STAT降解剂和其用途的制作方法

stat降解剂和其用途1.相关申请案的交叉参考2.本技术案要求2019年4月5日申请的美国临时申请案第62/830,095号、2019年4月12日申请的美国临时申请案第62/833,331号、2019年5月31日申请的美国临时申请案第62/855,259号、2019年6月12日申请的美国临时申请案第62/860,512号、2019年7月17日申请的美国临时申请案第62/875,362号、2019年7月22日申请的美国临时申请案第62/877,051号、2019年8月16日申请的美国临时申请案第62/887,872号、2019年10月25日申请的美国临时申请案第62/926,127号、2019年11月8日申请的美国临时申请案第62/932,957号、2019年12月6日申请的美国临时申请案第62/944,810号、2019年12月12日申请的美国临时申请案第62/947,310号、2019年12月17日申请的美国临时申请案第62/949,053号、2020年1月30日申请的美国临时申请案第62/967,921号的权益，其内容各自特此以引用的方式并入。
技术领域：
：3.本发明涉及适用于经由通过根据本发明的化合物进行泛素化和/或降解而调节一或多种信号转导子和转录活化子(“stat”)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
：：4.泛素-蛋白酶体路径(upp)是调节关键调节蛋白和降解错误折叠或异常蛋白的重要路径。upp是多个细胞过程的中心，且如果缺乏或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机制。将泛素共价连接到具体蛋白底物是通过e3泛素连接酶的作用实现。5.存在超过600种促进不同蛋白质的活体内泛素化的e3泛素连接酶，其可以分成四个家族：hect-结构域e3s、u-盒(u-box)e3s、单体ringe3s和多-次单位e3s。通常参见李(li)等人(科学公共图书馆综合(plosone)，2008，3，1487)，标题“人类e3泛素连接酶的全基因组和功能注释识别mulan，一种调节细胞器官的动力学和信号传导的线粒体e3(genome-wideandfunctionalannotationofhumane3ubiquitinligasesidentifiesmulan，amitochondriale3thatregulatestheorganelle′sdynamicsandsignaling.)”；本德森(berndsen)等人(自然结构与分子生物学(nat.struct.mol.biol.)，2014，21，301-307)，标题“关于泛素e3连接酶机制的新观点(newinsightsintoubiquitine3ligasemechanism)”；德赛(deshaies)等人(临床生物化学年鉴(ann.rev.biochem.)，2009，78，399-434)，标题“ring结构域e3泛素连接酶(ringdomaine3ubiquitinligases.)”；斯普拉特(spratt)等人(生物化学(biochem.)2014，458，421-437)，标题“rbre3泛素连接酶：新结构、新观点、新问题(rbre3ubiquitinligases：newstructures，newinsights，newquestions)”；和王(wang)等人(自然癌症综述(nat.rev.cancer.)，2014，14，233-347)，标题“f-盒蛋白质在癌症中的作用(rolesoff-boxproteinsincancer)”。6.upp在多种基础细胞过程，包括调节细胞周期、调节细胞表面受体以及离子通道和抗原呈递中重要的短寿命以及调节蛋白的降解中起关键作用。所述路径已牵涉到若干形式的恶性肿瘤、若干遗传病(包括囊肿性纤维化、安裘曼氏综合征(angelman′ssyndrome)和利德尔综合征(liddlesyndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常upp相关且不利地影响细胞周期和分裂、细胞对应激和细胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、dna修复和细胞器的生物发生。7.所述过程的偏差最近已牵涉到若干疾病(遗传性和获得性)的发病机制。这些疾病主要属于两组：(a)由功能丧失与某些蛋白的所得稳定化产生的疾病，和(b)由功能获得，即蛋白标靶的异常或加速降解产生的疾病。8.upp用于诱导选择性蛋白降解，包括使用融合蛋白对目标蛋白和合成小分子探针进行人工泛素化，以诱导蛋白酶体依赖性降解。由结合目标蛋白的配体和e3泛素连接酶配体构成的双官能化合物通过将所选蛋白募集到e3泛素连接酶和后续泛素化而诱导所选蛋白的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白表达。这类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类给予时诱导所关注蛋白的不活化，且可以适用作生物化学试剂且产生通过去除致病或致癌蛋白而治疗疾病的新范式(克鲁斯(crewsc)，化学和生物学(chemistry&biology)，2010，17(6)：551-555；施耐克洛斯(schnneklothjsjr.)，生物化学(chembiochem)，2005，6(1)：40-46)。9.所属领域中仍需要针对疾病，尤其是增生和癌症，诸如乳癌的有效治疗。然而，非特异性作用，以及不能一起靶向和调节某些类别的蛋白质，诸如转录因子仍是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用e3连接酶介导的蛋白降解来靶向癌症相关蛋白(诸如信号转导子和转录活化子(“stat”))的小分子治疗剂作为治疗剂有前景。因此，仍需要寻找作为适用作治疗剂的stat降解剂的化合物。技术实现要素：10.本技术案涉及新颖双官能化合物，其用以将stat蛋白募集到e3泛蛋白连接酶以进行降解，以及其制备方法和用途。具体来说，本发明提供双官能化合物，其适用作stat蛋白的靶向泛素化的调节剂，所述stat蛋白接着由如本文所述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作stat蛋白的靶向泛素化的诱导剂，所述stat蛋白接着由如本文所述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的优势为大范围的药理学活性是可能的，与stat蛋白的降解/抑制一致。另外，本说明书提供使用有效量的如本文所述的化合物来治疗或改善疾病病况，诸如癌症，例如乳癌的方法。11.本技术案另外涉及通过使用双官能分子，包括将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接到结合stat蛋白的配体的双官能分子来靶向降解stat蛋白。12.现已发现本发明化合物和其医药学上可接受的组合物作为stat蛋白的降解剂有效。这类化合物具有通式i：13.14.或其医药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。15.现还发现本发明化合物和其医药学上可接受的组合物作为stat蛋白的降解剂有效。这类化合物具有通式ii：[0016][0017]或其医药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。[0018]本发明化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及stat蛋白的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病况。这类疾病、病症或病况包括本文所述的疾病、病症或病况。[0019]本发明提供的化合物还适用于研究生物和病理现象中的stat蛋白；研究身体组织中存在的细胞内信号转导路径；以及比较评估细胞循环、转移、血管生成后免疫细胞逃逸的新stat抑制剂或stat降解剂或其它调节剂(活体外或活体内)。附图说明[0020]图1展示i-1与stat3和e3连接酶的结合ic50(μm)。[0021]图2包括i-1的alphalisa分析(a)和a549溶解物(b)的结果的影像，表明有效三元复合物形成和stat3泛素化。[0022]图3包括展示a549中的内源性stat3-hibit活细胞分析的结果的图形影像，(a)在0.5、1、2、4、6、8、24和48小时处的hibit信号(对照％)(y轴)相对于i-103浓度(nm)(x轴)以及在24小时处的血红素细胞系molm-16和su-dhl-1中的stat3水平的msd分析，(b)stat3蛋白(对照％)(y轴)相对于i-103浓度(nm)(x轴)。[0023]图4包括在8小时处的molm-16(aml)和su-dhl-1(alcl)中的深度串联质量标签(tmt)蛋白质体散布图的影像，其展示-log10p值(y轴)和dmso中的30nm和100nmi-103处的log2倍数变化(x轴)。[0024]图5包括展示在24小时处的su-dhl-1细胞中的rt-qpcr的结果的图形影像和表格，(a)针对stat3、socs3和pdl-1基因的mrna水平(对照％)相对于i-103浓度(nm)(x轴)和4天处的celltiterglo(ctg)细胞活力，(b)针对molm-16和su-dhl-1细胞系的生长抑制(对照％)相对于i-103浓度(nm)(x轴)。还展示在24小时处的molm-16和su-dhl-1细胞系中的msd降解dc50(nm)的结果。[0025]图6包括使用i-103进行stat3和pstast3降解的molm-16和su-dhl-1肿瘤异种移植结果的图形影像，(a)nod/scid小鼠中的功效，(b)针对媒剂、25mg/kgipqd和50和100mg/kgscbiw给药、stat3和pstat3降解的肿瘤体积中值(mm3)相对于天(随机分组后)，(c)针对nod/scid小鼠中的媒剂、25mpkqd×2(给药后24小时)和50mpkqd×1(给药后48小时)功效的stat3和pstat3(相对stat3/肌动蛋白)(左y轴)和血浆浓度(μm)(右y轴)，(d)针对媒剂、25mg/kgip(2天给药/5天停药)、50mg/kgipqw、50mg/kgipq2d和50mg/kgip(2天给药/5天停药)给药的肿瘤体积中值(mm3)相对于天数(随机分组后)，和noc/scid小鼠中观察到的体重变化，(e)针对媒剂、50mg/kgipqw、50mg/kgipq2d和50mg/kgip(2天给药/5天停药)给药。[0026]图7描绘在用i-103进行24小时处理时观察到的stat3减少(a)，通过i-103对增殖的时间依赖性抑制(b)，用i-103处理使得48小时处的活化凋亡蛋白酶3增加，导致细胞死亡(c)，和在用i-103处理的情况下观察到的subg1细胞增加(d)。[0027]图8描绘使用i-103使stat3减少90％对于诱导su-dhl-1细胞凋亡和抑制细胞生长系必需的。[0028]图9描绘展示i-111降解hdlm-2细胞系中的突变stat3(statd661y)的剂量反应曲线。[0029]图10描绘在24小时(a)和48小时(b)处用i-103进行洗出研究的结果。[0030]图11描绘在异位过度表达的hek293细胞中使用i-83(3μm，24小时)来降低stat3突变体中的stat3的降解结果，其展示针对wt、d661y(sh2)、d661v(sh2)、y640f(sh2)和k392r(dbd)突变体(x轴)的flag-stat3水平(％dmso)(y轴)。[0031]图12描绘展示i-83降解hdlm-2细胞系中的突变stat3(statd661y)的剂量反应曲线。[0032]图13包括在8小时处的su-dhl-1(alcl)中的深度串联质量标签(tmt)蛋白质体散布图的影像，其展示-log10p值(y轴)和dmso中的150nm、350nm和3.5μmi-174处的log2倍数变化(x轴)。[0033]图14描绘剂量反应曲线和dc50结果，其展示i-174和i-94介导多个alk alcl细胞系中的降解。[0034]图15描绘剂量反应曲线和ic50结果，其展示i-174和i-94抑制su-dhl-1细胞中stat3介导的socs3和pd-l1的基因表达。[0035]图16描绘剂量反应曲线，其展示i-174和i-94介导多个alk alcl细胞系中的生长抑制。[0036]图17描绘使用i-174和i-94使stat3减少90％对于诱导su-dhl-1细胞凋亡和抑制细胞生长系必需的。[0037]图18描绘通过i-174进行洗出研究的结果，其展示在su-dhl-1细胞中，在4天之后的强力生长抑制和潜在细胞死亡(24小时洗出)和在4天之后的完全生长抑制和细胞死亡(48小时洗出)。[0038]图19描绘使用i-174进行stat3降解的alk alclsu-dhl-1小鼠异种移植和kd结果，针对媒剂、2.5、5、10和25mg/kg(mpk)给药的肿瘤体积中值(mm3)相对于天数(随机分组后)。[0039]图20包括使用i-174进行stat3降解的alk alclsup-m2异种移植结果，针对媒剂、3mg/kgiv2天给药/5天停药、10mg/kgiv2天给药/5天停药、30mg/kgiv2天给药/5天停药和30mg/kgicqw给药的肿瘤体积中值(mm3)相对于天数(随机分组后)(上图)，和针对动物fd10mg/kg2天给药/5天停药和30mg/kg2天给药/5天停药的体重(g)相对于天数(随机分组后)(下图)。[0040]图21描绘使用i-174和i-94在a549细胞中进行stat3-hibit活细胞分析的剂量反应曲线，在0.5、1、2、4、6、8、24和48小时处的stat3蛋白(对照％)(y轴)相对于化合物浓度(nm)(x轴)。具体实施方式[0041]1.本发明的某些实施例的整体描述：[0042]本发明化合物和其组合物适用作一或多种stat蛋白的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供化合物降解和/或抑制stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种。[0043]在某些实施例中，本发明提供一种式i化合物：[0044][0045]或其医药学上可接受的盐，其中：[0046]stat是能够结合于stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种的stat结合部分；[0047]l是将stat连接到lbm的二价部分；且[0048]lbm是连接酶结合部分。[0049]在某些实施例中，本发明提供一种式ii化合物，[0050][0051]或其医药学上可接受的盐，其中：[0052]stat是能够结合于stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种的stat结合部分；[0053]l是将stat连接到dim的二价部分；且[0054]dim是降解诱导部分。[0055]2.化合物和定义：[0056]本发明化合物包括在本文中一般描述，且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的化合物。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(periodictableoftheelements)，cas版，化学和物理学手册(handbookofchemistryandphysics)，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(organicchemistry)”，托马斯索雷尔(thomassorrell)，大学科学书籍(universitysciencebooks)，索萨利托(sausalito)：1999和“马奇氏高级有机化学(march′sadvancedorganicchemistry)”，第5版，编者：史密斯(smith，m.b.)和马奇(march，j.)，约翰威利出版社(johnwiley&sons)，纽约(newyork)：2001，其全部内容特此以引用的方式并入。[0057]如本文所用，术语“脂肪族基(aliphatic/aliphaticgroup)”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或分支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族基的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂肪族基”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外指定，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族基的单环c3-c6烃，其与分子剩余部分具有单一连接点。在一些实施例中，碳环可以是5-12元双环、桥连双环或螺环。碳环可以包括一或多个侧氧基(＝o)或硫酮基(＝s)取代基。适合的脂肪族基包括但不限于直链或分支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。[0058]如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如iupac所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的非分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或三个以上骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7到12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。这类桥连双环基团是所属领域中众所周知的，且包括在下文中阐述的基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另外说明，否则桥连双环基团任选地被一或多个如关于脂肪族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥联双环基团的任何可取代氮任选地被取代。例示性桥连双环包括：[0059][0060]术语“低碳数烷基”是指c1-4直链或分支链烷基。例示性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。[0061]术语“低碳数卤烷基”是指被一或多个卤素原子取代的c1-4直链或分支链烷基。[0062]术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包括：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可被取代氮，例如n(如在3，4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr (如在n被取代的吡咯烷基中))。[0063]如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一或多个不饱和单元。[0064]如本文所使用，术语“二价c1-8(或c1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。[0065]术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(ch2)n-，其中n是正整数，优选是1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。被取代亚烷基链是聚亚甲基，其中一或多个亚甲基氢原子被取代基置换。适合取代基包括下文关于被取代的脂肪族基所述的取代基。[0066]术语“亚烯基”是指二价烯基基团。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基基团，其中一或多个氢原子被取代基置换。适合取代基包括下文关于被取代的脂肪族基所述的取代基。[0067]如本文所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：[0068]术语“卤素”意指f、cl、br或i。[0069]单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共5到14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族且其中系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳环系统，其可以带有一或多个取代基。如本文中所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环稠合到一或多个非芳香族环中的基团，诸如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。[0070]单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基“和“杂芳‑”(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子；且除碳原子以外具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式；以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、啶基和喋啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳‑”还包括杂芳环稠合到一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。[0071]如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclicradical)”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用且是指稳定5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一到四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是n(如在3，4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或 nr(如在n-取代吡咯烷基中)。[0072]杂环可以在任何杂原子或碳原子处附接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可以任选地被取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclylring)”、“杂环基(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclicradical)”可以在本文中互换使用，且还包括杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环的基团，诸如二氢吲哚基、3h-吲哚基、苯并二氢吡喃基、啡啶基或四氢喹啉基。在一些实施例中，杂环可以是5-12元双环、桥连双环或螺环。杂环可以包括一或多个侧氧基(＝o)或硫酮基(＝s)取代基。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。[0073]如本文中所使用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。[0074]如本文所述，本发明化合物可以含有“任选地被取代”的部分。一般来说，术语“被取代”无论前面是否有术语“任选地”均意指指示部分的一或多个氢被适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有适合取代基，且当任何给定结构中的多个位置可以被多个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可以相同或不同。由本发明设想的取代基的组合优选是使得形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指在经历容许产生、检测其，且在某些实施例中，回收、纯化其和将其用于本文所公开的目的中的一或多个的条件时不实质上改变的化合物。[0075]“任选地被取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(ch2)0-4r○；-(ch2)0-4or○；-o(ch2)0-4r○，-o-(ch2)0-4c(o)or○；-(ch2)0-4ch(or○)2；-(ch2)0-4sr○；-(ch2)0-4ph，其可以被r○取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可以被r○取代；-ch＝chph，其可以被r○取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1-吡啶基，其可以被r○取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0-4n(r○)2；-(ch2)0-4n(r○)c(o)r○；-n(r○)c(s)r○；-(ch2)0-4n(r○)c(o)nr○2；-n(r○)c(s)nr○2；-(ch2)0-4n(r○)c(o)or○；-n(r○)n(r○)c(o)r○；-n(r○)n(r○)c(o)nr○2；-n(r○)n(r○)c(o)or○；-(ch2)0-4c(o)r○；-c(s)r○；-(ch2)0-4c(o)or○；-(ch2)0-4c(o)sr○；-(ch2)0-4c(o)osir○3；-(ch2)0-4oc(o)r○；-oc(o)(ch2)0-4sr-，sc(s)sr○；-(ch2)0-4sc(o)r○；-(ch2)0-4c(o)nr○2；-c(s)nr○2；-c(s)sr○；-sc(s)sr○，-(ch2)0-4oc(o)nr○2；-c(o)n(or○)r○；-c(o)c(o)r○；-c(o)ch2c(o)r○；-c(nor○)r○；-(ch2)0-4ssr○；-(ch2)0-4s(o)2r○；-(ch2)0-4s(o)2or○；-(ch2)0-4os(o)2r○；-s(o)2nr○2；-(ch2)0-4s(o)r○；-n(r○)s(o)2nr○2；-n(r○)s(o)2r○；-n(or○)r○；-c(nh)nr○2；-p(o)2r○；-p(o)r○2；-op(o)r○2；-op(o)(or○)2；sir○3；-(c1-4直链或分支链亚烷基)o-n(r○)2；或-(c1-4直链或分支链亚烷基)c(o)o-n(r○)2，其中各r○可如下文所定义地被取代且独立地是氢、c1-6脂肪族基、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph、-ch2-(5-6元杂芳环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的r○与其一或多个插入原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义地被取代。[0076]r○(或由两个独立出现的r○连同其插入原子形成的环)上的适合的单价取代基独立地是卤素、-(ch2)0-2r●、-(卤基r●)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or●、-(ch2)0-2ch(or●)2、-o(卤基r●)、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r●、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or●、-(ch2)0-2sr●、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr●、-(ch2)0-2nr●2、-no2、-sir●3、-osir●3、-c(o)sr●、-(c1-4直链或分支链亚烷基)c(o)or●或-ssr●，其中各r●未被取代或当前面具有“卤基”时仅被一或多个卤素取代，且独立地选自c1-4脂肪族基、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。r○的饱和碳原子的适合的二价取代基包括＝o和＝s。[0077]“任选地被取代的”基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-3o-或-s(c(r*2))2-3s-，其中各单独出现的r*选自氢；可如下文所定义地被取代的c1-6脂肪族基；或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。结合于“任选地被取代”基团的邻接可取代碳的适合的二价取代基包括：-o(cr*2)2-3o-，其中各单独出现的r*是选自氢、可如下所定义地被取代的c1-6脂肪族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代5-6元饱和、部分不饱和或芳环。[0078]r*的脂肪族基上的适合的取代基包括卤素、-r●、-(卤基r●)、-oh、-or●、-o(卤基r●)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or●、-nh2、-nhr●、-nr●2或-no2，其中各rλ未被取代或当前面具有“卤基”时仅被一或多个卤素取代，且独立地是c1-4脂肪族基、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。[0079]“任选地被取代的”基团的可取代氮上的适合的取代基包括基团的可取代氮上的适合的取代基包括或其中各独立地是氢；可如下文所定义地被取代的c1-6脂肪族基；未被取代的-oph；或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的与其一或多个插入原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。[0080]的脂肪族基上的适合的取代基独立地是卤素、-r●、-(卤基r●)、-oh、-or●、-o(卤基r●)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or●、-nh2、-nhr●、-nr●2或-no2，其中各r●未被取代或当前面具有“卤基”时仅被一或多个卤素取代，且独立地选自c1-4脂肪族基、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环。[0081]如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比相称的盐。医药学上可接受的盐是所属领域中众所周知的。举例来说，伯格(s.m.berge)等人在以引用的方式并入本文中的医药科学杂志(j.pharmaceuticalsciences)，1977，66，1-19中详细描述了医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。[0082]衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n (c1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，其它医药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的相对离子形成的胺阳离子。在一些实施例中，所提供化合物是方便起见以盐形式纯化和/或易于纯化，例如在色谱期间使用酸性或碱性移动相。在色谱纯化期间形成的所提供化合物的盐形式涵盖于本文中(例如二铵盐)且为所属领域的技术人员显而易见。[0083]除非另行说明，否则本文中描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；举例来说，各不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物属于本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意图包括仅在存在一或多个被同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚置换或碳由13c或14c增浓的碳置换、具有本发明结构的化合物属于本发明的范围内。这类化合物适用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。[0084]如本文所用，术语“所提供化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属和/或物种。[0085]术语“前药”是指使得其在活体内更具活性的化合物。本发明化合物也可以前药形式存在，如药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学(hydrolysisindrugandprodrugmetabolism：chemistry，biochemistry，andenzymology)(泰斯塔(testa)，伯纳德(bernard)和梅耶尔(mayer)，约阿希姆(joachimm.)瑞士苏黎世威利出版社(wiley-vhca，zurich，switzerland)2003)中所述。本文中所描述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化以得到化合物的化合物的结构上被修饰的形式。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成化合物。举例来说，当前药与合适的酶或化学试剂一起置于经皮贴片储集层中时，其可缓慢转化成化合物。前药通常适用，因为在一些情况下其比化合物或母体药物更容易给予。其可以通过例如口服给药而为生物可用的，而母体药物并非如此。前药还可以具有优于亲本药物的于医药组合物中的改良溶解性。所属领域中已知多种前药衍生物，诸如依赖于前药的水解分裂或氧化活化的衍生物。前药的一个实例是(但不限于)化合物，其以酯(“前药”)形式给予，但随后代谢水解成羧酸，即活性实体。额外实例包括化合物的肽基衍生物。术语“治疗可接受的前药”是指适用于与患者组织接触而无异常毒性、刺激和过敏反应、与合理的效益/风险比相称且对其预期用途有效的前药或两性离子。[0086]如本文所使用，术语“抑制剂”定义为结合于和/或抑制具有可测量亲和力的stat蛋白的化合物。在某些实施例中，抑制剂的ic50和/或结合常数是小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm、小于约10nm或小于约1nm。[0087]如本文所用，术语“降解剂”定义为结合于和/或抑制具有可测量亲和力的stat蛋白和e3连接酶两者，引起stat蛋白的泛素化和后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解剂的dc50是小于约50μm、小于约1μm、小于约500nm、小于约100nm、小于约10nm或小于约1nm。如本文所用，术语“单价”是指无附加的e3连接酶结合部分的降解剂化合物。[0088]本发明化合物可系栓到可检测部分。应了解，所述化合物适用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可以由适合的取代基连接到所提供的化合物。如本文所使用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。这类部分已为所属领域的一般技术人员众所周知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅举数例)的基团。应了解，这类部分可直接或通过系栓基团(诸如二价饱和或不饱和烃链)连接到所提供的化合物。在一些实施例中，这类部分可以由点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可以由叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包括罗斯托夫采夫(rostovtsev)等人，德国应用化学国际版(angew.chem.int.ed.)2002，41，2596-99和孙(sun)等人，化学生物结合物(bioconjugatechem.)，2006，17，52-57描述的方法。[0089]如本文所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如一级标记和二级标记)。一级标记，诸如放射性同位素(例如氚、32p、33p、35s或14c)、质量标签和荧光标记为可以在不进一步修饰的情况下检测到的信号生成报告基团。可检测部分还包括发光和磷光基团。[0090]如本文所使用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分，诸如生物素和各种蛋白抗原。就生物素来说，二级中间体可以包括抗生蛋白链菌素-酶共轭物。就抗原标记来说，二级中间体可以包括抗体-酶共轭物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(fret)方法将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。[0091]如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：alexafluor染料(alexafluor350、alexafluor488、alexafluor532、alexafluor546、alexafluor568、alexafluor594、alexafluor633、alexafluor660和alexafluor680)、amca、amca-s、bodipy染料(bodipyfl、bodipyr6g、bodipytmr、bodipytr、bodipy530/550、bodipy558/568、bodipy564/570、bodipy576/589、bodipy581/591、bodipy630/650、bodipy650/665)、羧基若丹明6g、羧基-x-若丹明(rhodamine)(rox)、cascadeblue、cascadeyellow、香豆素343、花青染料(cy3、cy5、cy3.5、cy5.5)、丹磺酰基、dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4′，5′‑二氯-2′，7′‑二甲氧基-荧光素、dm-nerf、伊红(eosin)、赤藓红(erythrosin)、荧光素、fam、羟基香豆素、irdye(ird40、ird700、ird800)、joe、lissamine若丹明b、玛丽娜蓝(marinablue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(oregongreen)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、pympo、芘、若丹明b、若丹明6g、若丹明绿、若丹明红、rhodolgreen、2′，4′，5′，7′‑四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(tmr)、羧基四甲基若丹明(tamra)、德克萨斯红(texasred)、德克萨斯红-x。[0092]如本文所使用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(ms)检测技术借助于其质量被特别检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，诸如n-[3-[4′‑[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′‑[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有改变长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有改变长度和单体组成的寡肽、寡醣和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100道尔顿到2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可以用作质量标签。[0093]如本文所用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明化合物或其组合物和stat蛋白的样品与包含stat蛋白而不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的stat蛋白活性的可测量变化。[0094]3.例示性实施例的描述：[0095]如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式i化合物：[0096][0097]或其医药学上可接受的盐，其中：[0098]stat是能够结合于stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种的stat蛋白结合部分；[0099]l是将stat连接到lbm的二价部分；且[0100]lbm是e3泛素连接酶结合部分。[0101]在一些实施例中，本发明提供一种式i化合物：[0102][0103]或其医药学上可接受的盐，其中：[0104]stat是stat3结合部分；[0105]l是将stat连接到lbm的二价部分；且[0106]lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分。[0107]如上文所述，在某些实施例中，本发明提供式ii化合物：[0108][0109]或其医药学上可接受的盐，其中：[0110]stat是能够结合于stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种的stat蛋白结合部分；[0111]l是将stat连接到dim的二价部分；且[0112]dim是降解诱导部分。[0113]在一些实施例中，本发明提供一种式ii化合物：[0114][0115]或其医药学上可接受的盐，其中：[0116]stat是stat3结合部分；[0117]l是将stat连接到dim的二价部分；且[0118]dim是lbm、赖氨酸模拟剂或氢原子。[0119]连接酶结合部分(lbm)[0120]在一些实施例中，lbm是e3连接酶配体。这类e3连接酶配体已为所属领域的一般技术人员众所周知且包括以下各者中所述的配体：图雷(m.toure)，克鲁斯(c.m.crews)，德国应用化学国际版2016，55，1966；上原(t.uehara)等人自然化学生物学(naturechemicalbiology)2017，13，675；wo2017/176708；us2017/0281784；wo2017/161119；wo2017/176957；wo2017/176958；wo2015/160845；us2015/0291562；wo2016/197032；wo2016/105518；us2018/0009779；wo2017/007612；2018/0134684；wo2013/106643；us2014/0356322；wo2002/020740；us2002/0068063；wo2012/078559；us2014/0302523；wo2012/003281；us2013/0190340；us2016/0022642；wo2014/063061；us2015/0274738；wo2016/118666；us2016/0214972；wo2016/149668；us2016/0272639；wo2016/169989；us2018/0118733；wo2016/197114；us2018/0147202；wo2017/011371；us2017/0008904；wo2017/011590；us2017/0037004；wo2017/079267；us2017/0121321；wo2017/117473；wo2017/117474；wo2013/106646；wo2014/108452；wo2017/197036；wo2017/197046；wo2017/197051；wo2017/197055；和wo2017/197056，其中的每一个的全部内容各自以引用的方式并入本文中。[0121]如本文所定义和下文所描述，其中使用方括号描绘一个式，例如l系连接到dim或lbm内的可修饰碳、氧或氮原子，包括dim或lbm中界定基团的取代或置换。[0122]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-4、i-a-5、i-a-6、i-a-7、i-a-8、i-a-9或i-a-10的化合物：[0123][0124]或分别形成式i-a′‑1、i-a′‑2、i-a′‑3、i-a′‑4、i-a′‑5、i-a′‑6、i-a′‑7、i-a′‑8、i-a′‑9或i-a′‑10的化合物：[0125][0126]或分别形成式i-a″‑1、i-a″‑2、i-a″‑3、i-a″‑4、i-a″‑5、i-a″‑6、i-a″‑7、i-a″‑8、i-a″‑9或i-a″‑10的化合物：[0127][0128]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量x、x1、x2、y、r1、r3、r3′、r4、r5、t、m和n中的每一个如wo2017/007612和us2018/0134684中所定义和描述，所述专利的全部内容各自以引用的方式并入本文中。