一种比沙可啶的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，主要涉及式ⅰ所示的比沙可啶的制备方法。


背景技术：

2.比沙可啶（ⅰ）（bisacodyl）勃林格殷格翰公司原研，用于急、慢便秘和习惯性便秘。


技术实现要素：

3.本发明提供式ⅰ所示的比沙可啶制备方法。
4.本发明制备方法，包含以下步骤：（1）在有机溶剂中4,4'-二甲氧基二苯甲酮（ii）经还原得到式（iii）化合物（2）化合物（iii）经卤代得（iv）化合物；（3）化合物（iv）与化合物（v）经傅克烷基化得化合物（vi）；（4）化合物（vi）醚键水解得到化合物（i）其中步骤1优选以下条件：反应溶剂建议为甲醇，乙醇，异丙醇。优选甲醇；反应温度建议为25~75oc，优选65~75 oc
。
5.步骤2优选以下条件：反应使用溶剂建议为二氯甲烷，氯仿，甲苯。优选氯仿；反应温度建议为50~80oc，优选70~80 oc
。
6.步骤3优选以下条件：反应溶剂建议为氯仿，四氢呋喃，甲基叔丁基醚。优选四氢呋喃；反应温度建议为25~65oc，优选55~65oc；步骤4优选以下条件
反应溶剂建议为丙酮，四氢呋喃，甲醇。优选甲醇；反应温度建议为25~65oc，优选55~65oc；本发明为氯雷他定中间体的制备提供了新的方法。
具体实施方式
7.以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1：（1）先三口瓶中加入化合物ii 30.0 g，加入150 ml甲醇，常温搅拌使体系溶清，溶清后分批加入硼氢化钠9.4 g，升温至70 o
c反应3 h，tlc监控反应完成，冰浴将体系温度降至0~5 o
c，用10 ml纯化水淬灭反应，淬灭完毕后旋干所有溶剂得 33.0 g白色固体即为化合物iii粗品。
8.（2）取33.0 g化合物iii粗品，加入氯仿150 ml，开启搅拌，缓慢滴加氯化亚砜36.0g，加毕后升温至体系回流，tlc监控反应完全后，体系冰浴降温至5~10 o
c加水60ml淬灭反应，淬灭完毕后分液，收集下层有机相，水相用30ml氯仿洗，洗毕后分液收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，有机相旋干后得黄色油状物即为化合物iv 26.1g。
9.（3）取25.0 g化合物iv，置于三口瓶中，加入125 ml四氢呋喃，加入无水三氯化铝25.2g，搅拌下滴加吡啶8.3 g，滴加完毕后升温至60 o
c反应，tlc监控反应完全后降至0~5 o
c，向体系中加水125 ml，充分搅拌后分液，留存上层有机相。有机相再用2
×
125 ml水洗后用125 ml饱和氯化钠水溶液洗，洗毕后收集所有有机相，旋干黄色固体，粗品用甲基叔丁基醚100ml打浆，打浆完毕2h过滤，收集滤饼置于50oc鼓风干燥箱干燥，得23.0 g类白色固体即为化合物vi。
10.（4）将20.0 g化合物vi置于三口瓶中，加四氢呋喃100 ml，浓盐酸11 ml，开启加热，升温至60 o
c反应8 h，tlc检测原料点消失，降温至0~5 o
c，用6 mol/l氢氧化钠调ph值至7-8，调毕后旋干体系中的四氢呋喃，旋干后加乙酸乙酯60ml萃取水相，分液后再用2
×
20ml乙酸乙酯洗水相，分液收集所有有机相。有机相再用60 ml饱和食盐水洗，收集有机相，旋干溶剂得黄色固体，固体用乙醇/异丙醚（体积比=1/2）60ml重结晶，抽滤，收集固体置于50 o
c鼓风干燥箱干燥，得白色固体即得为化合物i 18.3g。
11.实施例2：（1）先三口瓶中加入化合物ii 30.0 g，加入150 ml异丙醇，常温搅拌使体系溶清，溶清后分批加入硼氢化钠9.4 g，升温至70 o
c反应5 h，tlc监控反应完成，冰浴将体系温度降至0~5 o
c，用10 ml纯化水淬灭反应，淬灭完毕后旋干所有溶剂得 31.0 g白色固体即为化合物iii粗品。
12.（2）取31.0 g化合物iii粗品，加入甲苯150 ml，开启搅拌，缓慢滴加氯化亚砜35.0g，加毕后升温至体系回流，tlc监控反应完全后，体系冰浴降温至5~10 o
c加水60ml淬灭反应，淬灭完毕后分液，收集下层有机相，水相用30 ml氯仿洗，洗毕后分液收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，有机相旋干后得黄色油状物即为化合物iv 25.0g。
13.（3）取25.0 g化合物iv，置于三口瓶中，加入125 ml氯仿，加入无水三氯化铝25.2g，搅拌下滴加吡啶8.3 g，滴加完毕后升温至60 o
c反应，tlc监控反应完全后降至0~5 o
c，向体系中加水125 ml，充分搅拌后分液，留存上层有机相。有机相再用2
×
125 ml水洗后
用125 ml饱和氯化钠水溶液洗，洗毕后收集所有有机相，旋干黄色固体，粗品用甲基叔丁基醚100ml打浆，打浆完毕2h过滤，收集滤饼置于50oc鼓风干燥箱干燥，得20.0 g类白色固体即为化合物vi。
14.（4）将20.0 g化合物vi置于三口瓶中，加甲醇100 ml，浓盐酸11 ml，开启加热，升温至60 o
c反应8 h，tlc检测原料点消失，降温至0~5 o
c，用6 mol/l氢氧化钠调ph值至7-8，调毕后旋干体系中的四氢呋喃，旋干后加乙酸乙酯60ml萃取水相，分液后再用2
×
20ml乙酸乙酯洗水相，分液收集所有有机相。有机相再用60 ml饱和食盐水洗，收集有机相，旋干溶剂得黄色固体，固体用甲醇/异丙醚（体积比=1/2）60ml重结晶，抽滤，收集固体置于50 o
c鼓风干燥箱干燥，得白色固体即得为化合物i 15.1g。


技术特征：
1.比沙可啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将式ii的化合物溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠回流反应，得到式iii的化合物；2）式iii溶解于有机溶剂中，经氯化亚砜卤代得化合物iv；3）式iv溶解于有机溶剂中，与化合物v经傅克烷基化得化合物vi；4）式vi溶解于有机溶剂中，酸性条件下水解得化合物i；。2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂优选甲醇。3.根据权利要求1的方法，其步骤1反应温度优选65~75
oc
。4.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂优选氯仿。5.根据权利要求1的方法，其步骤2反应温度优选70~80
oc
。6.根据权利要求1的方法，其步骤3采用的有机溶剂优选四氢呋喃。7.根据权利要求1的方法，其步骤3反应温度优选55~65
oc
。8.根据权利要求1的方法，其步骤4采用的有机溶剂优选甲醇。9.根据权利要求1的方法，其步骤4反应温度优选55~65
oc
。

技术总结
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，比沙可啶的制备方法。本发明为比沙可啶的制备提供了新的方法。比沙可啶的制备提供了新的方法。


技术研发人员：郭佳志 罗米海 王宇杰
受保护的技术使用者：万全万特制药（厦门）有限公司
技术研发日：2020.07.15
技术公布日：2022/1/17