1-萘氧基）-2-丙醇。
63.1-异丙氨基-3-（4-硝基-1-萘氧基）-2-丙醇。
64.s-1-异丙氨基-3-（4-硝基-1-萘氧基）-2-丙醇。
65.r-1-异丙氨基-3-（4-硝基-1-萘氧基）-2-丙醇。
66.1-异丙氨基-3-（4-二乙胺基-1-萘氧基）-2-丙醇。
67.s-1-异丙氨基-3-（4-二乙胺基-1-萘氧基）-2-丙醇。
68.r-1-异丙氨基-3-（4-二乙胺基-1-萘氧基）-2-丙醇。
69.1-异丙氨基-3-（4-磺酰胺基-1-萘氧基）-2-丙醇。
70.s-1-异丙氨基-3-（4-磺酰胺基-1-萘氧基）-2-丙醇。
71.r-1-异丙氨基-3-（4-磺酰胺基-1-萘氧基）-2-丙醇。
72.1-异丙氨基-3-（4-羧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
73.s-1-异丙氨基-3-（4-羧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
74.r-1-异丙氨基-3-（4-羧基-1-萘氧基）-2-丙醇。
75.本技术化合物的制备方法本技术的化合物及其各种中间体可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。
76.下面具体地描述本技术通式(ⅰ)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本技术构成任何限制。
77.本技术通式(ⅰ)结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本技术化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本技术所属领域的技术人员容易的进行。
78.实施例1本实施例提供了一种1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的制备方法，合成路线如图1所示，具体包括如下步骤：25℃下，将盐酸普萘洛尔（147.9mg，5mmol），n-氯代丁二酰亚胺（79.8mg，0.6mmol）和二甲基亚砜（79.8mg，0.6mmol）溶解于chcl3（2ml）中反应12h，可得到110.2mg(75%)的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇(二氯甲烷/甲醇=5：1)白色固体。
79.1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇的核磁氢谱数据如下，可参见图2：1h nmr(500m hz，chloroform-d)：δ 8.22(d，j=8.3hz，1.2hz，1h)，8.12(d，1h)，7.52(ddd，j=8.4hz，6.7hz，1.3hz，1h)，7.45(ddd，j=8.2hz，6.8hz，1.3hz，1h)，7.27(d，1h)，6.44(d，j=8.3hz，1h)，4.74~4.64(m，1h)，4.07(dd，j=9.6hz，4.7hz，1h)，3.99(dd，j=9.6hz，5.6hz，1h)，3.43~3.34(m，1h)，3.28(dd，j=12.3hz，2.6hz，1h)，3.18(dd，j=12.3hz，9.9hz，1h)，1.39(dd，j=9.1hz，6.5hz，6h)。
80.实施例2本实施例提供了一种s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的制备方法，合成路线如图3所示，具体包括如下步骤：s-普萘洛尔盐酸盐(147.9mg，0.5mmol)、ncs(79.8mg，0.6mmol)和二甲基亚砜(7μl，0.1mmol)在2ml的chcl3溶液中，25℃反应12h，得到110.2mg(75%)的s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐(dcm/meoh=5：1)白色固体。
81.s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的核磁氢谱数据如下，可参见图4：1h nmr(500mhz，methanol-d4)：δ 6.77(d，j=8.4hz，1h)，6.48(d，j=8.5hz，1h)，5.92(d，j=8.2hz，1h)，5.81(t，j=7.4hz，1h)，5.73(t，j=7.5hz，1h)，5.29(d，j=8.3hz，1h)，2.71(s，1h)，2.50(s，1h)，1.78
–
1.74(m，533h)。
82.实施例3本实施例提供了一种r-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的制备方法，合成路线如图5所示，具体包括如下步骤：r-普萘洛尔盐酸盐(147.9mg，0.5mmol)、ncs(79.8 mg，0.6mmol)和二甲基亚砜(7μl，0.1mmol)在2ml的chcl3溶液中，25℃反应12h，得到110.2 mg(75%)的s-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐(dcm/meoh=5：1)白色固体。
83.r-1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的核磁氢谱数据如下，可参见图6：1h nmr(500mhz，methanol-d4)：δ 6.74(d，j=8.4hz，1h)，6.54(d，j=8.4hz，1h)，6.02(t，j=7.6hz，1h)，5.95(t，j=7.7hz，1h)，5.87(d，j=8.2hz，1h)，5.28(d，j=8.2hz，1h)，2.77(dq，j=9.0，4.5hz，1h)，2.58(t，j=4.6hz，2h)，1.80
–
1.68(m，746h)。
84.实施例4
本实施例提供了一种1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的制备方法，合成路线如图15所示，具体包括如下步骤：2-盐酸普萘洛尔(147.9mg，0.5mmol)、hbr(40%，178.1mg，1.1mmol)和二甲基亚砜(78μl，0.55mmol)在3ml的etoac溶液中，60℃反应15min，得到188.4 mg(90%)的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇溴酸盐白色固体。