[0129]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-4、i-b-5或i-b-6化合物：[0130][0131]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量a、g、g′、q1、q2、q3、q4、r、r′、w、x、y、z、和n中的每一个如wo2016/197114和us2018/0147202中所定义和描述，所述专利的全部内容各自以引用的方式并入本文中。[0132]在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是[0133]在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是[0134]在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是[0135]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-c的化合物：[0136][0137]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文所描述，且其中：[0138]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0139]x2是碳原子或硅原子；[0140]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0141]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0142]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0143]环a是选自以下的双环或三环：环a是选自以下的双环或三环：或-(c)＝ch-置换；[0150]m是0、1、2、3或4；[0151]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0152]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0153]当在环b上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环a上且也可以在环a上的任何可用碳或氮原子处，包括环b所稠合的环。当-r2与结合于r4或r5的氮原子连接时，r4或r5不存在且-r2替代r4或r5基团。当-r2与结合于r3的氮原子连接时，r3不存在且-r2替代r3基团。[0154]在一些实施例中，以上式i-c化合物提供为式i-c′或式i-c″化合物：[0155][0156]或其医药学上可接受的盐，其中：[0157]stat、环a、l、l1、r1、r2、x1、x2、x3和m中的每一个如上文所定义。[0158]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-d的化合物：[0159][0160]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0161]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0162]x2是碳原子或硅原子；[0163]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0164]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0165]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0166]环a是选自以下的双环或三环：其中环b不是咪唑并或苯并、其中环b不是苯并、其中环b不是苯并、[0167][0167]其中环b不是苯并、其中[0168]环b是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0169]r3选自氢、卤素、-or、-n(r)2或-sr；[0170]各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0171]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[0172]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0173]m是0、1、2、3或4；且[0174]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0175]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0176]当在环b上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环a上且也可以在环a上的任何可用碳或氮原子处，包括环b所稠合的环。当-r2与结合于r4或r5的氮原子连接时，r4或r5不存在且-r2替代r4或r5基团。当-r2与结合于r3的氮原子连接时，r3不存在且-r2替代r3基团。[0177]在一些实施例中，以上式i-d化合物提供为式i-d′或式i-d″化合物：[0178][0179]或其医药学上可接受的盐，其中：[0180]stat、环a、l、r1、r2、x1、x2、x3和m中的每一个如上文所定义。[0181]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-e的化合物：[0182][0183]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0184]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0185]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0186]各r2独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0187]环a是选自以下的双环或三环：环a是选自以下的双环或三环：其中[0188]环b是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0189]r3选自氢、卤素、-or、-n(r)2或-sr；[0190]各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0191]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[0192]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0193]m是0、1、2、3或4；且[0194]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0195]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0196]当在环b上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环a上且也可以在环a上的任何可用碳或氮原子处，包括环b所稠合的环。当-r2与结合于r4或r5的氮原子连接时，r4或r5不存在且-r2替代r4或r5基团。当-r2与结合于r3的氮原子连接时，r3不存在且-r2替代r3基团。[0197]在一些实施例中，以上式i-e化合物提供为式i-e′或式i-e″化合物：[0198][0199]或其医药学上可接受的盐，其中：[0200]stat、环a、l、r1、r2、x1和m中的每一个如上文所定义。[0201]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-f的化合物：[0202][0203]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0204]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0205]x2是碳原子或硅原子；[0206]x3是选自以下的二价部分；-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0207]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0208]环c是选自以下的单环或双环：[0209]r2和r3a中的每一个独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0210]环d选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0211]各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0212]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[0213]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0214]l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；[0215]m是0、1、2、3或4；[0216]n是0、1、2、3或4；[0217]p是0或1，其中当p是0时，连接环c和环d的键连接到且[0218]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0219]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0220]在一些实施例中，以上式i-f化合物提供为式i-f′或式i-f″化合物：[0221][0222]或其医药学上可接受的盐，其中：[0223]stat、环c、环d、l、l1、r1、r2、r3a、x1、x2、x3、n、m和p中的每一个如上文所定义。[0224]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-g的化合物：[0225][0226]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0227]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0228]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0229]环c是选自以下的单环或双环：[0230]r2和r3a中的每一个独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0231]环d选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0232]各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0233]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[0234]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0235]m是0、1或2；[0236]n是0、1、2、3或4；[0237]p是0或1，其中当p是0时，连接环c和环d的键连接到且[0238]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0239]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0240]在一些实施例中，以上式i-g化合物提供为式i-g′或式i-g″化合物：[0241][0242]或其医药学上可接受的盐，其中：[0243]stat、环c、环d、l、r1、r2、r3a、x1、n、m和p中的每一个如上文所定义。[0244]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-h的化合物：[0245][0246]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0247]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0248]x2是碳原子或硅原子；[0249]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0250]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0251]环c是选自以下的单环或双环：[0252][0253][0254][0255][0256]r2和r3a中的每一个独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0257]环d选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0258]各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0259]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[0260]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0261]l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；[0262]m是0、1、2、3或4；[0263]n是0、1、2、3或4；[0264]p是0或1；且[0265]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团；c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0266]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0267]在一些实施例中，以上式i-h化合物提供为式i-h′或式i-h″化合物：[0268][0269]或其医药学上可接受的盐，其中：[0270]stat、环c、环d、l、l1、r1、r2、r3a、x1、x2、x3、m、n和p中的每一个如上文所定义。[0271]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-i的化合物：[0272][0273]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0274]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0275]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0276]环c是选自以下的单环或双环：[0277][0278][0279][0280][0281]r2、r3a和r4中的每一个独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0282]环d选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0283]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[0284]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0285]m是0、1或2；[0286]n是0、1、2、3或4；[0287]p是0或1；且[0288]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0289]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0290]在一些实施例中，以上式i-i化合物提供为式i-i′或式i-i″化合物：[0291][0292]或其医药学上可接受的盐，其中：[0293]stat、环c、环d、l、r1、r2、r3a、x1、m、n和p中的每一个如上文所定义。[0294]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-j的化合物：[0295][0296]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0297]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0298]x2是碳原子或硅原子；[0299]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0300]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0301]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0302]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0303]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0304]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0305]环e、环f和环g中的每一个独立地是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环e、环f和环g中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个侧氧基取代；[0306]l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；且[0307]m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。[0308]当在环e、环f或环g上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e、环f或环g，包括环e或环g与环f稠合的环上的任何可用碳或氮原子上。[0309]当在环e、环f或环g上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环e、环f或环g上的任何可用碳或氮原子，包括环e或环g与环f稠合的碳原子处。[0310]当在环e、环f或环g上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e、环f或环g上的任何可用碳或氮原子，包括环e或环g与环f稠合的环上。[0311]在一些实施例中，以上式i-j化合物提供为式i-j′或式i-j″化合物：[0312][0313]或其医药学上可接受的盐，其中：[0314]stat、环e、环f、环g、l、l1、r1、r2、x1、x2、x3和m中的每一个如上文所定义。[0315]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-k的化合物：[0316][0317]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0318]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0319]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0320]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0321]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0322]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2或-n(r)s(o)2r；[0323]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0324]环e、环f和环g中的每一个独立地是选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环e、环f和环g中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个侧氧基取代；且[0325]m是0、1、2、3或4。[0326]当在环e、环f或环g上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e、环f或环g，包括环e或环g与环f稠合的环上的任何可用碳或氮原子上。[0327]当在环e、环f或环g上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环e、环f或环g上的任何可用碳或氮原子，包括环e或环g与环f稠合的碳原子处。[0328]在一些实施例中，以上式i-k化合物提供为式i-k′或式i-k″化合物：[0329][0330]或其医药学上可接受的盐，其中：[0331]stat、l、环e、环f、环g、l、r1、r2、x1和m中的每一个如上文所定义。[0332]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-l的化合物：[0333][0334]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0335]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0336]x2是碳原子或硅原子；[0337]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0338]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0339]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0340]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0341]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0342]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0343]环e是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0344]环h是选自以下的稠环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7至9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环e任选地进一步被1-2个侧氧基取代；[0345]l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；[0346]m是0、1、2、3或4。[0347]当在环e或环h上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e或环h上的任何可用碳或氮原子，包括环e和环h所稠合的碳原子上。[0348]当在环e和环h上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环e或环h上的任何可用碳或氮原子，包括环e和环h所稠合的碳原子上。[0349]当在环e和环h上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e或环h上的任何可用碳或氮原子，包括环e和环h所稠合的碳原子上。[0350]在一些实施例中，以上式i-l化合物提供为式i-l′或式i-l″化合物：[0351][0352]或其医药学上可接受的盐，其中：[0353]stat、环e、环h、l、l1、r1、r2、x1、x2、x3和m中的每一个如上文所定义。[0354]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-m的化合物：[0355][0356]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0357]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0358]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0359]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0360]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0361]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2或-n(r)s(o)2r；[0362]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0363]环e是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0364]环h是选自以下的环：7至9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环e任选地进一步被1-2个侧氧基取代；且[0365]m是0、1、2、3或4。[0366]当在环e或环h上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e或环h上的任何可用碳或氮原子，包括环e和环h所稠合的碳原子上。[0367]当在环e和环h上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环e或环h上的任何可用碳或氮原子，包括环e和环h所稠合的碳原子上。[0368]当在环e和环h上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e或环h上的任何可用碳或氮原子，包括环e和环h所稠合的碳原子上。[0369]在一些实施例中，以上式i-m化合物提供为式i-m′或式i-m″化合物：[0370][0371]或其医药学上可接受的盐，其中：[0372]stat、环e、环h、l、r1、r2、x1和m中的每一个如上文所定义。[0373]在一些实施例中，以上式i-m化合物提供为式i-m-1化合物：[0374][0375]或其医药学上可接受的盐，其中：[0376]stat、l、环e、x1、r1、r2和m中的每一个如上文所定义。[0377]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-n的化合物：[0378][0379]或其医药学上可接受的盐，其中：[0380]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-chcf3-、-so2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr2-、-c(o)-、-c(s)-或[0381]x2是碳原子或硅原子；[0382]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-；[0383]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0384]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0385]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0386]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0387]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0388]环i和j中的每一个独立地是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0389]环k是选自以下的稠环：6-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环h任选地进一步被1-2个侧氧基取代；[0390]l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；且[0391]m是0、1、2、3或4。[0392]当在环i、环j和环k上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环i、环j或环k上的任何可用碳或氮原子，包括环i、环j和环k所稠合的碳原子处。[0393]当在环i、环j和环k上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环i、环j或环k上的任何可用碳或氮原子，包括环i、环j和环k所稠合的碳原子处。[0394]当在环i、环j和环k上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环i、环j或环k上的任何可用碳或氮原子，包括环i、环j和环k所稠合的碳原子处。[0395]在一些实施例中，以上式i-n化合物提供为式i-n′或式i-n″化合物：[0396][0397]或其医药学上可接受的盐，其中：[0398]stat、环i、环j、环k、l、l1、r1、r2、x1、x2、x3和m中的每一个如上文所定义。[0399]在某些实施例中，本发明提供一种式i-o化合物：[0400][0401]或其医药学上可接受的盐，其中：[0402]x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0403]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0404]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0405]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0406]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2或-n(r)s(o)2r；[0407]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0408]环i和j中的每一个独立地是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0409]环k是选自以下的稠环：6-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环h任选地进一步被1-2个侧氧基取代；且[0410]m是0、1、2、3或4。[0411]当在环i、环j和环k上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环i、环j或环k上的任何可用碳或氮原子，包括环i、环j和环k所稠合的碳原子处。[0412]当在环i、环j和环k上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环i、环j或环k上的任何可用碳或氮原子，包括环i、环j和环k所稠合的碳原子处。[0413]当在环i、环j和环k上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环i、环j或环k上的任何可用碳或氮原子，包括环i、环j和环k所稠合的碳原子处。[0414]在一些实施例中，以上式i-o化合物提供为式i-o′或式i-o″化合物：[0415][0416]或其医药学上可接受的盐，其中：[0417]stat、环i、环j、环k、l、r1、r2、x1和m中的每一个如上文所定义。[0418]在一些实施例中，以上式i-o化合物提供为式i-o-1化合物：[0419][0420]或其医药学上可接受的盐，其中：[0421]stat、l、环i、环k、x1、r1、r2和m中的每一个如上文所定义。[0422]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-o-2或i-o-3的化合物：[0423][0424]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0425]各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)nr2、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r；[0426]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0427]环e、环f和环g中的每一个独立地是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环e、环f和环g中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个侧氧基取代；[0428]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0429]相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0430]l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；[0431]m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且[0432]r4、r10、r11、r15、w1、w2和x如wo2019/099868中所定义，其全部内容以引用的方式并入本文中。[0433]当在环e、环f或环g上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e、环f或环g，包括环e或环g与环f稠合的环上的任何可用碳或氮原子上。[0434]当在环e、环f或环g上描绘-(r2)m的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，-(r2)m的连接点可以在环e、环f或环g上的任何可用碳或氮原子，包括环e或环g与环f稠合的碳原子处。[0435]当在环e、环f或环g上描绘的连接点时，预期且所属领域的一般技术人员将了解，的连接点可以在环e、环f或环g，包括环e或环g与环f融合的环上的任何可用碳或氮原子上。[0436]如上文所定义和本文所描述，x1是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(r)2-、-c(o)-、-c(s)-、-ch(r)-、-ch(cf3)-、-p(o)(or)-、-p(o)(r)-、-p(o)(nr2)-、-s(o)-、-s(o)2-或[0437]在一些实施例中，x1是共价键。在一些实施例中，x1是-ch2-。在一些实施例中，x1是-c(r)2-。在一些实施例中，x1是-c(o)-。在一些实施例中，x1是-c(s)-。在一些实施例中，x1是-ch(r)-。在一些实施例中，x1是-ch(cf3)-。在一些实施例中，x1是-p(o)(or)-。在一些实施例中，x1是-p(o)(r)-。在一些实施例中，x1是-p(o)(nr2)-。在一些实施例中，x1是-s(o)-。在一些实施例中，x1是-s(o)2-。在一些实施例中，x1是[0438]在一些实施例中，x1选自下表1中描绘的那些。[0439]如上文所定义和本文所描述，x2是碳原子或硅原子。[0440]在一些实施例中，x2是碳原子。在一些实施例中，x2是硅原子。[0441]在一些实施例中，x2选自以下表1中描绘的那些。[0442]如上文所定义和本文所描述，x3是选自以下的二价部分：-ch2-、-c(r)2-、-n(r)-、-cf2-、-chf-、-s-、-ch(r)-、-si(r2)-或-o-。[0443]在一些实施例中，x3是-ch2-。在一些实施例中，x1是-c(r)2-。在一些实施例中，x3是-n(r)-。在一些实施例中，x3是-cf2-。在一些实施例中，x3是-chf-。在一些实施例中，x3是-s-。在一些实施例中，x3是-ch(r)-。在一些实施例中，x3是-si(r2)-。在一些实施例中，x3是-o-。[0444]在一些实施例中，x3选自下表1中描绘的那些。[0445]如上文所定义和本文所描述，r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3、任选地被取代的c1-4脂肪族基，或r1和x1或x4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。[0446]在一些实施例中，r1是氢。在一些实施例中，r1是氘。在一些实施例中，r1是卤素。在一些实施例中，r1是-cn。在一些实施例中，r1是-or。在一些实施例中，r1是-sr。在一些实施例中，r1是-s(o)r。在一些实施例中，r1是-s(o)2r。在一些实施例中，r1是-nr2。在一些实施例中，r1是-p(o)(or)2。在一些实施例中，r1是-p(o)(nr2)or。在一些实施例中，r1是-p(o)(nr2)2。在一些实施例中，r1是-si(oh)2r。在一些实施例中，r1是-si(oh)(r)2。在一些实施例中，r1是-si(r)3。在一些实施例中，r1是任选地被取代的c1-4脂肪族基。在一些实施例中，r1和x1或x4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。[0447]在一些实施例中，r1选自下表1中描绘的那些。[0448]如上文所定义和本文所描述，各r独立地是氢、氘或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或相同氮上的两个r基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0449]在一些实施例中，r是氢。在一些实施例中，r是氘。在一些实施例中，r是任选地被取代的c1-6脂肪族基。在一些实施例中，r是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，r是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。在一些实施例中，相同氮上的两个r基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0450]在一些实施例中，r选自下表1中描绘的那些。[0451]如上文所定义和本文所描述，r2和r3a中的每一个独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-si(oh)2r、-si(oh)r2、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)nr2、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r。[0452]在一些实施例中，r2和r3a独立地是氢。在一些实施例中，r2和r3a独立地是氘。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-r6。在一些实施例中，r2和r3a独立地是卤素。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-cn。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-no2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-or。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-si(oh)2r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-si(oh)r2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-sr。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-sir3。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-s(o)2r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-s(o)2nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-s(o)r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-c(o)r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-c(o)or。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-c(o)nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-c(o)n(r)or。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-c(r)2n(r)c(o)r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-c(r)2n(r)c(o)nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-oc(o)r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-oc(o)nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-op(o)r2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-op(o)(or)2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-op(o)(or)nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-op(o)(nr2)2-。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)c(o)or。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)c(o)r。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)c(o)nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-np(o)r2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)p(o)(or)2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)p(o)(or)nr2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)p(o)(nr2)2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-n(r)s(o)2r。[0453]在一些实施例中，r2和r3a独立地是-oh。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nh2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-ch2nh2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-ch2nhcome。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-ch2nhconhme。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nhcome。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nhconhet。