一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法与流程

1.本发明属于化学制药领域，具体地涉及一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法。


背景技术：

2.土霉素(oxytetracycline，otc)是四环素类的抗生素，具有广谱抗病原微生物作用，为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与核糖体30s亚基的a位置结合，阻止氨基酰-trna在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。土霉素对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌等有较强抗菌活性；此外，土霉素对立克次体、支原体、衣原体、放线菌等也有较强作用。土霉素为淡黄色结晶性粉末，微溶于乙醇，极微溶于水。其遇光颜色变暗，在碱性水溶液中易遭破坏而失效，在酸性水溶液中较稳定。
3.口服固体制剂的疗效很大程度取决于药物活性成分(api)的固体形态。药物活性成分固体形态不同，就具有不同的理化性质，比如溶解度，稳定性以及体内生物利用度。据数据显示，超过40％已上市的药物和90％的在研化合物存在水溶性差等一系列的缺陷，而近年来共晶在制药业的巨大价值引起了众多科研者的注意。药物共晶是将药物活性成分api与共晶形成物ccf以非共价键形式结合，且两者有确定的化学计量比。与盐不同，共晶的api可以是酸性或者碱性的可电离分子，也可以是非电离的中性分子。在形成共晶的过程中，api与ccf没有质子转移，它们是通过一些非共价键结合，如氢键、范德华力、π-π堆积作用等，氢键强度大，是形成共晶的最主要作用力。共晶在改善药物理化性质方面有着独特的优势，它不局限api的酸碱性质，且在不改变其药理作用的情况下改善其理化性质，因此共晶技术在制药工业占有越来越重要的地位。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，使土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶可以有效避免有害物质的引入，增加土霉素的稳定性，以及可以有效改善土霉素的口感。
5.本发明采用的技术方案为：一种土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶，由土霉素和2,5-二羟基苯甲酸制成；所述土霉素和2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。
6.进一步地，所述土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的粉末x射线衍射图中在衍射角度2θ＝8.4
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、14.4
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
、16.8
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.7
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、21.5
°±
0.2
°
、21.7
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
、23.0
°±
0.2
°
、23.2
°±
0.2
°
、24.1
°±
0.2
°
、24.9
°±
0.2
°
、26.8
°±
0.2
°
、27.8
°±
0.2
°
、29.2
°±
0.2
°
、30.3
°±
0.2
°
、32.1
°±
0.2
°
处具有特征峰。
7.土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
8.1)将土霉素和2,5-二羟基苯甲酸加入水中，搅拌24h～48h；
9.2)将步骤1)所得混合物过滤，收集所得粉末，干燥后，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
10.进一步地，步骤1)中，所述土霉素和2,5-二羟基苯甲酸在水中均过量。
11.进一步地，步骤1)中，搅拌温度为25～45℃，搅拌时间≥24h。
12.进一步地，所述搅拌温度为25℃、搅拌时间为24h。
13.本发明获得的有益效果为：1.本发明土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶与现有的土霉素相比，具有更稳定的物理性质，在同样的条件下其水溶性明显得到改善，而且制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸具有良好的稳定性。
14.2.本发明制备方法条件温和，操作简单，过滤后杂质含量低，重现性好，生产成本较低；而且得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的水溶性得到了有效提高，而且增加了土霉素的稳定性。
附图说明
15.图1本发明实施例1的实测粉末x射线衍射图；
16.图2为土霉素的实测粉末x射线衍射图；
17.图3为2,5-二羟基苯甲酸的实测粉末x射线衍射图；
18.图4为本发明实施例1热重分析(tg)图；
19.图5为土霉素热重分析(tg)图；
20.图6为2,5-二羟基苯甲酸热重分析(tg)图；
21.图7为本发明实施例1差示扫描量热分析(dsc)图；
22.图8为土霉素的差示扫描量热分析(dsc)图；
23.图9为2,5-二羟基苯甲酸的差示扫描量热分析(dsc)图。
具体实施方式
24.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