85.1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的核磁氢谱数据如下，可参见图16：1h nmr(400mhz，meod)：δ 8.38(d，1h)，8.16(d，1h)，7.72(d，j=8.2hz，1h)，7.66(ddd，j=8.4，6.8，1.4hz，1h)，7.59(ddd，j=8.2，6.9，1.3hz，1h)，6.91(d，j=8.3hz，1h)，4.45(dtd，j=10.0，5.2，3.0hz，1h)，4.25(t，j=5.3hz，2h)，3.59
–
3.48(m，1h)，3.42(dd，j=12.7，3.0hz，1h)，3.35
–
3.23(m，3h)，1.42(dd，j=6.6，5.0hz，6h)。
86.1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱数据如下，可参见图17：13c nmr(500mhz，meod)：δ 152.35，130.68，127.82，126.04，125.00，124.72，124.31，120.66，111.51，104.13，68.49，63.96，49.24，45.60，16.57，15.99。
87.1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的质谱数据如下，可参见图18。
88.实施例5本实施例提供了一种r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的制备方法，合成路线如图19所示，具体包括如下步骤：普萘洛尔盐酸盐(147.9mg，0.5mmol)、hbr(40%，178.1mg，1.1mmol)和二甲基亚砜(78μl，0.55mmol)在3ml的etoac溶液中，60℃反应15min，得到188.4 mg(90%)的r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇溴酸盐透明晶体。
89.r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的核磁氢谱数据如下，可参见图20：1h nmr(500mhz，methanol-d4)：δ 6.77(d，j=8.4hz，1h)，6.54(d，j=8.5hz，1h)，6.10(d，j=8.2hz，1h)，6.04(t，j=7.4hz，1h)，5.98(t，j=7.5hz，1h)，5.29(d，j=8.3hz，1h)，2.86(dd，j=9.2，4.1hz，2h)，2.69
–
2.56(m，6h)，1.78
–
1.74(m，5917h)。
90.r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱数据如下，可参见图21：13c nmr(500mhz，meod)：δ 152.40，130.76，127.82，126.05，125.05，124.78，124.31，120.59，111.57，104.13，68.49，63.98，49.22，46.95，45.58，16.51，15.92。
91.r-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的质谱数据如下，可参见图22：实施例6本实施例提供了一种s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇化合物的制备方法，合成路线如图23所示，具体包括如下步骤：s-普萘洛尔盐酸盐(147.9mg，0.5mmol)、hbr(40%，178.1mg，1.1mmol)和二甲基亚砜(78μl，0.55mmol)在3ml的etoac溶液中，60℃反应15min，得到188.4mg(90%)的s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇溴酸盐透明晶体。
92.s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的核磁氢谱数据如下，可参见图24：1h nmr(500mhz，methanol-d4)：δ 6.77(d，j=8.4hz，1h)，6.54(d，j=8.5hz，1h)，6.10(d，j=8.2hz，1h)，6.04(t，j=7.4hz，1h)，5.98(t，j=7.5hz，1h)，5.29(d，j=8.3hz，1h)，2.86(s，1h)，2.63(dd，j=9.2，4.1hz，2h)，1.78
–
1.74(m，822h)。
93.s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱数据如下，可参见图25：
13c nmr(500mhz，meod)：δ 152.40，130.75，127.82，126.05，125.05，124.77，124.31，120.59，111.56，104.13，68.49，63.98，49.22，45.58，16.51，15.92。
94.s-1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇的碳谱数据如下，可参见图26。
95.第二方面，本技术还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括：i）上述任一实施例中的化合物；ii)药学上可接受赋形剂或载体。
96.本技术的技术方案中，由于本技术的化合物对肿瘤细胞具有优异的抑制作用，因此，本技术中结构式(ⅰ)所示的化合物、或其消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，以及含有本技术化合物为主要活性成分的药物组合物均对肿瘤细胞具有优异的抑制作用。
97.相对于普萘洛尔，本技术的化合物体对肿瘤细胞具有更好的抑制作用，并且在相同给药剂量下具有更低的ic50。因此，本技术的药物组合物可以使用药学上可接受的赋形剂或载体，以及本技术中结构式(ⅰ)所示的化合物、或其消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
98.本技术的药物组合物包含安全、有效量范围内的本技术化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