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-sime3。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-sime2oh。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-sime(oh)2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是在一些实施例中，r2和r3a独立地是br。在一些实施例中，r2和r3a独立地是cl。在一些实施例中，r2和r3a独立地是f。在一些实施例中，r2和r3a独立地是me。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nhme。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nme2。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nhco2et。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-cn。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-ch2ph。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-nhco2tbu。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-co2tbu。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-ome。在一些实施例中，r2和r3a独立地是-cf3。[0454]在一些实施例中，r2或r3a选自下表1中描绘的那些。[0455]如上文所定义和本文所描述，r3是氢、氘、卤素、-cn、-no2、-or、-nr2、-sr、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nr(or)、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)(or)2、-op(o)(nr2)2、-op(o)(or)nr2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-n(r)s(o)2nr2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2或-si(r)3。[0456]在一些实施例中，r3是氢。在一些实施例中，r3是氘。在一些实施例中，r3是卤素。在一些实施例中，r3是-cn。在一些实施例中，r3是-no2。在一些实施例中，r3是-or。在一些实施例中，r3是-nr2。在一些实施例中，r3是-sr。在一些实施例中，r3是-s(o)2r。在一些实施例中，r3是-s(o)2nr2。在一些实施例中，r3是-s(o)r。在一些实施例中，r3是-c(o)r。在一些实施例中，r3是-c(o)or。在一些实施例中，r3是-c(o)nr2。在一些实施例中，r3是-c(o)nr(or)。在一些实施例中，r3是-oc(o)r。在一些实施例中，r3是-oc(o)nr2。在一些实施例中，r3是-op(o)(or)2。在一些实施例中，r3是-op(o)(nr2)2。在一些实施例中，r3是-op(o)(or)nr2。在一些实施例中，r3是-n(r)c(o)r。在一些实施例中，r3是-n(r)c(o)or。在一些实施例中，r3是-n(r)c(o)nr2。在一些实施例中，r3是-n(r)s(o)2r。在一些实施例中，r3是-n(r)s(o)2nr2。在一些实施例中，r3是-n(r)p(o)(or)2。在一些实施例中，r3是-n(r)p(o)(or)nr2。在一些实施例中，r3是-p(o)(or)2。在一些实施例中，r3是-p(o)(nr2)or。在一些实施例中，r3是-p(o)(nr2)2。在一些实施例中，r3是-si(oh)2r。在一些实施例中，r3是-si(oh)(r)2。在一些实施例中，r3是-si(r)3。[0457]在一些实施例中，r3是甲基。在一些实施例中，r3是-och3。在一些实施例中，r3是氯。[0458]在一些实施例中，r3选自下表1中描绘的那些。[0459]如上文所定义和本文所描述，各r4独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or或-p(o)(nr2)2。[0460]在一些实施例中，r4是氢。在一些实施例中，r4是-r6。在一些实施例中，r4是卤素。在一些实施例中，r4是-cn。在一些实施例中，r4是-no2。在一些实施例中，r4是-or。在一些实施例中，r4是-sr。在一些实施例中，r4是-nr2。在一些实施例中，r4是-s(o)2r。在一些实施例中，r4是-s(o)2nr2。在一些实施例中，r4是-s(o)r。在一些实施例中，r4是-c(o)r。在一些实施例中，r4是-c(o)or。在一些实施例中，r4是-c(o)nr2。在一些实施例中，r4是-c(o)n(r)or。在一些实施例中，r4是-oc(o)r。在一些实施例中，r4是-oc(o)nr2。在一些实施例中，r4是-n(r)c(o)or。在一些实施例中，r4是-n(r)c(o)r。在一些实施例中，r4是-n(r)c(o)nr2。在一些实施例中，r4是-n(r)s(o)2r。在一些实施例中，r4是-p(o)(or)2。在一些实施例中，r4是-p(o)(nr2)or。在一些实施例中，r4是-p(o)(nr2)2。[0461]在一些实施例中，r4是甲基。在一些实施例中，r4是乙基。在一些实施例中，r4是环丙基。[0462]在一些实施例中，r4选自下表1中描绘的那些。[0463]如上文所定义和本文所描述，r5是氢、氘、任选地被取代的c1-4脂肪族基或-cn。[0464]在一些实施例中，r5是氢。在一些实施例中，r5是氘。在一些实施例中，r5是任选地被取代的c1-4脂肪族基。在一些实施例中，r5是-cn。[0465]在一些实施例中，r5选自下表1中描绘的那些。[0466]如上文所定义和本文所描述，各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳环。[0467]在一些实施例中，r6是任选地被取代的c1-6脂肪族基。在一些实施例中，r6是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，r6是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r6是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。[0468]在一些实施例中，r6选自下表1中描绘的那些。[0469]如上文所定义和本文所描述，环a是选自以下的双环或三环：[0470][0471]在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是[0472]在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是在一些实施例中，环a是[0473]在一些实施例中，环a选自下表1中描绘的那些。[0474]如上文所定义和本文所描述，环b是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0475]在一些实施例中，环b是稠合6元芳基。在一些实施例中，环b是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合6元杂芳基。在一些实施例中，环b是稠合5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环b是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环b是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。[0476]在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是[0477]在一些实施例中，各环b是在一些实施例中，各环b是在一些实施例中，各环b是在一些实施例中，各环b是在一些实施例中，环b是[0478]在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是[0479]在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是[0480]在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是在一些实施例中，环b是[0481]在一些实施例中，环b是选自[0482][0483]在一些实施例中，环b选自下表1中描绘的那些。[0484]如上文所定义和本文所描述，环c是选自以下的单环或双环：[0485][0486][0487]在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是[0488]在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是在一些实施例中，环c是[0489]在一些实施例中，环c是选自以下的单环或双环：[0490][0491][0492][0493][0494]在一些实施例中，环c是选自在一些实施例中，环c是选自[0495]在一些实施例中，环c是选自在一些实施例中，环c是选自[0496]在一些实施例中，环c选自下表1中描绘的那些。[0497]如上文所定义和本文所描述，环d是选自以下的环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0498]在一些实施例中，环d是6元芳基。在一些实施例中，环d是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环d是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环d是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环d是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。[0499]在一些实施例中，环d选自下表1中描绘的那些。[0500]如上文所定义和本文所描述，环e、环f和环g中的每一个独立地是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环e、环f和环g中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个侧氧基取代。[0501]在一些实施例中，各环e、环f和环g独立地是6元芳基。在一些实施例中，各环e、环f和环g独立地是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，各环e、环f和环g独立地是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，各环e、环f和环g独立地是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，各环e、环f和环g独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，环e、环f和环g中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个侧氧基取代。[0502]在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是[0503]在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是在一些实施例中，环f是[0504]在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是[0505]在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是[0506]在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是在一些实施例中，环e和环g独立地是[0507]在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是[0508]在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是在一些实施例中，环e、环f和环g是[0509]在一些实施例中，环e、环f和环g选自下表1中描绘的那些。[0510]如上文所定义和本文所描述，环h是选自以下的环：7至9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环e任选地进一步被1-2个侧氧基取代。[0511]在一些实施例中，环h是选自以下的环：7至9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环h任选地进一步被1-2个侧氧基取代。[0512]在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是在一些实施例中，环h是[0513]在一些实施例中，环e和环h是[0514]在一些实施例中，环e和环h选自下表1中描绘的那些。[0515]如上文所定义和本文所描述，环i和环j中的每一个独立地是选自以下的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。[0516]在一些实施例中，环i和环j中的每一个独立地是6元芳基。在一些实施例中，环i和环j中的每一个独立地是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环i和环j中的每一个独立地是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环i和环j中的每一个独立地是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环i和环j中的每一个独立地是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。[0517]在一些实施例中，各环i和环j独立地是在一些实施例中，各环i和环j独立地是在一些实施例中，各环i和环j独立地是在一些实施例中，各环i和环j独立地是在一些实施例中，环i和环j独立地是[0518]在一些实施例中，环i和环j独立地是在一些实施例中，环i和环j独立地是在一些实施例中，环i和环j独立地是[0519]如上文所定义和本文所描述，环k是选自以下的稠环：6-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环h任选地进一步被1-2个侧氧基取代。[0520]在一些实施例中，环k是选自6-12元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环k是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环k任选地进一步被1-2个侧氧基取代。[0521]在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是在一些实施例中，环k是[0522]在一些实施例中，环i、环j和环k是[0523]在一些实施例中，环i、环j和环k选自下表1中描绘的那些。[0524]如上文所定义和本文所描述，l1是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)2-、-ch(r)-、-c(f)2-、-n(r)-、-s(o)2-或-(c)＝ch-置换；[0525]在一些实施例中，l1是共价键。在一些实施例中，l1是c1-3脂肪族基。在一些实施例中，l1是-ch2-。在一些实施例中，l1是-c(d)(h)-。在一些实施例中，l1是-c(d)2-。在一些实施例中，l1是-ch2ch2-。在一些实施例中，l1是-nr-。在一些实施例中，l1是-ch2nr-。在一些实施例中，l1是or-o-。在一些实施例中，l1是-ch2o-。在一些实施例中，l1是-s-。在一些实施例中，l1是-oc(o)-。在一些实施例中，l1是-c(o)o-。在一些实施例中，l1是-c(o)-。在一些实施例中，l1是-s(o)-。在一些实施例中，l1是-s(o)2-。在一些实施例中，l1是-nrs(o)2-。在一些实施例中，l1是-s(o)2nr-。在一些实施例中，l1是-nrc(o)-。在一些实施例中，l1是-c(o)nr-。[0526]在一些实施例中，环l1选自下表1中描绘的那些。[0527]如上文所定义和本文所描述，是单键或双键。[0528]在一些实施例中，是单键。在一些实施例中，是双键。[0529]在一些实施例中，选自下表1中描绘的那些。[0530]如上文所定义和本文所描述，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。[0531]在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。在一些实施例中，m是5。在一些实施例中，m是6。在一些实施例中，m是7。在一些实施例中，m是8。在一些实施例中，m是9。在一些实施例中，m是10。在一些实施例中，m是11。在一些实施例中，m是12。在一些实施例中，m是13。在一些实施例中，m是14。在一些实施例中，m是15。在一些实施例中，m是16。[0532]在一些实施例中，m选自下表1中描绘的那些。[0533]如上文所定义和本文所描述，n是0、1、2、3或4。[0534]在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。[0535]在一些实施例中，n选自下表1中描绘的那些。[0536]如上文所定义和本文所描述，p是0或1。[0537]在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。[0538]在一些实施例中，p选自下表1中描绘的那些。[0539]在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是[0540]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式i-p-1、i-p-2或i-p-3的化合物：[0541][0542]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文所描述，且其中变量r1、r2、r4、r5、r10、r11、r14、r17、w1、w2、x、和n中的每一个如以全文引用的方式并入本文中的wo2017/197051中所定义，且其中连接到r1，环由在r12的连接位点处组合r1和r2或r17形成，如wo2017/197051中所定义，使得替代所述r12取代基。[0543]在一些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式i-q-1、i-q-2、i-q-3或i-q-4的化合物：[0544][0545]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文所描述，且其中变量r1、r4、r10、r11、r14、r16、w1、w2、x、和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2018/237026中所定义，且其中在r12的连接位点处连接到r1或r16，如wo2018/237026中所定义，使得替代r12取代基。[0546]在一些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式i-r-1或i-r-3的化合物：[0547][0548]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文所描述，且其中变量r1、r14和r16中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2018/237026中所定义，且其中在r12的连接位点处连接到r1或r16，如wo2018/237026中所定义，使得替代r12取代基。[0549]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式i-s-1、i-s-2、i-s-3、i-s-4、i-s-5、i-s-6、i-s-7或i-s-8化合物：[0550][0551][0552]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量ar、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、a、l、x、y和中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2017/161119中所描述和定义。[0553]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-t的化合物：[0554][0555]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量a、b、c、w、x、y和z中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us5,721,246中所描述和定义。[0556]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-t-1的化合物：[0557][0558]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2019/043214中所描述和定义。[0559]在一些实施例中，lbm是瓦夫洛梅夫(varfolomeev，e.)等人，iap拮抗剂诱导c-iap的自身泛素化、nf-κb活化和tnfα依赖性细胞凋亡(iapantagonistsinduceautoubiquitinationofc-iaps，nf-κbactivation，andtnfα-dependentapoptosis)，细胞(cell)，2007，131(4)：669-81中叙述的iape3泛素连接酶结合部分，诸如：[0560]及[0561][0562]其中连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。[0563]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhle3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式i-u-1、i-u-2、i-u-3、i-u-4或i-u-5的化合物：[0564][0565]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1′、r2′、r3′、x和x′中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2013/106643和us2014/0356322中所定义和描述。[0566]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhle3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式i-v-1、i-v-2、i-v-3、i-v-4、i-v-5或i-v-6的化合物：[0567][0568]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1′、r2′、r3′、r5、r6、r7、r9、r10、r11、r14、r15、r16、r17、r23、r25、e、g、m、x、x′、y、z1、z2、z3、z4和o中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2016/149668和us2016/0272639中所定义和描述。[0569]如本文所用，任何lbm周围的括号的描述意指部分在任何可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子处共价连接到所述lbm。为了清楚起见和以举例方式，以下lbm化合物结构中的这类可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子描绘于下文，其中各波浪键定义与所述的连接点：[0570]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhle3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式i-w-1、i-w-2或i-w-3的化合物：[0571][0572]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量rp、r9、r10、r11、r14a、r14b、r15、r16、w3、w4、w5、x1、x2和o中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2016/118666和us2016/0214972中所定义和描述。[0573]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是crbn或vhle3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式i-x-1、i-x-2、i-x-3、i-x-4、i-x-5、i-x-6或i-x-7的化合物：[0574][0575][0576]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量a1、a2、a3、r5、g和z中的每一个如wo2017/176958中所定义和描述。[0577]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是crbne3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式i-x′‑1、i-x″‑1、i-x′‑2、i-x″‑2、i-x′‑3、i-x″‑3、i-x′‑4、i-x″‑4、i-x′‑7或i-x″‑7的化合物：[0578][0579][0580]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量a1、a2、a3、r5、g和z中的每一个如以全文引用的方式并入本文中的wo2017/176958中所定义和描述。[0581]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是mdm2(即，人双微体2或hdm2)e3连接酶结合部分，由此分别形成式i-y-1、i-y-2、i-y-3、i-y-4、i-y-5、i-y-6、i-y-7、i-y-8、i-y-9、i-y-10、i-y-11、i-y-12、i-y-13、i-y-14、i-y-15、i-y-16、i-y-17或i-y-18的化合物：[0582][0583][0584][0585]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r1′、r2′、r3′、r4′、r5′、r6′、r7′、r8′、r9′、r10′、r11′、r12′、r1″、a、a′、a″、x、y和z中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2017/011371和us2017/0008904中所定义和描述。[0586]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是iape3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式i-z-1、i-z-2、i-z-3或i-z-4的化合物：[0587][0588]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2017/011590和us2017/0037004中所定义和描述。[0589]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分、dcaf15e3泛素连接酶结合部分或vhle3泛素连接酶结合部分；由此形成式i-aa-1、i-aa-2或i-aa-3的化合物：[0590][0591]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0592]x1、x2a和x3a中的每一个独立地是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0593]x4和x5中的每一个独立地是选自以下的二价部分：-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0594]r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0595]r2、r3b和r4a中的每一个独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r；[0596]r5a是氢或c1-6脂肪族基；[0597]各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0598]环aa是选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5-7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0599]环ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；[0600]环ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；[0601]m是0、1、2、3或4；[0602]o是0、1、2、3或4；[0603]q是0、1、2、3或4；且[0604]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0605]相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0606]在某些实施例中，本发明提供式i-aa化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-aa′‑1或i-aa″‑1的化合物：[0607][0608]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、环aa、x1、x2a、x3a、r1、r2和m如上文所述。[0609]如上文所定义和本文所描述，x1、x2a和x3a中的每一个独立地是选自以下的二价部分：共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0610]在一些实施例中，x1是共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0611]在一些实施例中，x1选自下表1中描绘的那些。[0612]在一些实施例中，x2a是共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0613]在一些实施例中，x2a选自下表1中描绘的那些。[0614]在一些实施例中，x3a是共价键、-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0615]在一些实施例中，x3a选自下表1中描绘的那些。[0616]如上文所定义和本文所描述，x4和x5中的每一个独立地是选自以下的二价部分：-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0617]在一些实施例中，x4a是-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0618]在一些实施例中，x4a选自下表1中描绘的那些。[0619]在一些实施例中，x5a是-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0620]在一些实施例中，x5a选自下表1中描绘的那些。[0621]如上文所定义和本文所描述，r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2或任选地被取代的c1-4脂肪族基。[0622]在一些实施例中，r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2或任选地被取代的c1-4脂肪族基。[0623]在一些实施例中，r1选自下表1中描绘的那些。[0624]如上文所定义和本文所描述，r2、r3b和r4a中的每一个独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r。[0625]在一些实施例中，r2是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r。[0626]在一些实施例中，r2选自下表1中描绘的那些。[0627]在一些实施例中，r3b是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r。[0628]在一些实施例中，r3b是甲基。[0629]在一些实施例中，r3b选自下表1中描绘的那些。[0630]在一些实施例中，r4a是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r。[0631]在一些实施例中，r4a是甲基。[0632]在一些实施例中，r4a选自下表1中描绘的那些。[0633]如上文所定义和本文所描述，r5a是氢或c1-6脂肪族基。[0634]在一些实施例中，r5a是叔丁基。[0635]在一些实施例中，r5a选自下表1中描绘的那些。[0636]如上文所定义和本文所描述，各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。[0637]在一些实施例中，r6是任选地被取代的c1-6脂肪族基。在一些实施例中，r6是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，r6是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。[0638]在一些实施例中，r6选自下表1中描绘的那些。[0639]如上文所定义和本文所描述，环aa是选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5-7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。[0640]在一些实施例中，环aa是含有0-2个氮原子的稠合6元芳基。在一些实施例中，环aa是稠合5到7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环aa是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5到7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环aa是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。[0641]在一些实施例中，环aa是稠合苯基。[0642]在一些实施例中，环aa选自下表1中描绘的那些。[0643]如上文所定义和本文所描述，环ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。[0644]在一些实施例中，环ba是含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环ba是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。[0645]在一些实施例中，环ba是[0646]在一些实施例中，环ba选自下表1中描绘的那些。[0647]如上文所定义和本文所描述，环ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。[0648]在一些实施例中，环ca是含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环ca是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。[0649]在一些实施例中，环ca是[0650]在一些实施例中，环ca选自下表1中描绘的那些。[0651]如上文所定义和本文所描述，m是0、1、2、3或4。[0652]在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。[0653]在一些实施例中，m选自下表1中描绘的那些。[0654]在一些实施例中，o选自下表1中描绘的那些。[0655]如上文所定义和本文所描述，o是0、1、2、3或4。[0656]在一些实施例中，o是0。在一些实施例中，o是1。在一些实施例中，o是2。在一些实施例中，o是3。在一些实施例中，o是4。[0657]在一些实施例中，o选自下表1中描绘的那些。[0658]如上文所定义和本文所描述，q是0、1、2、3或4。[0659]在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。[0660]在一些实施例中，q选自下表1中描绘的那些。[0661]如上文所定义和本文所描述，各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0662]在一些实施例中，r是氢。在一些实施例中，r是苯基。在一些实施例中，r是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0663]在一些实施例中，r选自下表1中描绘的那些。[0664]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhl结合部分，由此形成式i-ab化合物：[0665][0666]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r9、r10、r11、r14a和r15中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2017/030814、wo2016/118666和us2017/0327469中所描述和定义。[0667]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhl结合部分，由此形成式i-ac-1或i-ac-2化合物：[0668][0669]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量x、w3、w5、r9、r10、r11、r14a、r14b、r15、r16和o中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2017/030814、wo2016/118666和us2017/0327469中所描述和定义。[0670]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是iap结合部分，由此形成式i-ad化合物：[0671][0672]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量w、y、z、r1、r2、r3、r4和r5中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2014/044622、us2015/0225449、wo2015/071393和us2016/0272596中所描述和定义。[0673]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是mdm2结合部分，由此形成式i-ae化合物：[0674][0675]或其医药学上可接受的盐，如各自以全文引用的方式并入本文中的海因斯(hines，j.)等人，癌症研究(cancerres.)(doi：10.1158/0008-5472.can-18-2918)中所描述和定义。[0676]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是dcaf16结合部分，由此形成式i-af化合物：[0677][0678]或其医药学上可接受的盐，如各自以全文引用的方式并入本文中的张(zhang，x.)等人，生物档案文件(biorxiv)(doi：https：//doi.org/10.1101/443804)中所描述和定义。[0679]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是rnf114结合部分，由此形成式i-ag化合物：[0680][0681]或其医药学上可接受的盐，如各自以全文引用的方式并入本文中的斯普拉丁(spradin，j.n.)等人，生物档案文件(doi：https：//doi.org/10.1101/436998)中所描述和定义。[0682]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是rnf4结合部分，由此形成式i-ah化合物：[0683][0684]或其医药学上可接受的盐，如各自以全文引用的方式并入本文中的沃德(ward，c.c.)等人，生物档案文件(doi：https：//doi.org/10.1101/439125)中所描述和定义。[0685]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhl结合部分，由此形成式i-aay-1或i-aay-2化合物：[0686][0687]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2019/084026中所定义和描述。[0688]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是vhl结合部分，由此形成式i-aaz-1或i-aaz-2化合物：[0689][0690]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r3和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2019/084030中所定义和描述。[0691]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-aaaa-1、i-aaaa-2、i-aaaa-3或i-aaaa-4的化合物：[0692][0693]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文所描述，且其中变量r4、r10、r11、r15、r16、r17、w1、w2和x中的每一个如以全文引用的方式并入本文中的wo2019/099868中所定义，且其中在r12的连接位点处连接到r17或r16，如wo2018/237026中所定义，使得替代r12取代基。[0694]在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是[0695]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是e3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式i-bbbb的化合物：[0696][0697]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，其中：[0698]各x1独立地是-ch2-、-o-、-nr-、-cf2-、-c(o)-、-c(s)-或[0699]x2和x3独立地是-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0700]z1和z2独立地是碳原子或氮原子；[0701]环ax是选自以下的稠环：苯并或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0702]lx是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-s-、-c(o)-、-c(s)-、-cr2-、-crf-、-cf2-、-nr-或-s(o)2-置换；[0703]各rx独立地选自氢、氘、rz、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-c(s)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-si(or)r2和-sir3；或[0704]两个rx基团任选地共同形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环；[0705]各r独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0706]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；[0707]ry选自或氢；[0708]环bx是苯基；4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环bx进一步任选地被1-2个侧氧基取代；[0709]各rw独立地选自氢、氘、rz、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2和-sir3；[0710]各rz独立地选自任选地被取代的基团，所述基团选自c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0711]是单键或双键；[0712]x是0、1、2、3或4；[0713]y是0、1或2；且[0714]w是0、1、2、3或4。