25.实施例1
26.将土霉素50mg加入1ml水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸16.7mg，在25℃条件下搅拌24h，搅拌速度为200r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
27.实施例2
28.将土霉素100mg溶于2ml水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸33.4mg，在45℃条件下搅拌36h，搅拌速度为400r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
29.实施例3
30.将土霉素150mg溶于3ml水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸50.1mg，在25℃条件下搅拌24h，搅拌速度为200r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
31.实施例4
32.将土霉素500mg溶于10ml水中，然后加入2,5-二羟基苯甲酸167mg，在45℃条件下搅拌48h，搅拌速度为600r/min，采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体粉末在50℃的烘箱中烘干至恒重，即得到土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
33.试验例
34.1、样品测定和结构表征
35.对实施例1制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶进行了测定和结构表征，具体如下：粉末x射线衍射(pxrd)采用td-3700型衍射仪，测定样品前使用硅样品校准，符合要求后测定样品。测定条件：辐射，管电压为30kv，管流20ma，扫描范围5～35
°
，扫描步进间距为0.015
°
，扫描速度为9
°
/min。实施例1所得的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的粉末x射线衍射，如图1所示。图2为利用同样条件测试的土霉素的粉末x射线衍射图，图3为利用同样条件测试的2,5-二羟基苯甲酸的粉末x射线衍射图。对比图1、图2、图3可得出，实施例1中制得的产物为一种新的结晶性物质，即土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶。
36.在图1中，土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶的x射线粉末衍射在衍射角度2θ＝7.0
°±
0.2
°
、11.8
°±
0.2
°
、12.2
°±
0.2
°
、13.4
°±
0.2
°
、14.1
°±
0.2
°
、15.6
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、16.9
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、18.8
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、20.0
°±
0.2
°
、21.7
°±
0.2
°
、22.2
°±
0.2
°
、22.4
°±
0.2
°
、24.0
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
、25.5
°±
0.2
°
、26.2
°±
0.2
°
、26.9
°±
0.2
°
、28.3
°±
0.2
°
、29.5
°±
0.2
°
、31.2
°±
0.2
°
、31.6
°±
0.2
°
、32.7
°±
0.2
°
、33.0
°±
0.2
°
、33.4
°±
0.2
°
、33.7
°±
0.2
°
、34.7
°±
0.2
°
处具有特征峰。
37.4、热重分析(tg)
38.对实施例1制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶进行热重分析(tg)，将5～10mg的样品放置于标准热重分析铝盘中，热重分析仪(美国ta公司tga q50)，在氮气的保护下，氮气流速为50ml/min，由30℃升温至400℃，升温速度为10k/min。由tg结果显示，otc在157℃开始失重，在400℃剩余37％；2,5-dhba在165℃开始失重，在262℃几乎完全失重，剩余5％；otc-2,5-dhba在167℃开始失重，在400℃剩余42％，热稳定性未有太大变化。
39.5、差示扫描量热分析(dsc)
40.对土霉素(otc)、2,5-二羟基苯甲酸(2,5-dhba)和实施例1制备得到的土霉素-2,5-二羟基苯甲酸共晶(otc-2,5-dhba)进行差示扫描量热分析(dsc)，将配置有冷却系统差示扫描量热分析仪(美国ta公司dsc q2000)，预先采用金属铟作为校正后再测定样品。然后分别将3～5mg样品放置于密封的铝盘后，在氮气的保护下，氮气流速为50ml/min，由30℃升温至400℃，升温速度为10k/min。由dsc结果显示：otc-2,5-dhba第一个吸热峰为116℃，在235℃为放热峰，为熔体的蒸发；otc第一个吸热峰在183℃，为其熔点。2,5-dhba的熔点为202℃；otc-2,5-dhba的熔点不同于otc和2,5-dhba，因此判定共晶的形成。
41.以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
42.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。