[0099]“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0100]
施用本技术化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
[0101]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺。
[0102]
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0103]
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0104]
本技术化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0105]
使用药物组合物时，是将安全有效量的本技术化合物适用于需要治疗的哺乳动
物，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，例如本技术的化合物在含有其的药物组合物中的浓度可以为20μm-50μm。当然，具体剂量还应考虑给药途径、患者健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0106]
第三方面，本技术还提供了一种上述任一实施例中的化合物或上述任一实施例中的药物组合物在制备抑制肿瘤细胞药物中的用途。
[0107]
在本技术的一些实施例中，该肿瘤细胞选自肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、骨肉瘤细胞、黑色素瘤细胞。
[0108]
以下对本技术提供的化合物的用途进行详细描述。
[0109]
常规细胞培养细胞系h1299(人肺癌细胞)、a549（人肺癌细胞）、mgc803（人胃癌细胞）、sw480（人结肠癌细胞）、ht29（人结肠癌细胞）、mkn45（人胃癌细胞）用含1%双抗（青霉素、链霉素）、10�s（胎牛血清）的rpmi-1640培养基进行培养。
[0110]
细胞系mg63（人骨肉瘤细胞）、143b（人骨肉瘤细胞）、achn(人肾细胞腺癌细胞)、a375（人黑色素瘤细胞）、sk28（人黑色素瘤细胞）用含1%双抗（青霉素、链霉素）、10�s（胎牛血清）的dmem培养基进行培养。
[0111]
在5%二氧化碳，37℃无菌恒温细胞培养箱内培养一段时间，显微镜下观察细胞密度达到80%~90%时即可传代，弃去培养上清液，用无菌pbs（不含钙镁）清洗两次后，弃去清洗液，加入1ml0.125%胰酶，盖好放入培养箱消化适宜时间（1min~2min），显微镜下观察大部分细胞回缩且有部分细胞脱落，加入完全培养基终止消化。移液管轻轻吹打贴壁细胞数次，尽量使细胞处于单细胞状态。将细胞悬液800rpm条件下离心5min，弃去上清液。用新鲜的培养基重悬细胞后分到新培养瓶中，置于恒温培养箱中继续培养，待细胞贴壁完全之后，24h之后更换对应的完全培养基继续培养，密切关注细胞状态，如果细胞有污染或者疑似污染的情况及时处理，以免对后续实验产生不良后果。
[0112]
cck8法检测细胞活力收集对数生长期h1299、a549、mgc803、sw480、ht29、mkn45、mg63、143b、achn、a375、sk28细胞，离心后用适量的完全培养基重悬。细胞计数后，用培基稀释至合适浓度，每100
µ
l细胞悬液含3000~5000个细胞，用排枪依次接种在96孔板中，设置3个复孔。将培养板放在培养箱中预培养24h后，吸弃培养基并加入不同浓度的1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇、1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇继续培养24h、48h，弃去培养基，避光条件下分别加入100
µ
l培养基（含有10
µ
lcck8试剂，不含血清），37℃下避光孵育1h~2h，用酶标仪测定在450nm处的吸光度（od值），按照说明书的指示分析细胞的相对增殖率，独立重复本实验3次，实验结果如图3~10所示。
[0113]
实验结果1）1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇抑制肺癌、骨肉瘤、胃癌、结肠癌细胞活力通过cck8实验检测细胞活力，结果如图7~10所示，0μm、5μm、12.5μm、25μm、50μm、100μm1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇分别处理h1299、a549、mg63、143b、mgc803、sw480细胞24h、48h后，1-异丙氨基-3-（4-氯-1-萘氧基）-2-丙醇处理组的细胞活力呈浓度依赖性下降。
[0114]
2）1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇抑制黑色素瘤、骨肉瘤、胃癌、结肠癌、肾癌细胞活力通过cck8实验检测细胞活力，结果如图11~15所示，0μm、5μm、12.5μm、25μm、50μm、100μm1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇分别处理mg63、143b、achn、mkn45、a375、sk28、sw480、ht29细胞24h、48h后，1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇处理组的细胞活力呈浓度依赖性下降。
[0115]
3）1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇和普萘洛尔对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度（ic50）从图27可知，相对于普萘洛尔（图27中的pro），本技术提供的1-异丙氨基-3-（4-溴-1-萘氧基）-2-丙醇（图27中的pro br）作用于不同肿瘤细胞时，具有更低的ic50值（半数抑制浓度）。
[0116]
最后应说明的是：以上各实验例仅用以说明本技术的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实验例对本技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实验例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本技术各实验例技术方案的范围。