[0715]如上文所定义和本文所描述，各x1独立地是-ch2-、-o-、-nr-、-cf2-、-c(o)-、-c(s)-或[0716]在一些实施例中，x1是共价键。在一些实施例中，x1是-ch2-。在一些实施例中，x1是-o-。在一些实施例中，x1是-nr-。在一些实施例中，x1是-cf2-。在一些实施例中，x1是在一些实施例中，x1是-c(o)-。在一些实施例中，x1是-c(s)-。在一些实施例中，x1是[0717]在某些实施例中，x1选自表1的化合物中所示的那些。[0718]如上文所定义和本文所描述，x2和x3独立地是-ch2-、-c(o)-、-c(s)-或[0719]在一些实施例中，x2和x3独立地是-ch2-。在一些实施例中，x2和x3独立地是-c(o)-。在一些实施例中，x2和x3独立地是-c(s)-。在一些实施例中，x2和x3独立地是[0720]在某些实施例中，x2和x3独立地选自表1的化合物中所示的那些。[0721]如上文所定义和本文所描述，z1和z2独立地是碳原子或氮原子。[0722]在一些实施例中，z1和z2独立地是碳原子或氮原子。在一些实施例中，z1和z2独立地是碳原子或氮原子。[0723]在某些实施例中，z1和z2独立地选自表1的化合物中所示的那些。[0724]如上文所定义和本文所描述，环ax是选自以下的稠环：苯并或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。[0725]在一些实施例中，环ax是苯并。在一些实施例中，环ax是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。[0726]在一些实施例中，环ax是在一些实施例中，环ax是在一些实施例中，环ax是在一些实施例中，环ax是[0727]在某些实施例中，环ax选自表1的化合物中所示的那些。[0728]如上文所定义和本文所描述，lx是共价键或c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-s-、-c(o)-、-c(s)-、-cr2-、-crf-、-cf2-、-nr-或-s(o)2-置换。[0729]在一些实施例中，lx是共价键。在一些实施例中，lx是c1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-s-、-c(o)-、-c(s)-、-cr2-、-crf-、-cf2-、-nr-或-s(o)2-置换。[0730]在一些实施例中，lx是-c(o)-。[0731]在某些实施例中，lx选自表1的化合物中所示的那些。[0732]如上文所定义和本文所描述，各rx独立地选自氢、氘、rz、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-c(s)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-si(or)r2和-sir3，或两个rx基团任选地共同形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环。[0733]在一些实施例中，rx是氢。在一些实施例中，rx是氘。在一些实施例中，rx是rz。在一些实施例中，rx是卤素。在一些实施例中，rx是-cn。在一些实施例中，rx是-no2。在一些实施例中，rx是-or。在一些实施例中，rx是-sr。在一些实施例中，rx是-nr2。在一些实施例中，rx是-s(o)2r。在一些实施例中，rx是-s(o)2nr2。在一些实施例中，rx是-s(o)r。在一些实施例中，rx是-cf2r。在一些实施例中，rx是-cf3。在一些实施例中，rx是-cr2(or)。在一些实施例中，rx是-cr2(nr2)。在一些实施例中，rx是-c(o)r。在一些实施例中，rx是-c(o)or。在一些实施例中，rx是-c(o)nr2。在一些实施例中，rx是-c(o)n(r)or。在一些实施例中，rx是-oc(o)r。在一些实施例中，rx是-oc(o)nr2。在一些实施例中，rx是-c(s)nr2。在一些实施例中，rx是-n(r)c(o)or。在一些实施例中，rx是-n(r)c(o)r。在一些实施例中，rx是-n(r)c(o)nr2。在一些实施例中，rx是-n(r)s(o)2r。在一些实施例中，rx是-op(o)r2。在一些实施例中，rx是-op(o)(or)2，。在一些实施例中，rx是-op(o)(or)nr2。在一些实施例中，rx是-op(o)(nr2)2。在一些实施例中，rx是-si(or)r2。在一些实施例中，rx是-sir3。在一些实施例中，两个rx基团任选地共同形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环。[0734]在一些实施例中，rx是氟。在一些实施例中，rx是溴。在一些实施例中，rx是甲基。在一些实施例中，rx是-oh。在一些实施例中，rx是-nh2。在一些实施例中，rx是-nhch3。在一些实施例中，rx是-n(ch3)2。在一些实施例中，rx是-nhch(ch3)2。在一些实施例中，rx是-nhso2ch3。在一些实施例中，rx是-ch2oh。在一些实施例中，rx是-ch2nh2。在一些实施例中，rx是-c(o)nh2。在一些实施例中，rx是-c(o)nhch3。在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是在一些实施例中，rx是[0735]在某些实施例中，各rx独立地选自表1的化合物中所示的那些。[0736]如上文所定义和本文所描述，各r独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0737]在一些实施例中，r是氢。在一些实施例中，r是任选地被取代的c1-6脂肪族基。在一些实施例中，r是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，r是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。在一些实施例中，相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。[0738]如上文所定义和本文所描述，ry选自或氢。[0739]在一些实施例中，ry是在一些实施例中，ry是氢。[0740]在某些实施例中，ry选自表1的化合物中所示的那些。[0741]如上文所定义和本文所描述，环bx是苯基；4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中环bx进一步任选地被1-2个侧氧基取代。[0742]在一些实施例中，环bx是苯基。在一些实施例中，环bx是4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环bx是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在一些实施例中，环bx进一步任选地被1-2个侧氧基取代。[0743]在一些实施例中，环bx是在一些实施例中，环bx是在一些实施例中，环bx是在一些实施例中，环bx是在一些实施例中，环bx是[0744]在某些实施例中，环bx选自表1的化合物中所示的那些。[0745]如上文所定义和本文所描述，各rw独立地选自氢、氘、rz、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2和-sir3。[0746]在一些实施例中，rw是氢。在一些实施例中，rw是氘。在一些实施例中，rw是rz。在一些实施例中，rw是卤素。在一些实施例中，rw是-cn。在一些实施例中，rw是-no2。在一些实施例中，rw是-or。在一些实施例中，rw是-sr。在一些实施例中，rw是-nr2。在一些实施例中，rw是-s(o)2r。在一些实施例中，rw是-s(o)2nr2。在一些实施例中，rw是-s(o)r。在一些实施例中，rw是-cf2r。在一些实施例中，rw是-cf3。在一些实施例中，rw是-cr2(or)。在一些实施例中，rw是-cr2(nr2)。在一些实施例中，rw是-c(o)r。在一些实施例中，rw是-c(o)or。在一些实施例中，rw是-c(o)nr2。在一些实施例中，rw是-c(o)n(r)or。在一些实施例中，rw是-oc(o)r。在一些实施例中，rw是-oc(o)nr2。在一些实施例中，rw是-n(r)c(o)or。在一些实施例中，rw是-n(r)c(o)r。在一些实施例中，rw是-n(r)c(o)nr2。在一些实施例中，rw是-n(r)s(o)2r。在一些实施例中，rw是-op(o)r2。在一些实施例中，rw是-op(o)(or)2。在一些实施例中，rw是-op(o)(or)nr2。在一些实施例中，rw是-op(o)(nr2)2。在一些实施例中，rw是-sir3。[0747]在某些实施例中，rw选自表1的化合物中所示的那些。[0748]如上文所定义和本文所描述，各rz独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。[0749]在一些实施例中，rz是任选地被取代的c1-6脂肪族基。在一些实施例中，rz是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，rz是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，rz是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。[0750]在一些实施例中，rz是在一些实施例中，rz是在一些实施例中，rzis在一些实施例中，rz是在一些实施例中，rz是在一些实施例中，rz是在一些实施例中，rz是[0751]在某些实施例中，rz选自表1的化合物中所示的那些。[0752]如上文所定义和本文所描述，是单键或双键。[0753]在一些实施例中，是单键。在一些实施例中，是双键。[0754]在某些实施例中，选自表1的化合物中所示的那些。[0755]如上文所定义和本文所描述，w是0、1、2、3或4。[0756]在一些实施例中，w是0。在一些实施例中，w是1。在一些实施例中，w是2。在一些实施例中，w是3。在一些实施例中，w是4。[0757]在某些实施例中，w选自表1的化合物中所示的那些。[0758]如上文所定义和本文所描述，x是0、1、2、3或4。[0759]在一些实施例中，x是0。在一些实施例中，x是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，x是3。在一些实施例中，x是4。[0760]在某些实施例中，x选自表1的化合物中所示的那些。[0761]如上文所定义和本文所描述，y是0、1或2。[0762]在一些实施例中，y是0。在一些实施例中，y是1。在一些实施例中，y是2。[0763]在某些实施例中，y选自表1的化合物中所示的那些。[0764]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是苯并，y是1，x1是-ch2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-1化合物：[0765][0766]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0767]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是咪唑基，y是1，x1是-ch2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-2化合物：[0768][0769]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx和ry中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0770]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是咪唑基，y是1，x1是-ch2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-3化合物：[0771][0772]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx和ry中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0773]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是噁唑基，y是1，x1是-ch2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-4化合物：[0774][0775]或其医药学上可接受的盐，其中stat和l中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0776]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是苯并，y是0，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-5化合物：[0777][0778]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0779]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是苯并，y是1，x1是-o-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-6化合物：[0780][0781]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0782]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是苯并，y是1，x1是-nr-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-7化合物：[0783][0784]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、r、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0785]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是苯并，y是1，x1是-cf2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-8化合物：[0786][0787]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0788]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是苯并，y是1，x1是x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-9化合物：[0789][0790]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0791]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是吡啶基，y是1，x1是-ch2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-10化合物：[0792][0793]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0794]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环ax是吡啶基，y是1，x1是-ch2-，x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-11化合物：[0795][0796]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0797]在一些实施例中，本发明提供式i-bbbb化合物，其中环a是苯并，y是1，x1、x2和x3是-c(o)-，且z1和z2是如所示的碳原子，以得到式i-bbbb-12化合物：[0798][0799]或其医药学上可接受的盐，其中stat、l、lx、rx、ry和x中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0800]在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是在一些实施例中，lbm是[0801]在一些实施例中，lbm选自表1中的那些。[0802]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是rpn13结合部分，由此形成式i-cccc化合物：[0803][0804]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量a、y和z中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2019/165229中所描述和定义。[0805]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是如各自以全文引用的方式并入本文中的沙姆加达拉姆(shanmugasundaram，k.)等人，生物化学杂志(j.bio.chem.)2019，doi：10.1074/jbc.ac119.010790中所述的ubr1结合部分，由此形成式i-dddd-1或i-dddd-2化合物：[0806][0807]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述。[0808]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是crbn结合部分，由此形成式i-eeee化合物：[0809][0810]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、q、x和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us2019/276474中所描述和定义。[0811]在某些实施例中，本发明提供式i化合物，其中lbm是crbne3泛素连接酶结合部分，由此形成式i-ffff-1、i-ffff-2、i-ffff-3或i-ffff-4的化合物：[0812][0813]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量y、a1和a3中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2019/236483中所描述和定义。[0814]降解诱导部分(dim)[0815]在某些实施例中，本发明提供一种式ii化合物，[0816][0817]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文和本文中所述，且dim是选自lbm、赖氨酸模拟剂或氢原子的降解诱导部分。[0818]在一些实施例中，dim是如上文和本文中所述的lbm。在一些实施例中，dim是赖氨酸模拟剂。在一些实施例中，泛素共价连接到stat蛋白家族的一或多个成员(即，stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6)是通过赖氨酸模拟剂的作用而达成。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat1后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat1。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat2后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat2。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat3后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat3。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat4后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat4。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat5a后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat5a。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat5b后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat5b。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat6后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat6。[0819]在一些实施例中，dim是在一些实施例中，dim是在一些实施例中，dim是[0820]在一些实施例中，dim选自下表1a中描绘的那些。[0821]在一些实施例中，本发明提供呈式ii-a化合物形式的式i化合物：[0822][0823]或其医药学上可接受的盐，其中stat和l中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0824]在一些实施例中，本发明提供呈式ii-b化合物形式的式i化合物：[0825][0826]或其医药学上可接受的盐，其中stat和l中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0827]在一些实施例中，本发明提供呈式ii-c化合物形式的式i化合物：[0828][0829]或其医药学上可接受的盐，其中stat和l中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0830]在某些实施例中，本发明提供式ii化合物，其中dim是赖氨酸模拟剂由此分别形成式ii-d-1、ii-d-2或ii-d-3的化合物：[0831][0832]或其医药学上可接受的盐，其中l和stat如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r4、r5、a、b、e、y、y′、z、z′和k中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的美国专利第7,622,496号中所定义和描述。[0833]氢原子[0834]在一些实施例中，dim是氢原子。在一些实施例中，泛素共价连接到stat蛋白家族的一或多个成员(即，stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6)是通过所提供化合物而达成，其中dim是氢原子。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat1后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat1。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat2后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat2。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat3后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat3。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat4后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat4。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat5a后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat5a。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat5b后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat5b。在一些实施例中，在式ii化合物结合于stat6后，作为氢的部分完成泛素化，从而通过泛素-蛋白酶体路径(upp)标记用于降解的stat6。[0835]在一些实施例中，dim选自下表1a中描绘的那些。[0836]在一些实施例中，本发明提供式ii化合物，其中dim是氢原子，由此形成式ii-d-4化合物：[0837][0838]或其医药学上可接受的盐，其中stat和l中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0839]stat结合部分(stat)[0840]如上文所定义和本文所述，stat是能够结合于stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种的stat结合部分。[0841]在一些实施例中，stat是能够结合于stat1的stat结合部分。在一些实施例中，stat是能够结合于stat2的stat结合部分。在一些实施例中，stat是能够结合于stat3的stat结合部分。在一些实施例中，stat是能够结合于stat4的stat结合部分。在一些实施例中，stat是能够结合于stat5a的stat结合部分。在一些实施例中，stat是能够结合于stat5b的stat结合部分。在一些实施例中，stat是能够结合于stat6的stat结合部分。[0842]如本文所定义和下文所描述，其中使用方括号描绘一个式，例如l是连接到stat内的可修饰碳、氧或氮原子，包括stat中界定基团的取代或置换。[0843]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-ai或ii-e的化合物：[0844][0845]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5和r6中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us2004/0138189中所描述和定义。[0846]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aj或ii-f的化合物：[0847][0848]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r0、r2、r3和r4中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us2005/0277680中所描述和定义。[0849]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-ak或ii-g的化合物：[0850][0851]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r6、aa和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us2008/0139456中所描述和定义。[0852]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是选自us2006/0247318中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[0853][0854]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳或氧原子。[0855]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-al或ii-i的化合物：[0856][0857]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中已被结构类似物置换的一或多个氨基酸如各自以全文引用的方式并入本文中的us2007/0010428中所描述和定义。[0858]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-am或ii-j的化合物：[0859][0860]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量a、b、z、n和m中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2007/042912和us7,786,142中所描述和定义。[0861]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是选自wo2007/136858中所述的化合物的stat3结合部分，诸如s31-201(图7中所绘示)、nsc-59263(图8中所绘示)、nsc-42067(图9中所绘示)、式a(图10中所绘示)、式b(图11中所绘示)、式c(图12a中所绘示)、式d(图12b)、式e(图12c)、式f(图12d)、nsc75912(图50中所绘示)、nsc11421(图49中所绘示)、nsc91529(图51中所绘示)、nsc263435(图48中所绘示)、hl2-006-1(图13中所绘示)、hl2-006-2(图14中所绘示)、hl2-006-3(图15中所绘示)、hl2-006-4(图16中所绘示)、hl2-006-5(图17中所绘示)、hl2-011-1(图18中所绘示)、hl2-011-2(图19中所绘示)、hl2-011-3(图20中所绘示)、hl2-011-4(图21中所绘示)、hl2-011-5(图22中所绘示)、bg2069-1(图23中所绘示)、hl2-011-6(图24中所绘示)、hl2-011-7(图25中所绘示)、hl2-005(图26中所绘示)、hl2-oo3(图27中所绘示)、bg2066(图28中所绘示)、bg2074(图29中所绘示)、bg3004(图30中所绘示)、bg3006a(图31中所绘示)、bg3006b(图32中所绘示)、bg3006d(图33中所绘示)、bg3009(图34中所绘示)、rpm381(图35中所绘示)、rpm384(图35中所绘示)、rpm385(图35中所绘示)、rpm405(图36中所绘示)、rpm411(图36中所绘示)、rpm407(图37中所绘示)、rpm412(图37中所绘示)、rpm408(图38中所绘示)、rpm410(图38中所绘示)、rpm415(图39中所绘示)、rpm416(图39中所绘示)、rpm418(图40中所绘示)、rpm418-a(图40中所绘示)、rpm427(图41中所绘示)、rpm431(图42中所绘示)、rpm432(图43中所绘示)、rpm444(图44中所绘示)、rpm448(图44中所绘示)、rpm445(图45中所绘示)、rpm447(图45中所绘示)、rpm452(图46中所绘示)和rpm202，或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。[0862]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3或stat5结合部分，由此形成式i-an或ii-k的化合物：[0863][0864]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、x和z中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us7,960,434中所描述和定义。[0865]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是选自us2006/0247318中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[0866][0867]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氮或氧原子。[0868]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3或stat5结合部分，由此形成式i-ap或ii-m的化合物[0869][0870]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、a、x1和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us8,263,599中所描述和定义。[0871]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aq或ii-n的化合物：[0872][0873]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r1′、r2、r3、r6、aa和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2008/067270中所描述和定义。[0874]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat1、stat3或stat5结合部分，由此形成式i-ar-1、i-ar-2、i-ar-3、i-ar-4、ii-o-1、ii-o-2、ii-o-3或ii-o-4的化合物：[0875][0876][0877]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r、r1、r2、r3、r3a、r3b、r4、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2008/156644和us2011/0144043中所描述和定义。[0878]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是选自wo2009/032338中所述的化合物的stat3结合部分，诸如黄曲霉素a、黄曲霉素b、黄曲霉素c、e-脱氢黄曲霉素a、黄曲霉素d、黄曲霉素e和所描述的其类似物，或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氮或氧原子。[0879]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-as或ii-p的化合物：[0880][0881]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、w和x中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/004761和us8,446,290中所描述和定义。[0882]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-at或ii-q的化合物：[0883][0884]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量ro、r2、r3、r4和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/005807和us8,143,412中所描述和定义。[0885]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-au或ii-r的化合物：[0886][0887]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/077589和us2011/0319362中所描述和定义。[0888]在某些实施例中，本发明提供式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式ii-r′‑1、ii-r′‑2、ii-r′‑3或ii-r′‑4的化合物：[0889][0890]或其医药学上可接受的盐，其中l和dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0891]环m是选自以下的任选地被取代的环：苯基；萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；5到11元饱和或部分不饱和碳环基；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和杂环基；[0892]各rx和ry独立地是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cfr2、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(s)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)s(o)2r、-n (o-)r2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-p(o)r2、-sir3、-sf5、-si(or)r2或[0893]各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0894]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0895]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；且[0896]变量r3、r4、ra、q、x、x′、y和y′中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/077589和us2011/0319362中所描述和定义。[0897]在一些实施例中，rx是氢。在一些实施例中，rx是甲磺酰基。在一些实施例中，rx是异丙基。在一些实施例中，rx是异丁基。[0898]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii的化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-av或ii-s的化合物：[0899][0900]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、z、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/118309和us8,841,257中所描述和定义。[0901]在某些实施例中，本发明提供式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式ii-s′‑1、ii-s′‑2或ii-s′‑3的化合物：[0902][0903]或其医药学上可接受的盐，其中l和dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、z、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/118309和us8,841,257中所描述和定义。[0904]在某些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物：[0905][0906]或其医药学上可接受的盐，其中l和dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0907]l1′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l1的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[0908]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0909]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成任选地被取代的4-11元o-、-s(o)-、-s(o)2-、[0927]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0928]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或除了两个r基团所连接的碳或氮以外，具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；[0929]r6′是氢或ra；[0930]各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0931]环d′选自苯基；4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；[0932]r7′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2或-nrs(o)2r；[0933]p是0、1、2、3或4；[0934]l是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-20烃链，其中l的0-6个亚甲基单元独立地被-cy-、-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-sir2-、-si(oh)r-、-si(oh)2-、-p(o)or-、-p(o)r-或-p(o)nr2-置换，其中：[0935]各-cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和亚螺碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和亚螺杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；[0936]l1′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l1的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[0937]x′是任选地被取代的-(ch2)x-，其中x′的1-2个亚甲基任选地被选自以下的二价基团置换：-nr-、-n(cor)-、-n(co2r)-、-n(so2r)-、-n(conr2)-和-n(so2nr2)-，其中：[0938]x是1、2、3、4或5；[0939]y′是任选地被取代的-(ch2)y-，其中：[0940]y是1、2或3；[0941]r3′是氢或ra；[0942]环m′是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；[0943]q′是选自以下的二价部分：-o-、-cr2-、-cf2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr2-和-c(s)-；[0944]ra1和ra2各自独立地是氢或ra；[0945]环z′是选自以下的二价环：亚苯基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的亚杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；[0946]rz′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[0947]z是0、1、2、3或4；且[0948]n是0或1。[0949]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑1化合物，其中环d′是苯基，p是1，r7′是n是1，且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-r″‑2化合物：[0950][0951]或其医药学上可接受的盐，其中x4′、x5′、x6′、r3′、r6′、l、l1′、环m′、环z′、x′、y′、ra1、ra2、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0952]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑1化合物，其中环d′是苯基，p是1，r7′是r3′是n是1，且x4′、x5′和q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-r″‑3化合物：[0953][0954]或其医药学上可接受的盐，其中x6′、r6′、l、l1′、环m′、环z′、x′、y′、ra1、ra2、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0955]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑1化合物，其中环d′是苯基，p是1，r7′是x′是y′是n是1，且x4′、x5′和q′是如所示的-c(o)-，以得到ii-r″‑4化合物：[0956][0957]或其医药学上可接受的盐，其中x6′、r3′、r6′、l、l1′、环m′、环z′、ra1、ra2、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0958]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑1化合物，其中环d′是苯基，p是1，r7′是n是1、环m′是且x4′、x5′和q′是如所示的-c(o)-，以得到ii-r″‑5化合物：[0959][0960]或其医药学上可接受的盐，其中x4′、x5′、x6′、r3′、r6′、l、l1′、环z′、x′、y′、ra1、ra2、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0961]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑1，其中环d′是苯基，p是1，r7′是n是1，l1′是环z′是亚苯基，且x4′、x5′和q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-r″‑6化合物：[0962][0963]或其医药学上可接受的盐，其中x4′、x5′、x6′、r3′、r6′、l、环m′、x′、y′、ra1、ra2、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[0964]在某些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物：[0965][0966]或其医药学上可接受的盐，其中l和dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[0967]l1′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l1′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[0968]l2′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l2′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[0969]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0970]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或除了两个r基团所连接的碳或氮以外，具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；[0971]r3′是氢或ra；[0972]各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0973]环m′是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；[0974]q′是选自以下的二价部分：-o-、-cr2-、-cf2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr2-和-c(s)-；[0975]ra1和ra2各自独立地是氢或ra；[0976]y′是任选地被取代的-(ch2)y-，其中：[0977]y是1、2或3；[0978]环w′是选自5-9元饱和或部分不饱和杂环基的任选地被取代的环；[0979]环u′是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[0980]ru′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[0981]u是0、1、2、3或4；[0982]环z′是选自以下的二价环：亚苯基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的亚杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；[0983]rz′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[0984]z是0、1、2、3或4；且[0985]n是0或1。[0986]在某些实施例中，本发明提供式ii-r″‑8化合物：[0987][0988]或其医药学上可接受的盐，其中：[0989]x1是选自以下的二价部分：共价键、-cr2-、-c(o)-、-c(s)-、-cr(cf3)-、-p(o)or-、-p(o)r-、-p(o)nr2-、-s(o)-、-s(o)2-或[0990]x2是碳原子或硅原子；[0991]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-sir2-；[0992]r1是氢、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)nr2or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)r2、-sir3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[0993]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[0994]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或除了两个r基团所连接的碳或氮以外，具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；[0995]各r2独立地是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[0996]各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[0997]环a是选自以下的双环或三环：环a是选自以下的双环或三环：其中：[0998]环b是选自以下的稠环：苯并；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5到7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[0999]r3选自氢、卤素、-or、-nr2或-sr；[1000]各r4独立地是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2或-nrs(o)2r；[1001]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[1002]m是0、1、2、3或4；[1003]l是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-20烃链，其中l的0-6个亚甲基单元独立地被-cy-、-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-sir2-、-si(oh)r-、-si(oh)2-、-p(o)or-、-p(o)r-或-p(o)nr2-置换，其中：[1004]各-cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和亚螺碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和亚螺杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；[1005]l1′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l1′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[1006]l2′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l2′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[1007]r3′是氢或ra；[1008]环m′是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；[1009]q′是选自以下的二价部分：-o-、-cr2-、-cf2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr2-和-c(s)-；[1010]ra1和ra2各自独立地是氢或ra；[1011]y′是任选地被取代的-(ch2)y-，其中：[1012]y是1、2或3；[1013]环w′是选自5-9元饱和或部分不饱和杂环基的任选地被取代的环；[1014]环u′是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[1015]ru′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[1016]u是0、1、2、3或4；[1017]环z′是选自以下的二价环：亚苯基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的亚杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；[1018]rz′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[1019]z是0、1、2、3或4；且[1020]n是0或1。[1021]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑8化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，y′是环w′是8元杂环基，且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-r″‑9化合物：[1022][1023]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、l2′、环m′、环u′、环z′、r3′、ra1、ra2、ru′、u、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1024]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑8化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，y′是环w′是8元杂环基，环m′是且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-r″‑10化合物：[1025][1026]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、l2′、环u′、环z′、r3′、ra1、ra2、ru′、u、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1027]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑8化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，y′是环w′是8元杂环基，l2′是环u′是苯基，且q′是如所示的-c(o)-，以得到ii-r″‑11化合物：[1028][1029]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、环m′、环z′、r3′、ra1、ra2、ru′、u、rz′和z中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1030]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑8化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，y′是环w′是8元杂环基，l1′是环z′是环己基，z是0，且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-r″‑12化合物：[1031][1032]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l2′、环m′、环u′、r3′、ra1、ra2、ru′和u中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1033]在某些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物：[1034][1035]或其医药学上可接受的盐，其中l和dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中：[1036]l2′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l2′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[1037]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[1038]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或除了两个r基团所连接的碳或氮以外，具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；[1039]r3′是氢或ra；[1040]各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[1041]环m′是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；[1042]q′是选自以下的二价部分：-o-、-cr2-、-cf2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr2-和-c(s)-；[1043]ra1和ra2各自独立地是氢或ra；[1044]环v′是选自以下的任选地被取代的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[1045]x′是任选地被取代的-(ch2)x-，其中：[1046]x是0、1、2或3；[1047]y′是任选地被取代的-(ch2)y-，其中：[1048]y是0、1、2或3；[1049]环u′是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[1050]ru′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；且[1051]u是0、1、2、3或4。[1052]在某些实施例中，本发明提供式ii-s″‑1化合物：[1053][1054]或其医药学上可接受的盐，其中：[1055]x1是选自以下的二价部分：共价键、-cr2-、-c(o)-、-c(s)-、-cr(cf3)-、-p(o)or-、-p(o)r-、-p(o)nr2-、-s(o)-、-s(o)2-或[1056]x2是碳原子或硅原子；[1057]x3是选自以下的二价部分：-cr2-、-nr-、-o-、-s-或-sir2-；[1058]r1是氢、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)nr2or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)r2、-sir3或任选地被取代的c1-4脂肪族基；[1059]各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：[1060]相同碳或氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或除了两个r基团所连接的碳或氮以外，具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；[1061]各r2独立地是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；[1062]各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环；[1063]环a是选自以下的双环或三环：环a是选自以下的双环或三环：其中：[1064]环b是选自以下的稠环：苯并；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5到7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[1065]r3选自氢、卤素、-or、-nr2或-sr；[1066]各r4独立地是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2或-nrs(o)2r；[1067]r5是氢、c1-4脂肪族基或-cn；[1068]m是0、1、2、3或4；[1069]l是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-20烃链，其中l的0-6个亚甲基单元独立地被-cy-、-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-sir2-、-si(oh)r-、-si(oh)2-、-p(o)or-、-p(o)r-或-p(o)nr2-置换，其中：[1070]各-cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和亚螺碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和亚螺杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；[1071]l2′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l2′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换；[1072]r3′是氢或ra；[1073]环m′是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；[1074]q′是选自以下的二价部分：-o-、-cr2-、-cf2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr2-和-c(s)-；[1075]ra1和ra2各自独立地是氢或ra；[1076]环v′是选自以下的任选地被取代的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[1077]x′是任选地被取代的-(ch2)x-，其中：[1078]x是0、1、2或3；[1079]y′是任选地被取代的-(ch2)y-，其中：[1080]y是0、1、2或3；[1081]环u′是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基；[1082]ru′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r；且[1083]u是0、1、2、3或4；[1084]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″‑1化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，x′是y′是-ch2-，环v′是6元芳基且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-s″‑2化合物：[1085][1086]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l2′、环m′、环u′、r3′、ra1、ra2、ru′和u中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1087]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″‑1化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，环m′是x′是y′是-ch2-，环v′是6元芳基，且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-s″‑3化合物：[1088][1089]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l2′、环u′、r3′、ra1、ra2、ru′和u中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1090]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″‑1化合物，其中x1、x2、x3、r1和环a是n是1，l2′是环u′是苯基，x′是y′是-ch2-，环v′是6元芳基，且q′是如所示的-c(o)-，以得到式ii-s″‑4化合物：[1091][1092]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、环m′、r3′、ra1、ra2、ru′和u中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1093]如上文所定义和本文所描述，x4′、x5′和x6′各自独立地是选自以下的二价部分：共价键、-cr2-、-c(o)-、-c(s)-、-o-、-s(o)-、-s(o)2-、[1094]在一些实施例中，x4′是共价键。在一些实施例中，x4′是-cr2-。在一些实施例中，x4为-c(o)-。在一些实施例中，x4′是-c(s)-。在一些实施例中，x4′是-o-。在一些实施例中，x4′是-s(o)-。在一些实施例中，x4′是-s(o)2-。在一些实施例中，x4′是在一些实施例中，x4′是在一些实施例中，x5′是共价键。在一些实施例中，x5′是-cr2-。在一些实施例中，x5′是-c(o)-。在一些实施例中，x5′是-c(s)-。在一些实施例中，x5′是-o-。在一些实施例中，x5′是-s(o)-。在一些实施例中，x5′是-s(o)2-。在一些实施例中，x5′是在一些实施例中，x5′是在一些实施例中，x6′是共价键。在一些实施例中，x6′是-cr2-。在一些实施例中，x6′是-c(o)-。在一些实施例中，x6′是-c(s)-。在一些实施例中，x6′是-o-。在一些实施例中，x6′是-s(o)-。在一些实施例中，x6′是-s(o)2-。在一些实施例中，x6′是在一些实施例中，x6′是在一些实施例中，x6′是在一些实施例中，x6′是[1095]如上文所定义和本文所描述，各ra独立地是选自以下的任选地被取代的基团：c1-6脂肪族基；苯基；4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。[1096]在一些实施例中，ra是任选地被取代的c1-6脂肪族基。在一些实施例中，ra是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，ra是任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，ra是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳环。在一些实施例中，ra是在一些实施例中，ra是-ch2co2r。在一些实施例中，ra是-ch2oco2r。在一些实施例中，ra是-ch2c(o)nr2。[1097]在一些实施例中，ra选自下表1中描绘的那些。[1098]如上文所定义和本文所描述，r6′是氢或ra。[1099]在一些实施例中，r6′是氢。在一些实施例中，r6′是ra。在一些实施例中，r6′是乙基。在一些实施例中，r6′是异丙基。在一些实施例中，r6′是新丙基。在一些实施例中，r6′是叔丁基。在一些实施例中，r6′是环丙基。在一些实施例中，r6′是环丁基。在一些实施例中，r6′是环戊基。在一些实施例中，r6′是环己基。[1100]在一些实施例中，r6′选自下表1中描绘的那些。[1101]如上文所定义和本文所描述，r7′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2或-nrs(o)2r。[1102]在一些实施例中，r7′是氢。在一些实施例中，r7′是ra。在一些实施例中，r7′是卤素。在一些实施例中，r7′是-cn。在一些实施例中，r7′是-no2。在一些实施例中，r7′是-or。在一些实施例中，r7′是-sr。在一些实施例中，r7′是-nr2。在一些实施例中，r7′是-s(o)2r。在一些实施例中，r7′是-s(o)2nr2。在一些实施例中，r7′是-s(o)r。在一些实施例中，r7′是-c(o)r。在一些实施例中，r7′是-c(o)or。在一些实施例中，r7′是-c(o)nr2。在一些实施例中，r7′是-c(o)nror。在一些实施例中，r7′是-oc(o)r。在一些实施例中，r7′是-oc(o)nr2。在一些实施例中，r7′是-nrc(o)or。在一些实施例中，r7′是-nrc(o)r。在一些实施例中，r7′是-nrc(o)nr2。在一些实施例中，r7′是-nrs(o)2r。在一些实施例中，r7′是[1103]在一些实施例中，r7′选自下表1中描绘的那些。[1104]如上文所定义和本文所描述，p是0、1、2、3或4。[1105]在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。[1106]在一些实施例中，p选自下表1中描绘的那些。[1107]如上文所定义和本文所描述，l1′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l1′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换。[1108]在一些实施例中，l1′是共价键。在一些实施例中，l1′是二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l1′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换。在一些实施例中，l1′是在一些实施例中，l1′是在一些实施例中，l1′是在一些实施例中，l1′是[1109]在一些实施例中，l1′选自下表1中描绘的那些。[1110]如上文所定义和本文所描述，l2′是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l2′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换。[1111]在一些实施例中，l2′是共价键。在一些实施例中，l2′是二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-5烃链，其中l2′的0-3个亚甲基单元独立地被-o-、-nr-、-crf-、-cf2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-置换。在一些实施例中，l2′是[1112]在一些实施例中，l2′选自下表1中描绘的那些。[1113]如上文所定义和本文所描述，q′是选自以下的二价部分：-o-、-cr2-、-cf2-、-cfr-、-c(o)-、-ocr2-和-c(s)-。[1114]在一些实施例中，q′是-o-。在一些实施例中，q′是-cr2-。在一些实施例中，q′是-ocr2-。在一些实施例中，q′是-cf2-。在一些实施例中，q′是-cfr-。在一些实施例中，q′是-c(o)-。在一些实施例中，q′是-c(s)-。[1115]在一些实施例中，q′选自下表1中描绘的那些。[1116]如上文所定义和本文所描述，x′是任选地被取代的-(ch2)x-，其中x′的1-2个亚甲基任选地被选自以下的二价基团置换：-nr-、-n(cor)-、-n(co2r)-、-n(so2r)-、-n(conr2)-和-n(so2nr2)-。[1117]在一些实施例中，x′是任选地被取代的-(ch2)x-。在一些实施例中，x′是任选地被取代的-(ch2)x-，其中x′的1-2个亚甲基经选自以下的二价基团置换：-nr-、-n(cor)-、-n(co2r)-、-n(so2r)-、-n(conr2)-和-n(so2nr2)-。在一些实施例中，x′是在一些实施例中，x′是[1118]如上文所定义和本文所描述，x是0、1、2、3、4或5。[1119]在一些实施例中，x是0。在一些实施例中，x是1。在一些实施例中，x是2。在一些实施例中，x是3。在一些实施例中，x是4。在一些实施例中，x是5。[1120]在一些实施例中，x选自下表1中描绘的那些。[1121]如上文所定义和本文所描述，y′是任选地被取代的-(ch2)y-。[1122]在一些实施例中，y′是任选地被取代的-(ch2)y-。在一些实施例中，y′是-ch2-。在一些实施例中，y′是[1123]在一些实施例中，y′选自下表1中描绘的那些。[1124]如上文所定义和本文所描述，y是0、1、2或3。[1125]在一些实施例中，y是0。在一些实施例中，y是1。在一些实施例中，y是2。在一些实施例中，y是3。[1126]在一些实施例中，y选自下表1中描绘的那些。[1127]如上文所定义和本文所描述，r3′是氢或ra。[1128]在一些实施例中，r3′是氢。在一些实施例中，r3′是ra。在一些实施例中，r3′是[1129]在一些实施例中，r3′选自下表1中描绘的那些。[1130]如上文所定义和本文所描述，ra1和ra2各自独立地是氢、ra、-ch2co2r或-ch2oco2r。[1131]在一些实施例中，ra1是氢。在一些实施例中，ra1是ra。在一些实施例中，ra1是-ch2co2r。在一些实施例中，ra1是-ch2oco2r。在一些实施例中，ra2是氢。在一些实施例中，ra2是ra。在一些实施例中，ra2是-ch2co2r。在一些实施例中，ra2是-ch2oco2r。[1132]如上文所定义和本文所描述，环m′是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-1o元亚杂芳基；5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；[1133]在一些实施例中，环m′是任选地被取代的亚苯基。在一些实施例中，环m′是任选地被取代的亚萘基。在一些实施例中，环m′是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-10元亚杂芳基。在一些实施例中，环m′是任选地被取代的5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，环m′是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-11元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，环m′是[1134]在一些实施例中，环m′选自下表1中描绘的那些。[1135]如上文所定义和本文所描述，环d′选自苯基；4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。[1136]在一些实施例中，环d′是苯基。在一些实施例中，环d′是4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环d′是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。[1137]在一些实施例中，环d′选自下表1中描绘的那些。[1138]如上文所定义和本文所描述，环w′是选自5-9元饱和或部分不饱和杂环基的任选地被取代的环。[1139]在一些实施例中，环w′是选自5-9元饱和或部分不饱和杂环基的任选地被取代的环。在一些实施例中，环w′是8元饱和杂环基。[1140]在一些实施例中，环w′选自下表1中描绘的那些。[1141]如上文所定义和本文所描述，环u′是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基。[1142]在一些实施例中，环u′是苯基。在一些实施例中，环u′是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环u′是5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基。[1143]在一些实施例中，环u′选自下表1中描绘的那些。[1144]如上文所定义和本文所描述，ru′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r。[1145]在一些实施例中，ru′是氢。在一些实施例中，ru′是ra。在一些实施例中，ru′是卤素。在一些实施例中，ru′是-cn。在一些实施例中，ru′是-no2。在一些实施例中，ru′是-or。在一些实施例中，ru′是-sr。在一些实施例中，ru′是-nr2。在一些实施例中，ru′是-sir3。在一些实施例中，ru′是-s(o)2r。在一些实施例中，ru′是-s(o)2nr2。在一些实施例中，ru′是-s(o)r。在一些实施例中，ru′是-c(o)r。在一些实施例中，ru′是-c(o)or。在一些实施例中，ru′是-c(o)nr2。在一些实施例中，ru′是-c(o)nror。在一些实施例中，ru′是-cr2nrc(o)r。在一些实施例中，ru′是-cr2nrc(o)nr2。在一些实施例中，ru′是-oc(o)r。在一些实施例中，ru′是-oc(o)nr2。在一些实施例中，ru′是-op(o)r2。在一些实施例中，ru′是-op(o)(or)2。在一些实施例中，ru′是-op(o)(or)nr2。在一些实施例中，ru′是-op(o)(nr2)2。在一些实施例中，ru′是-nrc(o)or。在一些实施例中，ru′是-nrc(o)r。在一些实施例中，ru′是-nrc(o)nr2。在一些实施例中，ru′是-nrs(o)2r。在一些实施例中，ru′是-np(o)r2。在一些实施例中，ru′是-nrp(o)(or)2。在一些实施例中，ru′是-nrp(o)(or)nr2。在一些实施例中，ru′是-nrp(o)(nr2)2。在一些实施例中，ru′是-nrs(o)2r。在一些实施例中，ru′是-ipr。在一些实施例中，ru′是-s(o)2ipr。在一些实施例中，ru′是-s(o)2ch3。[1146]如上文所定义和本文所描述，u是0、1、2、3或4。[1147]在一些实施例中，u是0。在一些实施例中，u是1。在一些实施例中，u是2。在一些实施例中，u是3。在一些实施例中，u是4。[1148]在一些实施例中，u选自下表1中描绘的那些。[1149]如上文所定义和本文所描述，环v′是选自以下的任选地被取代的稠环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基。[1150]在一些实施例中，环v′是任选地被取代的6元芳基。在一些实施例中，环v′是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环v′是任选地被取代的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基。在一些实施例中，环v′是6元芳基。[1151]在一些实施例中，环v′选自下表1中描绘的那些。[1152]如上文所定义和本文所描述，环z′是选自以下的二价环：亚苯基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的亚杂环基；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基。[1153]在一些实施例中，环z′是亚苯基。在一些实施例中，环z′是4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，环z′是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的亚杂环基。在一些实施例中，环z′是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，环z′是在一些实施例中，环z′是在一些实施例中，环z′是[1154]在一些实施例中，环z′选自下表1中描绘的那些。[1155]如上文所定义和本文所描述，rz′是氢、ra、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-sir3、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)nror、-cr2nrc(o)r、-cr2nrc(o)nr2、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)nr2、-op(o)(nr2)2、-nrc(o)or、-nrc(o)r、-nrc(o)nr2、-nrs(o)2r、-np(o)r2、-nrp(o)(or)2、-nrp(o)(or)nr2、-nrp(o)(nr2)2或-nrs(o)2r。[1156]在一些实施例中，rz′是氢。在一些实施例中，rz′在一些实施例中，rz′是-no2。在一些实施例中，rz′是-or。在一些实施例中，rz′是-sr。在一些实施例中，rz′是-nr2。在一些实施例中，rz′是-sir3。在一些实施例中，rz′是-s(o)2r。在一些实施例中，rz′是-s(o)2nr2。在一些实施例中，rz′是-s(o)r、-c(o)r。在一些实施例中，rz′是-c(o)or。在一些实施例中，rz′是-c(o)nr2。在一些实施例中，rz′是-c(o)nror。在一些实施例中，rz′是-cr2nrc(o)r。在一些实施例中，rz′是-cr2nrc(o)nr2。在一些实施例中，rz′是-oc(o)r。在一些实施例中，rz′是-oc(o)nr2。在一些实施例中，rz′是-op(o)r2。在一些实施例中，rz′是-op(o)(or)2。在一些实施例中，rz′是-op(o)(or)nr2。在一些实施例中，rz′是-op(o)(nr2)2。在一些实施例中，rz′是-nrc(o)or。在一些实施例中，rz′是-nrc(o)r。在一些实施例中，rz′是-nrc(o)nr2。在一些实施例中，rz′是-nrs(o)2r。在一些实施例中，rz′是-np(o)r2。在一些实施例中，rz′是-nrp(o)(or)2。在一些实施例中，rz′是-nrp(o)(or)nr2。在一些实施例中，rz′是-nrp(o)(nr2)2。在一些实施例中，rz′是-nrs(o)2r。在一些实施例中，rz′是-ch3。在一些实施例中，rz′是-cl。在一些实施例中，rz′是-f。[1157]在一些实施例中，rz′选自下表1中描绘的那些。[1158]如上文所定义和本文所描述，z是0、1、2、3或4。[1159]在一些实施例中，z是0。在一些实施例中，z是1。在一些实施例中，z是2。在一些实施例中，z是3。在一些实施例中，z是4。[1160]在一些实施例中，z选自下表1中描绘的那些。[1161]如上文所定义和本文所描述，n是0或1。[1162]在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。[1163]在一些实施例中，n选自下表1中描绘的那些。[1164]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑13化合物：[1165][1166]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1167]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑14化合物：[1168][1169]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1170]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑15化合物：[1171][1172]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1173]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑16化合物：[1174][1175]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1176]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑17化合物：[1177][1178]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1179]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑18化合物：[1180][1181]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1182]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑19化合物：[1183][1184]或其医药学上可接受的盐，其中r2d、m、l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1185]在本文中的一些实施例中，描绘为的结构可以包括例如结构等。[1186]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑20化合物：[1187][1188]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1189]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑21化合物：[1190][1191]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1192]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑22化合物：[1193][1194]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1195]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑23化合物：[1196][1197]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1198]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑24化合物：[1199][1200]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1201]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑25化合物：[1202][1203]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1204]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑26化合物：[1205][1206]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1207]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑27化合物：[1208][1209]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1210]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑28化合物：[1211][1212]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1213]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑20化合物：[1214][1215]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1216]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑30化合物：[1217][1218]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、环m′、环z′、r3′、q′、x′、y′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1219]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑31化合物：[1220][1221]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1222]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑32化合物：[1223][1224]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1225]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑33化合物：[1226][1227]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1228]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑34化合物：[1229][1230]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1231]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑35化合物：[1232][1233]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1234]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑36化合物：[1235][1236]或其医药学上可接受的盐，其中r2d、m、l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1237]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑37化合物：[1238][1239]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1240]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑38化合物：[1241][1242]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1243]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑39化合物：[1244][1245]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1246]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑40化合物：[1247][1248]或其医药学上可接受的盐，其中x6′、r6′、l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1249]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑41化合物：[1250][1251]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1252]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑42化合物：[1253][1254]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1255]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑43化合物：[1256][1257]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1258]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑44化合物：[1259][1260]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1261]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑45化合物：[1262][1263]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1264]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑46化合物：[1265][1266]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1267]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑47化合物：[1268][1269]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1270]在一些实施例中，本发明提供式ii-r″‑7化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-r″‑48化合物：[1271][1272]或其医药学上可接受的盐，其中l、l1′、l2′、环m′、环u′、环w′、环z′、r3′、y′、q′、ra1、ra2、rz′、z和n中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1273]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑5化合物：[1274][1275]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1276]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑6化合物：[1277][1278]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1279]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑7化合物：[1280][1281]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1282]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑8化合物：[1283][1284]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1285]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑9化合物：[1286][1287]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1288]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑10化合物：[1289][1290]或其医药学上可接受的盐，其中r2、m、l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1291]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑11化合物：[1292][1293]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1294]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑12化合物：[1295][1296]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1297]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑13化合物：[1298][1299]或其医药学上可接受的盐，其中x6′、r6′、l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1300]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑14化合物：[1301][1302]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1303]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑15化合物：[1304][1305]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1306]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑16化合物：[1307][1308]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1309]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑17化合物：[1310][1311]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1312]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑18化合物：[1313][1314]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1315]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑19化合物：[1316][1317]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1318]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑20化合物：[1319][1320]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1321]在一些实施例中，本发明提供式ii-s″化合物，其中dim是如所示的以得到式ii-s″‑21化合物：[1322][1323]或其医药学上可接受的盐，其中l、环m′、环u′、环v′、r3′、q′、x′、y′、ra1和ra2中的每一个如上文所定义和本文实施例中所描述，单独和以组合形式。[1324]不限于任何具体理论，本发明包括式i和式ii化合物的前药。确立的是前药方法(其中化合物衍生为适合于配制和/或给予的形式，接着作为药物活体内释放)已成功地用于短暂(例如生物可逆地)改变化合物的物理化学特性(参见班德加德(h.bundgaard)编，“前药设计(designofprodrugs)”，阿姆斯特丹爱思唯尔(elsevier，amsterdam)，(1985)；希尔曼(r.b.silverman)，“药物设计和药物作用的有机化学(theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction)”，圣地亚哥学术出版社(academicpress，sandiego)，第8章，(1992)；希尔格伦(k.m.hillgren)等人，医学研究综述(med.res.rev.)，15，83(1995))。[1325]所属领域的一般技术人员应了解，上文所述的二氟膦酸酯部分可活体内转化为膦酸酮部分，例如[1326]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aw或ii-t化合物：[1327][1328]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、a、z、x、y、a和b中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2010/121007和us2012/0053208中所描述和定义。[1329]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-ax或ii-u化合物：[1330][1331]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2011/066263、wo2012/097351和us8,883,749中所描述和定义。[1332]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-ay或ii-v化合物：[1333][1334]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、ar、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2011/081205和us2012/302524中所描述和定义。[1335]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-az或ii-w化合物：[1336][1337]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3和r4中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2011/163424和us2013/0172340中所描述和定义。[1338]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aaa或ii-x化合物：[1339][1340]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3和r4中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2012/018868和us2013/0225621中所描述和定义。[1341]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aab或ii-y化合物：[1342][1343]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4和x中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2012/078982中所描述和定义。[1344]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aac或ii-z化合物：[1345][1346]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4和r5中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2012/142615中所描述和定义。[1347]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aad或ii-aa化合物：[1348][1349]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、m和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2013/177534和us2015/0158894中所描述和定义。[1350]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aae或ii-bb化合物：[1351][1352]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、y和中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2013/187965和us2015/0166484中所描述和定义。[1353]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aaf或ii-cc化合物：[1354][1355]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量q1、q2、q3和r1中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2014/028909和us2015/0232434中所描述和定义。[1356]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aag或ii-dd化合物：[1357][1358]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r6、z和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2014/070859和us2015/0259366中所描述和定义。[1359]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aah或ii-ee化合物：[1360][1361]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、x1、x2、x3、x4和x5中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2014/153495和us2016/0068478中所描述和定义。[1362]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aai或ii-ff化合物：[1363][1364]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2和r3中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2014/205416和us2016/0137663中所描述和定义。[1365]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aaj或ii-hh化合物：[1366][1367]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us2016/0060239中所描述和定义。[1368]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aak或ii-ii化合物：[1369][1370]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量环a、环b、x1、x2、x3、x4、y、z、ra、rb、rc、rn、rx、lb、p、q和中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2016/089060和us2017/0320889中所描述和定义。[1371]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aal或ii-jj化合物：[1372][1373]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1和r2中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2016/115455中所描述和定义。[1374]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aam或ii-kk化合物：[1375][1376]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2016/125169和us2018/0028475中所描述和定义。[1377]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aan-1、i-aan-2、ii-ll-1或ii-ll-2化合物：[1378][1379]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2016/193332和us2018/0155360中所描述和定义。[1380]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aao或ii-mm化合物：[1381][1382]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r2′、r3、r3′、r4、r4′、r5、r6、a、x、cy1和m中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2018/104295中所描述和定义。[1383]在某些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式i-aap或ii-nn化合物：[1384][1385]或其医药学上可接受的盐，其中l和lbm或dim如上文所定义和本文实施例中所描述，且其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、q、w、t、p和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo2018/136935中所描述和定义。[1386]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自丹尼克(dhanik，a.)等人，被设计成抑制stat3的肽模拟物的结合模型(bindingmodesofpeptidomimeticsdesignedtoinhibitstat3)，科学公共图书馆综合(plosone)2012，7(12)：e51603中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1387][1388][1389]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氧或氮原子。[1390]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自莫拉奇(morlacchi，p.)等人，在乳癌中靶向sh2结构域(targetingsh2domainsinbreastcancer)，未来医药化学(futuremed.chem.)2014，6(7)：1909中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1391][1392][1393][1394][1395][1396][1397]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。[1398]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自邱(qiu，h.y.)等人，作为靶向stat3sh2结构域的抗肿瘤剂的新型紫草素衍生物的识别(identificationofnewshikoninderivativesasantitumoragentstargetingstat3sh2domain)，sci.rep.2017，7：2863中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1399][1400]或其医药学上可接受的盐，其中r由化合物pmm-158至pmm-173定义，且连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。[1401]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自余(yu.x.)等人，毛萼乙素b通过共价靶向stat3以及阻断stat3的磷酸化和活化来抑制stat3信号传导(eriocalyxinbinhibitsstat3signalingbycovalentlytargetingstat3andblockingphosporylationandactivationofstat3)，科学公共图书馆综合2015，10(5)：e0128406中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1402][1403]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳或氧原子。[1404]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自科洛伸科(kolosenko，i.)等人，抑制stat3依赖性转录和功能的新型小分子的鉴别(identificationofnovelsmallmoleculethatinhibitstat3-dependenttranscriptionandfunction)，科学公共图书馆综合2017，12(6)：e0178844中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1405][1406]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。[1407]在一些实施例中，本发明提供式i或ii化合物，其中stat是选自郑(zheng，w.)等人，用作药物敏感性和药物抗性乳癌疗法的单羰基-btp混合物的发现(discoveryofmonocarbonylcurcumin-btphydbridsasstat3inhibitorsfordrug-sensitiveanddrug-resistantbreastcancertherapy)，sci.rep.2017，7：46352中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1408][1409]或其医药学上可接受的盐，其中r1和r2由本文中定义和描述的化合物定义，且连接到可修饰碳、氮或氧原子。[1410]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自郑(zheng，w.)等人，mmpp通过直接结合于stat3dna结合结构域，抑制stat3dna结合活性来减弱非小细胞肺癌生长(mmppattenuatesnon-smallcelllungcancergrowthbyinhibitingthestat3dna-bindingactivityviadirectbindingtothestat3dna-bindingdomain)，治疗诊断学(theranostics)2017，7(18)：4632中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1411][1412][1413][1414]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳或氧原子。[1415]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自冯(feng，t.)等人，牛蒡子甙元在人类三阴性乳癌疗法中抑制stat3且呈现抗癌潜力(arctigenininhibitsstat3andexhibitsanticancerpotentialinhumantriple-negativebreastcancertherapy)，肿瘤目标(oncotarget)2017，8(1)：329中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1416][1417]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳或氧原子。[1418]在一些实施例中，本发明提供式i或式ii化合物，其中stat是选自施泽拉格(szelag，m.)等人，使用比较性虚拟筛选和对接验证来鉴别stat1和stat3特异性抑制剂(identificationofstat1andstat3specificinhibitorsusingcomparitivevirtualscreeninganddockingvalidation)，科学公共图书馆综合2015，10(2)：e0116688中所述的化合物的stat1或stat3结合部分，诸如天然化合物(例如隐丹参酮、姜黄素、葫芦素e和葫芦素q)或源自合成的化学物质(例如lll12、flll32、cpd188、cpd30-12、stx-0119、hjc1023、s3i-201、s3i-201.1066、bp-1-102、opb-31121、wp1066、rsva314和rsva405)，或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。[1419]在一些实施例中，本发明提供式ii化合物，其中stat是选自陈(chen，j.)等人，构象受限、细胞可渗透stat3抑制剂的基于结构的设计(structure-baseddesignofconformationallycontstrained，cell-permeablestat3inhibitors)，医药化学通讯杂志(j.med.chem.lett.)2010，i：85中所述的化合物的stat3结合部分，诸如：[1420][1421][1422]或其医药学上可接受的盐，其中连接到dim或lbm内的可修饰碳、氧或氮原子。[1423]在一些实施例中，本发明提供式ii化合物，其中stat是选自以下的stat3结合部分：[1424][1425][1426][1427]或其医药学上可接受的盐，其中连接到可修饰碳、氧或氮原子。[1428]在某些实施例中，本发明提供式式ii化合物，其中stat是stat3结合部分，由此形成式ii-yy-1至ii-yy-8化合物：[1429]inhibitionandg-quadruplexstabilization)，美国化学学会杂志(j.am.chem.soc.)，dx.doi.org/10.1021/jacs.9b11232所描述和定义。[1432]在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是.在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是在一些实施例中，stat是[1433]连接子(l)[1434]如上文所定义和本文所描述，l是将stat连接到lbm或将stat连接到dim的二价部分。[1435]在一些实施例中，l是将stat连接到lbm的二价部分。在一些实施例中，l是将stat连接到dim的二价部分。在一些实施例中，l是将stat连接到赖氨酸模拟剂的二价部分。[1436]在一些实施例中，l是共价键或二价饱和或部分不饱和、直链或分支链c1-50烃链，其中l的0-6个亚甲基单元独立地被以下各者置换：-c(d)(h)-、-c(d)2-、-cy-、-o-、-n(r)-、-si(r)2-、-si(oh)(r)-、-si(oh)2-、-p(o)(or)-、-p(o)(r)-、-p(o)(nr2)-、-s-、-oc(o)-、-c(o)o-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r)s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-oc(o)n(r)-、-n(r)c(o)o-、、其中各-cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和亚螺碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和亚螺杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，且其中r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是在一些实施例中，-cy-是[1442]在一些实施例中，-cy-选自下表1或表1a中描绘的那些。[1443]在一些实施例中，r是0。在一些实施例中，r是1。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，r是4。在一些实施例中，r是5。在一些实施例中，r是6。在一些实施例中，r是7。在一些实施例中，r是8。在一些实施例中，r是9。在一些实施例中，r是10。[1444]在一些实施例中，r选自下表1或表1a中描绘的那些。[1445]在一些实施例中，l是共价键。在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是。在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是在一些实施例中，l是[1446]在一些实施例中，l选自下表1或表1a中描绘的那些。[1447]非限制性地，当l是时，l与stat和dim的连接点可例如是[1448]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1449]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1450]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1451]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1452]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1453]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1454]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1455]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1456]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1457]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1458]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1459]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1460]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1461]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1462]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1463]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1464]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1465]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1466]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1467]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1468]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1469]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1470]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1471]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1472]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1473]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1474]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1475]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1476]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1477]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1478]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1479]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1480]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1481]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1482]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1483]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1484]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1485]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1486]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1487]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1488]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1489]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1490]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1491]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1492]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1493]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1494]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1495]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1496]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1497]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1498]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1499]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1500]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1501]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1502]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1503]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是.lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1504]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1505]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1506]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1507]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1508]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1509]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1510]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1511]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1512]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1513]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1514]在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐是选自如下：其中stat是lbm是选自以下表a中的任一个，且l是选自以下表b中的任一个。[1515]表a.例示的e3连接酶结合部分(lbm)[1516][1517][1518][1519][1520]表b.例示的连接子(l)[1521][1522][1523][1524][1525][1526][1527][1528][1529][1530][1531][1532][1533][1534][1535][1536][1537][1538][1539][1540][1541][1542][1543][1544][1545][1546][1547][1548][1549]在一些实施例中，本发明提供具有本文描述和公开的stat3结合部分、以上表a中阐述的lbm和以上表b中阐述的连接子的化合物，或其医药学上可接受的盐。[1550]例示性本发明化合物阐述于以下表1和表1a中。[1551]表1.例示性化合物[1552][1553][1554][1555][1556][1557][1558][1559][1560][1561][1562][1563][1564][1565][1566][1567][1568][1569][1570][1571][1572][1573][1574][1575][1576][1577][1578][1579][1580][1581][1582][1583][1584][1585][1586][1587][1588][1589][1590][1591][1592][1593][1594][1595][1596][1597][1598][1599][1600][1601][1602][1603][1604][1605][1606][1607][1608][1609][1610][1611][1612][1613][1614][1615][1616][1617][1618][1619][1620][1621][1622][1623][1624][1625][1626][1627][1628]在一些实施例中，本发明提供一种上表1中阐述的化合物或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供表1中阐述的呈二铵盐形式的化合物。[1629]其它例示性本发明化合物阐述于下表1a中。[1630]表1a.例示性化合物[1631][1632][1633]在一些实施例中，本发明提供一种上表1a中阐述的化合物或其医药学上可接受的盐。[1634]4.提供本发明化合物的一般方法[1635]本发明化合物一般可以通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。[1636]在下文方案中，当描绘具体保护基、离去基或转化条件时，所属领域的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是适合的且涵盖在内。所述基团和转化详细描述于马奇氏高级有机化学：反应、机制和结构(march′sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure)，史密斯(m.b.smith)和马奇(j.march)，第5版，约翰威利出版社(johnwiley&sons)，2001，综合性有机转化(comprehensiveorganictransformations)，拉洛克(r.c.larock)，第2版，约翰威利出版社，1999，和有机合成中的保护基(protectinggroupsinorganicsynthesis)，格林(t.w.greene)和瓦茨(p.g.m.wuts)，第3版，约翰威利出版社，1999中，所述文献中的每一个的全部内容特此以引用的方式并入本文中。[1637]如本文所用，短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基是所属领域中众所周知的，且包括有机合成中的保护基，格林和瓦茨，第3版，约翰威利出版社，1999中详细描述的那些，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。这类酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包括甲酸、苯甲酰基甲酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲氧基乙酸、三苯基甲氧基乙酸、对氯苯氧基乙酸、3-苯基丙酸、4-侧氧基戊酸、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸、特戊酸(三甲基乙酰基)、巴豆酸、4-甲氧基-巴豆酸、苯甲酸、对苯甲基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、碳酸的诸如甲基酯、9-茀基甲基酯、乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯、2-(三甲基硅烷基)乙基酯、2-(苯磺酰基)乙基酯、乙烯基酯、烯丙基酯和对硝基苯甲基酯。这类硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3，4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，诸如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢哌喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基、对甲氧基苯甲基(mpm)、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基和2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。[1638]氨基保护基是所属领域中众所周知的，且包括有机合成中的保护基，格林和瓦茨，第3版，约翰威利出版社，1999中详细描述的那些，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。所述基团的实例包括叔丁氧基羰基(boc)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(alloc)、苄氧基羰基(cbz)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(bn)、茀基甲基羰基(fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。[1639]在以下方案中，其中形成具有游离胺dim部分的最终降解剂，其未被显示，但所属领域的一般技术人员一般理解和众所周知的是可以通过采用适合的氨基保护基遮蔽所述游离胺的反应性，所述保护基此后可以原位或在独立合成步骤期间去除，以形成最终降解剂产物。[1640]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案1制备：[1641]方案1：本发明化合物的合成[1642][1643]如以上方案1中所描绘，在碱dipea存在下于dmf中使用偶合剂hatu将胺a-1偶合至酸a-2，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示stat与a-1的末端氨基之间的连接子的部分或dim与a-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可以使用所属领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。[1644]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案2制备：[1645]方案2：本发明化合物的合成[1646][1647]如以上方案2中所描绘，在碱dipea存在下于dmf中使用偶合剂pybop将胺a-1偶合至酸a-2，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示stat与a-1的末端氨基之间的连接子的部分或dim与a-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可以使用所属领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。[1648]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案3制备：[1649]方案3：本发明化合物的合成[1650][1651]如以上方案3中所描绘，在碱dipea存在下于dmf中使用偶合剂hatu将酸a-3偶合至胺a-4，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示stat与a-3的末端羧基之间的连接子的部分或dim与a-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可以使用所属领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。[1652]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案4制备：[1653]方案4：本发明化合物的合成[1654][1655]如以上方案4中所描绘，在碱dipea存在下于dmf中使用偶合剂pybop将酸a-3偶合至胺a-4，以形成具有包含酰胺键的连接子的本发明化合物。弯曲键分别表示stat与a-3的末端羧基之间的连接子的部分或dim与a-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可以使用所属领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。[1656]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案5制备：[1657]方案5：本发明化合物的合成[1658][1659]如以上方案5中所描绘，在碱dipea存在下于dmf中实现氟化物a-6被胺a-5的snar置换，以形成具有包含仲胺的连接子的本发明化合物。弯曲键表示stat与a-5的末端氨基之间的连接子的部分。[1660]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案6制备：[1661]方案6：本发明化合物的合成[1662][1663]如以上方案6中所描绘，在碱dipea存在下于dmf中实现氟化物a-7被胺a-8的snar置换，以形成具有包含仲胺的连接子的本发明化合物。弯曲键表示dim与a-8的末端氨基之间的连接子的部分。[1664]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案7制备：[1665]方案7：本发明化合物的合成[1666][1667]如上文方案7中所描绘，醛a-9通过胺a-10的还原烷基化是在温和氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下实现，以形成具有包含仲胺的连接子的所提供化合物。弯曲键表示dim与a-10的末端氨基之间的连接子的部分。[1668]在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文阐述的方案8制备：[1669]方案8：本发明化合物的合成[1670][1671]如上文方案8中所描绘，醛a-12通过胺a-11的还原烷基化是在温和氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下实现，以形成具有包含仲胺的连接子的所提供化合物。弯曲键表示stat与a-11的末端氨基之间的连接子的部分。[1672]所属领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(诸如脂肪族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可以通过包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合等所属领域中众所周知的技术互相转化。参见例如“马奇氏高级有机化学”，第5版，编者：史密斯和马奇，约翰威利出版社，纽约：2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。所述相互转化可能需要前述技术中的一或多种，且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。[1673]5.用途、配制和给药[1674]医药学上可接受的组合物[1675]根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中化合物的量使得有效地以可测量方式降解和/或抑制生物样品或患者的stat蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量使得有效地以可测量方式降解和/或抑制生物样品或患者的stat蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物被配制成给予需要这类组合物的患者。在一些实施例中，配制本发明组合物以用于向患者经口给予。[1676]如本文所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人类。[1677]术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。[1678]“医药学上可接受的衍生物”意指本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在给予接受者后即刻能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制或减损活性代谢物或残余物。[1679]如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也是stat蛋白或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。[1680]如本文所用，术语“其减损活性代谢物或残余物”意指也是stat蛋白的降解剂或其突变体的其代谢物或残余物。[1681]在某些实施例中，所提供化合物是作为前药给予。[1682]术语“前药”是指使得其在活体内更具活性的化合物。所提供化合物也可以前药形式存在，如药物和前药机制中的水解：化学、生物化学和酶学(hydrolysisindrugandprodrugmetabolism：chemistry，biochemistry，andenzymology)(泰斯塔(testa)，伯纳德(bernard)和梅耶尔(mayer)，约阿希姆(joachimm.)瑞士苏黎世威利出版社(wiley-vhca，zurich，switzerland)2003)中所述。本文所述的所提供化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化以得到化合物的化合物的结构上被修饰的形式。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成化合物。举例来说，当前药与合适的酶或化学试剂一起置于经皮贴片储集层中时，其可以缓慢转化成化合物。前药通常适用，因为在一些情况下其比化合物或母体药物更容易给予。其可以通过例如口服给药而是生物可用的，而母体药物并非如此。前药还可以具有优于亲本药物的于医药组合物中的改良溶解性。所属领域中已知多种前药衍生物，诸如依赖于前药的水解分裂或氧化活化的衍生物。前药的实例将是(但不限于)以下化合物：以膦酸酯(“前药”)形式给予，但接着代谢水解为膦酸或其共轭碱(活性实体)。额外实例包括化合物的肽基衍生物。术语“治疗可接受的前药”是指适用于与患者组织接触而无异常毒性、刺激和过敏反应、与合理的效益/风险比相称且对其预期用途有效的前药或两性离子。[1683]本发明组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或借助于植入式贮器给予。如本文中所使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。组合物优选经口、腹膜内或静脉内给予。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可以采用的有水、林格氏溶液(ringer′ssolution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。[1684]出于此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸和其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然医药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或常用于配制医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(诸如tween、span和其它乳化剂)或常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增进剂也可以用于配制的目的。[1685]本发明的医药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口给予，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口给予，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。任选地，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。[1686]或者，本发明的医药学上可接受的组合物可以用于直肠给予的栓剂形式给予。这些栓剂可以通过将试剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体且因此将在直肠中融化以释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[1687]本发明的医药学上可接受的组合物也可以局部给予，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区结构域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。用于这些区结构域或器官中的每一种的适合的局部配制物易于制备。[1688]用于低位肠道的局部施用可以经直肠栓剂配制物(参见上文)形式或以适合灌肠配制物形式实现。也可以使用体表经皮贴片。[1689]对于体表施用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以配制为含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合软膏。用于本发明化合物的局部给予的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式配制。适合载剂包括但不限于矿物油、去水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。[1690]对于眼科使用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以配制为具有或不具有防腐剂(诸如氯苄烷铵)、于等张ph值被调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选是于等张ph值被调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，医药学上可接受的组合物可以软膏(诸如石蜡脂)形式配制。[1691]本发明的医药学上可接受的组合物也可以通过鼻用气溶胶或吸入剂来给药。这类组合物是根据医药配制技术中熟知的技术制备，且可以采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于盐水中的溶液。[1692]最优选地，配制本发明的医药学上可接受的组合物以用于经口给予。这类配制物可以在存在或不存在食物的情况下给药。在一些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物不与食物一起给予。在其它实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物与食物一起给予。[1693]可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的宿主、具体给予模式而变化。优选地，应配制所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者给予0.01到100mg/kg体重/日之间的剂量的化合物。[1694]还应了解，任何具体患者的具体剂量和治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药时间、排泄率、药物组合和治疗医生的判断和所治疗具体疾病的严重强度。本发明化合物在组合物中的量还视组合物中的具体化合物而定。[1695]化合物和医药学上可接受的组合物的用途[1696]本文所述的化合物和组合物一般适用于降解和/或抑制stat蛋白活性。[1697]通过本文所述的化合物和组合物降解和/或抑制且本文所述的方法所适用的stat蛋白的实例包括蛋白质的信号转导子和转录活化子(stat)家族的那些，所述家族的成员包括stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6或其突变体。余(yu)等人，“癌症与免疫细胞之间的交扰：stat3在肿瘤微环境中的作用(crosstalkbetweencancerandimmunecells：roleofstat3inthetumourmicroenvironment)”免疫学自然综述(nat.rev.immunol.)2007，7，41-51.，利维(levy)等人，“stat：转录控制和生物学影响(stats：transcriptionalcontrolandbiologicalimpact)”分子细胞生物学自然综述(nat.rev.mol.cellbiol.)2002，3，651-662，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。[1698]可以在活体外、活体内或细胞系中分析在本发明中用作stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性。活体外分析包括确定抑制活化stat蛋白或其突变体的活性和/或后续功能结果的分析。替代的活体外分析对抑制剂结合于stat蛋白的能力进行定量。可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/stat复合物和确定放射性标记结合量来测量抑制剂结合。或者，可以通过运作竞争实验来确定抑制剂结合，其中将新抑制剂与结合于已知放射性配体的stat蛋白一起培育。适用于分析stat抑制剂的代表性活体外和活体内分析包括例如以下各者中描述和公开的那些：舒斯特(schust)等人，“用于信号转导子和转录活化子3的高通量荧光极化分析(ahigh-throughputfluorescencepolarizationassayforsignaltransducerandactivatoroftranscription3)”生物化学年鉴(anal.biochem.)2004，333(1)：114；穆勒(müller)等人，“基于荧光极化的用于信号转导子和转录活化子5b的高通量荧光极化分析(ahigh-throughputassayforsignaltransducerandactivatoroftranscription5bbasedonfluorescencepolarization)”生物化学年鉴2008，375(2)：249。用于分析本发明中用作stat蛋白或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。[1699]stat家族蛋白质是在介导针对细胞因子和生长因子的反应，包括促进细胞生长和分化，以及发炎和免疫反应中具有重要作用的细胞质转录因子(布朗伯格(bromberg)等人，乳癌研究(breastcancerres.)2000，2：86-90；达尼尔(darnell)等人，癌症自然综述(nat.rev.cancer)2002，2：740-749)。stat蛋白经典地响应于细胞因子和生长因子结合于其同源受体而由酪氨酸(tyr)激酶，诸如janus激酶(jak)和src家族激酶活化(达尼尔(darnell)等人，科学(science)1994，264：1415)。tyr磷酸化(ptyr)通过相互的ptyr-src同源性sh2结构域相互作用而促进两种活化的stat：stat单体之间的二聚化。活性stat：stat二聚体易位到核以通过结合于目标基因的启动子中的具体dna反应元件而诱导基因转录，以调节基因表达。相比之下，异常活性的stat3(stat家族成员中的一个)已牵涉到许多人类肿瘤且代表药物发现的有吸引力的目标。持续活化的stat3和在一定程度上的stat5增加肿瘤细胞增殖、存活和侵入，同时抑制抗肿瘤免疫性。stat3的持续性活化还介导促进肿瘤的发炎。stat3的此异常活化出现于神经胶质瘤、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和许多其它人类癌症中，由此其促进恶性进展(余(yu)和杰夫(jove)，癌症自然综述2004，4：97-105)。jak、src和表皮生长因子受体(egfr)是stat3上游调节剂(布朗伯格(bromberg)等人，分子细胞生物学(mol.cell.biol.)1998，18：2553；萨尔托尔(sartor)等人，癌症研究(cancerres.)1997，57：978；加西亚(garcia)等人，致癌基因(oncogene)2001，20：2499)。组成性活性stat3介导肿瘤形成的机制包括导致肿瘤细胞的不受控生长和存活、增强的肿瘤血管生成和癌转移和肿瘤免疫监督抑制的基因表达调节异常(余(yu)和杰夫(jove)2004；布朗伯格(bromberg)和达尼尔(darnell)，致癌基因2000，19：2468-2473；保曼(bowman)等人，致癌基因2000，19：2474-2488；图克森(turkson)和杰夫(jove)，致癌基因2000，19：6613-6626；图克森(turkson)，疗法目标的专家观点(expertopin.ther.targets)2004，8：409-422；王(wang)等人，自然医学(nat.med.)2004，10：48-54)。[1700]stat3蛋白的主要结构域包括n端处的四聚和亮氨酸拉链、dna结合结构域和羧基端处的sh2转录活化结构域。sh2区结构域负责将stat3结合于酪氨酸磷酸化受体和负责dna结合和基因表达所需的二聚化(钟(zhong)等人，科学(science)1994，264：95)。stat3由y-705处的磷酸化活化，其引起二聚体形成、核易位、stat3特异性dna结合元件的识别和目标基因转录的活化(达尼尔(darnell)1994；钟(zhong)1994)。[1701]在乳癌细胞系中频繁检测到stat3的组成性活化，但在正常乳房上皮细胞中未检测到(加西亚(garcia)等人，细胞生长差异(cell.growth.differ.)1997，8：1267；保曼(bowman)2000)。已报告大约60％的乳房肿瘤含有持续活化的stat3(德肖(dechow)等人，美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)2004，101：10602)。stat3已分类为原癌基因，因为活化的stat3可以介导被培养的细胞中的致癌转化和裸小鼠中的肿瘤形成(布朗伯格(bromberg)等人，细胞(cell)1999，98：295)。stat3可以通过刺激细胞增殖、促进血管生成和赋予针对由常规疗法诱导的细胞凋亡的抗性而参与瘤形成(卡特利特(catlett)-法尔科内(falcone)等人，当前致癌基因观点(curr.opin.oncol.)1999，11：1；卡特利特(catlett)-法尔科内(falcone)等人，免疫学(immunity)1999，10：105；艾拉斯(alas)等人，临床癌症研究(clin.cancerres.)2003，9：316；韦(wei)等人，致癌基因2003，22：1517)。stat3促进瘤形成所凭借的可能的下游标靶包括上调抗细胞凋亡因子(bcl-2、存活素、mcl-1和bcl-xl)、细胞周期调节剂(细胞周期蛋白d1、mek5和c-myc)和肿瘤血管生成诱导剂(vegf)(布朗伯格(bromberg)等人，细胞(cell)1999，98：295；韦(wei)等人，致癌基因2003，22：1517；瑞尔(real)等人，致癌基因2002，21：7611；普蒂耶(puthier)等人，欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)1999，29：3945；牛(niu)等人，致癌基因2002，21：2000；木内(kiuchi)等人，医学实验杂志(j.exp.med.)1999，189：63；宋(song)等人，致癌基因2004，23：8301)。活化的stat3信号传导直接促进癌症的恶性进展。stat3致癌功能经由促存活蛋白，诸如存活素、mcl-1、bcl-2和bcl-xl起作用且使得防止细胞凋亡(瑞尔(real)等人，致癌基因2002，21：7611；青木(aoki)等人，血液(blood)2003，101：1535；艾普林(epling)-伯内特(burnette)等人，临床研究杂志(j.clin.invest.)2001，107：351；尼尔森(nielsen)等人，白血病(leukemia)1999，13：735)。阻断stat3信号传导会抑制癌细胞生长，表明stat3是肿瘤细胞的存活或生长所必需(艾拉斯(alas)等人，临床癌症研究(clin.cancerres.)2003，9：316；青木(aoki)等人，血液2003，101：1535；艾普林(epling)-伯内特(burnette)等人，临床研究杂志2001，107：351；伯克(burke)等人，致癌基因2001，20：7925；莫拉(mora)等人，癌症研究(cancerres.)2002，62：6659；倪(ni)等人，癌症研究2000，60：1225；拉赫曼(rahaman)等人，致癌基因2002，21：8404)。[1702]近来的证据还展现stat3在调节粒线体功能和促进恶性表型的stat3与其它蛋白(诸如nf-κb)串扰中的作用。许多人类肿瘤具有异常活性的stat3信号传导，且实验模型中的研究指示具有组成性活性stat3的肿瘤细胞和肿瘤对stat3信号传导调节剂有反应(高夫(gough)等人，科学2009，324：1713；余(yu)等人，癌症自然综述(nat.rev.cancer)2009，9：798；戈利文科夫(grivennikov)和卡林(karin)，细胞因子和生长因子综述(cytokine&growthfactorrev.)2010，21：11)。[1703]代表性stat抑制剂包括例如以下各者中描述和公开的那些：莫拉奇(morlacchi)等人未来医学化学(futuremed.chem.)2014，6(7)：1909；斯格纳尼(sgrignani)等人国际分子科学杂志(int.j.mol.sci.)2018，19：1591；波塔(botta)等人分子信息(mol.inf.)2015，34：689；梁(leung)等人方法(methods)2015，71：38；拉韦基亚(lavecchia)等人当前医学化学(cur.med.chem.)2011，18：1；常(chun)等人癌症快报(can.lett.)2015，357：393；张(zhang)等人欧洲医学化学杂志(eur.j.med.chem.)2017，125：538；耶斯利斯基(yesylevskyy)等人化学信息模型杂志(j.chem.inf.model.)2016，56：1588；黄(huang)等人生物有机医学化学快报(bioorg.med.chem.lett.)2016，26：5172；高(gao)等人生物有机医学化学(bioorg.med.chem.)2016，24：2549；达卡(daka)等人生物有机医学化学2015，23：1348；吉(ji)等人生物有机医学化学2016，24：6174；周(zhou)等人生物有机医学化学2017，25：2995；和余(yu)等人医学化学杂志(j.med.chem.)2017，60：2718；陈(chen)等人医学化学快报(med.chem.lett.)2010，1：85；所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。[1704]如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在一或多种症状已出现之后给予疗法。在其它实施例中，治疗可以在不存在症状的情况下给予。举例来说，可以在症状发作之前向易感对象给予治疗(例如根据症状史和/或根据遗传或其它易感性因素)。也可以在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。[1705]提供的化合物是一或多种stat蛋白的降解剂和/或抑制剂，且因此适用于治疗与一或多种stat蛋白的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗stat1介导、stat2介导、stat3介导、stat4介导、stat5a介导、stat5b介导或stat6介导的病症的方法，其包含向有需要的患者给予本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。[1706]如本文所用，如本文所用的术语“stat1介导”、“stat2介导”、“stat3介导”、“stat4介导”、“stat5a介导”、“stat5b介导”和/或“stat6介导”的病症、疾病和/或病况意指其中已知一或多种stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗其中已知一或多种stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。[1707]在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况是癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及t细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或cns病症。[1708]可以根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括但不限于患者的癌症(参见例如图克森(turkson)和杰夫(jove)，致癌基因2000，19：6613-6626)、糖尿病(参见例如古洛佐夫(gurzov)等人，欧洲生物化学学会联合会(febs)2016，283：3002)、心血管疾病(参见例如格罗特(grote)等人，血管药理学(vasc.pharmacol.)2005，43：2005)、病毒性疾病(参见例如高(gao)等人，肝病学杂志(j.hepatol.)2012，57(2)：430)、诸如狼疮(参见例如格罗佩夫赛克等人，过敏与免疫学临床综述(clin.rev.alleg.&immun.)2017，52(2)：164)和类风湿性关节炎(参见例如沃克(walker)和史密斯(smith)，风湿病杂志(j.rheumat.)2005，32(9)：1650)的自体免疫疾病、自体发炎性综合征(参见例如劳赫(rauch)等人，jak-stat2013，2(1)：e23820)、动脉粥样硬化(参见例如奥尔蒂斯(ortiz)-姆诺斯等人，动脉硬化血栓形成与血管生物学(arterio.，thrombo.，vasc.bio.)2009，29：525)、牛皮癣(参见例如安德烈斯(andrés)等人，皮肤科实验(exp.derm.)2013，22(5)：323)、过敏性病症(参见例如奥(oh)等人，欧洲呼吸科综述(eur.respir.rev.)2019，19(115)：46)、发炎性肠病(参见例如杉本(sugimoto)，世界胃肠病学杂志(worldj.gastroenterol.)2008，14(33)：5110)、发炎(参见例如田宫(tamiya)等人，动脉硬化血栓形成与血管生物学2011，31：980)、急性和慢性痛风和痛风性关节炎、神经病症(参见例如坎贝尔(campbell)，脑部研究综述(brainres.rev.)2005，48(2)：166)、代谢综合征诸如aids和hiv的免疫缺陷病症(参见例如奥谢(o′shea)等人，新英格兰医学杂志(n.engl.j.med.)2013，368：161)、破坏性骨病(参见例如亚蒂阿尼(jatiani)等人，基因和癌症(genes&can.)2011，1(10)：979)、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)(参见例如霍奇(hodge)等人，血液(blood)2014，123(7)：1055)、传染病、与细胞死亡相关的病况、涉及t细胞活化的病理免疫病况和cns病症。在一个实施例中，人类患者是用本发明化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗，其中所述化合物是以可测量地降解和/或抑制一或多种stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6或其突变体的量存在。[1709]本发明的化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(hodgkins)和非霍奇金氏、乳癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、il-1驱动病症、myd88驱动病症、惰性多发性骨髓瘤或血液恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、abcdlbcl、慢性淋巴球性白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(wm)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大b细胞淋巴瘤)的焖燃。[1710]在一些实施例中，可以根据本发明方法治疗的stat3的异常活化是人类癌症。在一些实施例中，可以根据本发明方法治疗的人类癌症选自神经胶质瘤、乳癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤和卵巢癌。在一些实施例中，异常stat3活化还与不同造血性恶性病的进展相关，诸如各种白血病和淋巴瘤，且stat3在多发性骨髓瘤细胞系和源自患者骨髓的肿瘤细胞系中频繁活化。[1711]在一些实施例中，本发明提供治疗选自以下的癌症的方法：神经胶质瘤、乳癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、卵巢癌、恶性周围神经鞘肿瘤(mpnst)、胰腺癌、非小细胞肺癌、尿道上皮癌、肝癌、胆管癌、肾癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道基质瘤和血液恶性病，包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤和骨髓发育不良综合征。[1712]在一些实施例中，本发明提供治疗jak相关疾病的方法。在一些实施例中，jak相关疾病是癌症，包括特征为实体肿瘤的癌症(例如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi′ssarcoma)、卡索氏病(castleman′sdisease)、子宫平滑肌肉瘤、黑色素瘤等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(all)、急性骨髓白血病(aml)或多发性骨髓瘤)和皮肤癌，诸如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和皮肤b细胞淋巴瘤。实例性ctcl包括塞扎莱综合征(sezarysyndrome)和蕈样霉菌病。[1713]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的三阴性乳癌的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1714]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1715]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的肺癌的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1716]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的结肠直肠癌的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1717]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的外周t细胞淋巴瘤的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1718]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1719]根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，导致例如组织损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明可适用的发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展现喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的对象，这是主要医疗问题的确立患者类别且现常鉴别为初期或早期哮喘患者。[1720]根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、i型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。[1721]气喘治疗的预防功效将由症状发作、例如急性气喘或支气管收缩发作的频率或严重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反应性改善所证明。其可以进一步通过对于其它症状疗法，诸如用于或意图在发生症状侵袭时限制或中止所述症状侵袭的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的要求减少证明。对气喘的预防益处可能尤其在易于“早间发作”的对象中明显。“早间发作”是公认的哮喘综合征，是相当大百分比的哮喘患者中常见的，且特征在于例如在上午约4点到6点之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法相当远的时间点发作。[1722]本发明的化合物可以用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病况且所述疾病和病况包括急性肺损伤(ali)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ards)、慢性阻塞性肺部、气管或肺病(copd、coad或cold)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，具体来说其它吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的其它发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因尘肺症(一种发炎性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性或是急性，且由重复吸入灰尘引起)，包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒和棉屑沉着病。[1723]关于其消炎活性，尤其关于对嗜伊红血球活化的抑制，本发明的化合物也可以用于治疗嗜伊红血球相关病症，例如嗜伊红血球增多症，尤其呼吸道的嗜伊红血球相关病症(例如涉及肺部组织的病理性嗜伊红血球渗入)，包括高嗜伊红细胞增多症，因为其影响呼吸道和/或肺；以及例如伴随或与吕氏综合征(loffler′ssyndrome)同时的呼吸道的嗜伊红血球相关病症、嗜伊红血球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红血球增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(churg-strausssyndrome))、嗜伊红血球性肉芽肿和由药物反应引起的影响呼吸道的嗜伊红血球相关病症。[1724]本发明化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病况。[1725]本发明化合物也可以用于治疗其它疾病或病况，诸如具有发炎成分的疾病或病况，例如治疗眼部疾病和病况，诸如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自体免疫反应牵涉或具有自体免疫成分或病源学的发炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病(wegenergranulamatosis)；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(steven-johnsonsyndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(crohn′sdisease))；大肠急躁症；乳糜泻；牙周炎；玻璃膜病；肾病；肾小球疾病；酒精肝病；多发性硬化症；内分泌眼病变；格雷氏病(grave′sdisease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；休格连氏综合征(sjogren′ssyndrome)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎；全身型幼年特发性关节炎；隐热蛋白相关周期性综合征；肾炎；血管炎；憩室炎；间质性膀胱炎；丝球体肾炎(具有或不具有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；慢性肉芽肿病；子宫内膜异位；钩端螺旋体病肾病；青光眼；视网膜疾病；衰老；头痛；疼痛；复杂区结构域疼痛综合征；心肥大；肌肉萎缩；分解代谢病症；肥胖；胎儿生长迟缓；高胆固醇血症；心脏病；慢性心衰竭；间皮瘤；无汗性外胚层发育不良；白塞氏病(behcet′sdisease)；色素失禁症；佩吉特氏病(paget′sdisease)；胰腺炎；遗传性周期性发热综合征；哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；嗜伊红血球增多症；过敏反应；全身性过敏反应；鼻窦炎；眼部过敏；二氧化硅诱发的疾病；copd(减轻损伤、气管发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展)；肺病；囊肿性纤维化；酸诱发性肺损伤；肺高血压；多发性神经病；白内障；与全身性硬化症结合的肌肉发炎；包涵体肌炎；重症肌无力；甲状腺炎；阿狄森氏病(addison′sdisease)；扁平苔癣；1型糖尿病或2型糖尿病；阑尾炎；异位性皮炎；哮喘；过敏；睑炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；子宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附罩炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨诺-许兰紫癜(henoch-schonleinpurpura)；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白a肾病；间质性肺病；喉炎；乳房炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎；或外阴炎。[1726]在一些实施例中，本发明提供治疗选自以下的自体免疫疾病的方法：全身性硬化症、特发性肺纤维化、发炎性肠病、异位性皮炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病(急性和慢性)和其它组织纤维化疾病。[1727]在一些实施例中，本发明提供治疗选自以下的恶性血液病的方法：lgl白血病(t和nk细胞)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl，所有亚型，包括alcl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、急性骨髓白血病、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。[1728]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的组织纤维化或慢性组织疾病，包括肝脏和肾脏纤维化的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1729]在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者特发性间质性肺炎(iips)，包括任何类型的肺纤维化(与类风湿性疾病(包括ssc)相关的间质性肺病或ipf自身)的方法，其包含给予本发明化合物或其医药学上可接受的盐。[1730]在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎疾病是皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤发炎疾病是选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病况。[1731]在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病是选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(sjia)、隐热蛋白相关周期综合征(caps)和骨关节炎。[1732]在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎疾病是th17介导的疾病。在一些实施例中，th17介导的疾病是选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。[1733]在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎疾病是选自休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；诸如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎的眼病；和影响鼻部的疾病，诸如过敏性鼻炎。[1734]可以根据本发明的方法治疗的心血管病包括(但不限于)再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深度静脉血塞。[1735]在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。[1736]在一些实施例中，本发明提供治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，所述方法包含向有需要的患者给予所提供化合物或其医药学上可接受的盐或组合物。[1737]在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况是选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。[1738]在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病是选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症。[1739]在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染是hiv感染。[1740]此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物用于制备治疗增生疾病、发炎疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物的用途。[1741]组合疗法[1742]视待治疗的具体病况或疾病而定，通常给予以治疗所述病况的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合给予。如本文所使用，通常经给予以治疗具体疾病或病况的额外治疗剂是称为“适于所治疗的疾病或病况”。[1743]在某些实施例中，与另一治疗剂组合给予提供的组合，或其组合物。[1744]在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开疾病或病况的方法，其包含向有需要的患者给予有效量的本文所公开的化合物或其医药学上可接受的盐和同时或依序共同给予有效量的一或多种额外治疗剂，诸如本文所述的治疗剂。。在一些实施例中，方法包括共同给予一种额外治疗剂。在一些实施例中，方法包括共同给予两种额外治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与一或多种额外治疗剂的组合协同作用。[1745]还可以与本发明的组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病的治疗，诸如和用于hiv的治疗，诸如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(parkinson′sdisease)的治疗，诸如l-dopa/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(ms)的药剂，诸如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇和用于治疗精神分裂症的药剂，诸如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇、tnf阻断剂、il-1ra、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，诸如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、mao抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ace抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(stains)；用于治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，诸如细胞色素p450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和cyp3a4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。[1746]在某些实施例中，与单克隆抗体或sirna治疗剂组合给予本发明的组合疗法或其医药学上可接受的组合物。[1747]这些额外药剂可以与所提供的组合疗法分开给予，作为多次给药方案的一部分。或者，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分给予，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。[1748]如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次给予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可以与另一治疗剂以单独的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次给予。[1749]存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不超过通常会以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物给予的量。本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％的范围内。[1750]一或多种其它治疗剂可以与本发明的化合物或组合物分开给予，作为多剂量方案的一部分。或者，一或多种其它治疗剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起在单一组合物中混合。如果作为多次给药方案给予，那么一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可以同时、依序或彼此相隔一定时段(例如彼此相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时)给予。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物是作为相隔超过24小时的多次给药方案给予。[1751]在一个实施例中，本发明提供包含所提供化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可以与所提供化合物一起给予，或可以在给予所提供化合物之前或之后给予。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，可以在治疗剂之前最多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时给予所提供化合物。在其它实施例中，可以在治疗剂之后最多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时给予所提供化合物。[1752]在另一实施例中，本发明提供治疗发炎疾病、病症或病况的方法，其通过向有需要的患者给予所提供化合物和一或多种额外治疗剂。这类额外治疗剂可以是小分子或重组生物药剂且包括例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(nsaids)，诸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)、秋水仙碱(colchicine)皮质类固醇，诸如泼尼松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)等、丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，诸如羟基氯奎(hydroxychloroquine)和氯奎宁(chloroquine)甲氨蝶呤金盐，诸如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬d-青霉胺(或)、硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗tnf”药剂，诸如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumabpegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗il-1”药剂，诸如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普(rilonacept)康纳单抗(canakinumab)抗jak抑制剂，诸如托法替尼(tofacitinib)；抗体，诸如利妥昔单抗“抗t细胞”药剂，诸如阿巴西普(abatacept)“抗il-6”药剂，诸如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(或)；单克隆抗体，诸如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，诸如肝素(或)和华法林(warfarin)止泻药，诸如苯乙哌啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，诸如消胆胺、阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)轻泻剂(laxatives)，诸如氧化镁乳剂、聚乙二醇剂、聚乙二醇和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，诸如双环维林(dicyclomine)β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)(hfa、hfa)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特罗(pirbuterolacetate)硫酸间羟叔丁肾上腺素(terbutalinesulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱激导性剂，诸如异丙托溴铵(ipratropiumbromide)和噻托铵(tiotropium)吸入型皮质类固醇，诸如二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)(和)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼缩松和氟尼缩松色甘酸钠甲基黄嘌呤，诸如茶碱甲基黄嘌呤，诸如茶碱和胺茶碱；ige抗体，诸如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(abacavir/lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(abacavir/lamivudine/zidovudine)地达诺新(didanosine)安卓西他宾(emtricitabine)拉米夫定(lamivudine)拉米夫定/齐多夫定(lamivudine/zidovudine)司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)非核苷类逆转录酶抑制剂，诸如地拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevirapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如田诺弗(tenofovir)蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)咯匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)利托那韦(ritonavir)沙奎那韦(saquinavir)(或)和替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维如果(maraviroc)整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)小红莓长春新碱硼替佐米(bortezomib)和地塞米松以及来那度胺或其任何组合。[1753]在另一实施例中，本发明提供治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：非类固醇消炎药(nsaids)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布、秋水仙碱皮质类固醇(诸如泼尼松、泼尼龙、甲泼尼龙、氢皮质酮和其类似物)、丙磺舒、安乐普利诺和非布司他[1754]在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：非类固醇消炎药(nsaids)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可体松等；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，诸如羟氯奎宁和氯奎宁甲氨蝶呤金盐，诸如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金和金诺芬d-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗-tnf”剂；诸如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗-il-1”剂，诸如阿那白滞素和利纳西普抗体，诸如利妥昔单抗“抗-t细胞”剂，诸如阿巴西普和“抗-il-6”剂，诸如托西利单抗[1755]在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(nsaids)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(或)和单克隆抗体，诸如他尼珠单抗。[1756]在一些实施例中，本发明提供治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(nsaids)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼龙、甲泼尼龙、氢皮质酮等；抗疟疾药，诸如羟基氯奎和氯奎环磷酰胺甲氨蝶呤硫唑嘌呤和抗凝血剂，诸如肝素(或)和华法林[1757]在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，诸如苯乙哌啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，诸如氧化镁乳剂、聚乙二醇和和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，诸如双环维林抗-tnf疗法；类固醇；和抗生素，诸如甲硝哒唑(flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。[1758]在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(hfa，hfa)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，诸如异丙托溴铵和噻托铵吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和色甘酸钠甲基黄嘌呤，诸如茶碱和胺茶碱；和ige抗体，诸如奥马珠单抗[1759]在一些实施例中，本发明提供一种治疗copd的方法，包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(hfa，hfa)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，诸如异丙托溴铵和噻托铵甲基黄嘌呤，诸如茶碱和胺茶碱；吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松和[1760]在一些实施例中，本发明提供一种治疗hiv的方法，包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷逆转录酶抑制剂，诸如地拉韦啶依法韦仑奈韦拉平和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如泰诺福韦蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦阿扎那韦地瑞那韦夫沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和替拉那韦进入抑制剂，诸如恩夫韦地和马拉维如果整合酶抑制剂，诸如雷特格韦和其组合。[1761]在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液学恶性病的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、btk抑制剂、jak/泛jak抑制剂、tyk2抑制剂、pi3k抑制剂、syk抑制剂和其组合。[1762]在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱强的松、刺猬信号传导抑制剂、btk抑制剂、jak/泛jak抑制剂、tyk2抑制剂、pi3k抑制剂、syk抑制剂和其组合。[1763]在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液学恶性病的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和刺猬(hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液学恶性病为dlbcl(拉米雷斯(ramirez)等人“定义有助于弥漫性大b细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的病因因素(definingcausativefactorscontributingintheactivationofhedgehogsignalingindiffuselargeb-celllymphoma)”白血病研究(leuk.res.)(2012)，7月17日在线公布，且以全文引用的方式并入本文中)。[1764]在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱强的松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。[1765]在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：硼替佐米和地塞米松刺猬信号传导抑制剂、btk抑制剂、jak/泛jak抑制剂、tyk2抑制剂、pi3k抑制剂、syk抑制剂以及来那度胺[1766]在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉宾克拉屈滨利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、btk抑制剂、jak/泛jak抑制剂、tyk2抑制剂、pi3k抑制剂和syk抑制剂。[1767]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是刺猬路径的拮抗剂。可以用于本发明中的被批准的刺猬路径抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(太阳制药(sunpharmaceutical))；和维莫德吉(vismodegib)(基因泰克(genentech))，皆用于治疗基底细胞癌。[1768]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂。在一些实施例中，parp抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(阿斯利康(astrazeneca))：芦美坦新结合物(ado-trastuzumabemtansine)(抗her2，与美坦新融合，基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗her2，基因泰克)；以及本妥昔单抗维多汀(brentuximabvedotin)(抗cd30药物结合物，西雅图基因技术公司(seattlegenetics))。[1777]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是拓朴异构酶抑制剂。可以用于本发明的被批准的拓朴异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(迈瑞科制药(merrimackpharmaceuticals))；拓朴替康(topotecan)(葛兰素史克)。可以用于本发明中的正在研究的拓朴异构酶抑制剂包括匹蒽醌(pixantrone)(cti生物医药(ctibiopharma))。[1778]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是抗凋亡蛋白抑制剂，诸如bcl-2。可以用于本发明中的被批准的抗细胞凋亡剂包括维奈托克(venetoclax)(艾伯维/基因泰克)和布林莫单抗(blinatumomab)(安进(amgen))。已经受临床测试且可以用于本发明中的靶向凋亡蛋白的其它治疗剂包括纳维托克(navitoclax)(abt-263，abbott)，一种bcl-2抑制剂(nct02079740)。[1779]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是雄激素受体抑制剂。适用于本发明的被批准的雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(enzalutamide)(安斯泰来(astellas)/麦迪维)；被批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(abiraterone)(森托科(centocor)/奥森(ortho))；被批准的促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗剂(地加瑞克(degaralix)，辉凌制药(ferringpharmaceuticals))。[1780]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(serm)，其干扰雌激素的合成或活性。可以用于本发明中的被批准的serm包括雷诺昔芬(raloxifene)(礼来公司)。[1781]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是骨骼再吸收抑制剂。抑制骨骼再吸收的被批准的治疗剂是德诺单抗(denosumab)(安进)，一种与rankl结合、防止与其受体ran结合、发现于蚀骨细胞、其前体和蚀骨细胞样巨细胞的表面上的抗体，其调节具有骨性转移的实体肿瘤中的骨骼病理学。抑制骨骼再吸收的其它被批准的治疗剂包括双膦酸盐，诸如唑来膦酸(诺华公司)。[1782]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是两种主要p53抑制蛋白，mdmx与mdm2之间的相互作用的抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包括alrn-6924(艾乐荣(aileron))，一种等位地结合于mdmx和mdm2且破坏mdmx和mdm2与p53的相互作用的切段肽。alrn-6924当前正在针对aml、晚期骨髓发育不良综合征(mds)和周边t细胞淋巴瘤(ptcl)(nct02909972；nct02264613)的治疗的临床试验中进行评估。[1783]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是转化生长因子-β(tgf-β或tgfβ)的抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的tgf-β蛋白抑制剂包括nis793(诺华公司)，一种在临床中针对包括乳癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌在内的各种癌症的治疗进行测试的抗tgf-β抗体(nct02947165)。在一些实施例中，tgf-β蛋白抑制剂是福莱索单抗(fresolimumab)(gc1008；赛诺菲(sanofi)-健赞(genzyme))，其正针对黑素瘤(nct00923169)、肾细胞癌(nct00356460)和非小细胞肺癌(nct02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，额外治疗剂是tgf-β捕集剂，诸如康纳利(connolly)等人(2012)国际生物therapeutics))；替莫唑胺(temozolomide)(烷基化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(mtic)之前药；默克)；阿糖胞苷注射剂(ara-c，抗代谢胞嘧啶核苷类似物；辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化剂，百时美施贵宝；耐克斯(nextsourcebiotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞苷的嘧啶核苷类似物；赛尔基因)；高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，梯瓦医药公司)；天冬酰胺酶菊伊文氏杆菌(erwiniachrysanthemi)(用于耗尽天冬酰胺的酶，灵北(lundbeck)；优萨医药公司(eusapharma))；甲磺酸艾瑞布林(eribulinmesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，卫材(eisai))；卡巴他赛(cabazitaxel)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，赛诺菲-阿文蒂斯)；卡培他滨(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双功能甲氮芥衍生物，被认为形成股间dna交联，塞法隆(cephalon)/梯瓦(teva))；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡霉素b(epothiloneb)的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，百时美施贵宝)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物之前药，核苷代谢抑制剂，诺华公司)；氯法拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂之前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，赛诺菲-阿文蒂斯)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，大鹏制药(taihooncology))。[1790]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是激酶抑制剂或vegf-r拮抗剂。适用于本发明的被批准的vegf抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(基因泰克/罗氏公司(roche))，一种抗vegf单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(礼来公司)，一种抗vegfr-2抗体；和塞维-阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为vegftrap(再生元制药公司(regeneron)/赛诺菲)。vegfr抑制剂，诸如瑞戈非尼(regorafenib)(拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(阿斯利康)；阿西替尼(axitinib)(辉瑞)；以及乐伐替尼(lenvatinib)(卫材)；raf抑制剂，诸如索拉非尼(sorafenib)(拜耳(bayerag)和昂克斯(onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(诺华公司)；和维罗非尼(vemurafenib)(基因泰克/罗氏公司)；mek抑制剂，诸如卡比替尼(cobimetanib)(艾克西斯(exelexis)/基因泰克/罗氏公司)；曲美替尼(trametinib)(诺华公司)；bcr-ab1酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)(诺华公司)；尼罗替尼(nilotinib)(诺华公司)；达沙替尼(dasatinib)(百时美施贵宝公司)；伯舒替尼(bosutinib)(辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(阿瑞雅德制药公司(ariadpharmaceuticals))；her2和egfr抑制剂，诸如吉非替尼(gefitinib)(阿斯利康)；埃罗替尼(erlotinib)(基因泰克/罗氏公司/安斯泰来)；拉帕替尼(lapatinib)(诺华公司)；阿法替尼(afatinib)(勃林格殷格翰(boehringeringelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化egfr，阿斯利康)；和布加替尼(brigatinib)(阿瑞雅德制药公司)；c-met和vegfr2抑制剂，诸如卡博替尼(cabozanitib)(艾克西斯)；以及多重激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(诺华公司)；alk抑制剂，诸如克卓替尼(crizotinib)(辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(诺华公司)；和艾乐替尼(alectinib)(基因泰克/罗氏公司)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(bruton′styrosinekinaseinhibitor)，诸如依鲁替尼(ibrutinib)(法莫斯利(pharmacyclics)/杨森)；以及flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(midostaurin)(诺华公司)。[1791]处于研发中且可以用于本发明中的其它激酶抑制剂和vegf-r拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(阿维奥制药公司(aveopharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华公司)；鲁西坦布(lucitanib)(克洛维斯公司(clovisoncology))；多韦替尼(dovitinib)(tki258，诺华公司)；西奥罗尼(chiauanib)(微芯生物)；cep-11981(塞法隆)；立尼法尼(linifanib)(雅培公司(abbottlaboratories))；来那替尼(neratinib)(hk1-272，标马生物技术公司(pumabiotechnology))；拉多替尼(radotinib)(iy5511，韩国一洋医药公司(il-yangpharmaceuticals，s.korea))；卢佐替尼(ruxolitinib)(因赛特公司(incytecorporation))；ptc299(ptc制药公司(ptctherapeutics))；cp-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾克西斯，葛兰素史克)；喹杂替尼(quizartinib)(三共株式会社(daiichisankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田制药(takeda))。[1792]在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂；类固醇、环孢素、fk506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、btk抑制剂、jak/泛jak抑制剂、tyk2抑制剂、pi3k抑制剂和syk抑制剂。[1793]在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和btk抑制剂，其中疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(sle)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(itp)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病(still′sdisease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(hashimoto′sthyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(ord′sthyroiditis)、格雷夫氏病(graves′disease)、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化症、全身性硬化症、神经莱姆病(lymeneuroborreliosis)、格-巴二氏综合征(guillain-barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(addison′sdisease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、僵直性脊椎病、抗磷脂抗体综合征、再生不全性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合征(goodpasture′ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(reiter′ssyndrome)、高安氏动脉炎(takayasu′sarteritis)、颞动脉炎、温自体免疫溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织排斥反应、后天免疫缺乏综合征(aids，也称为hiv)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输血、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、i型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附罩炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨诺-许兰紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白a肾病、间质性肺病、喉炎、乳房炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、b细胞增生性病症，例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、b细胞前淋巴球性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结边缘区b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨和关节疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、白塞氏病、休格连氏综合征、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性缺血、周围动脉闭塞性病症、肺栓塞、深静脉栓塞)、发炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、局部肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植排斥反应、移植器官超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(copd)、自体免疫多腺疾病(也称为自体免疫多腺综合征)、自体免疫秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫溶血性和血小板减少性病况、古巴士德氏综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(sle)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节疾病、白斑病、自体免疫垂体机能减退症、格-巴二氏综合征、白塞氏病、硬皮病、蕈样霉菌病、急性发炎反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。[1794]在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和pi3k抑制剂，其中所述疾病是选自癌症、神经退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、肝病、涉及t细胞活化的病理免疫病况、心血管病症和cns病症。[1795]在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予所提供化合物和pi3k抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；脑、肾脏(例如肾细胞癌(rcc))、肝脏、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌瘤或实体肿瘤；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤或头颈部肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成；上皮特征的瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin′slymphoma；nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳癌；滤泡性癌；未分化性癌；乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤或白血病，疾病包括考登综合征(cowdensyndrome)、菜尔米特-杜多斯氏病(lhermitte-dudosdisease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(bannayan-zonanasyndrome)；或其中pi3k/pkb路径异常活化的疾病；无论任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ali)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ards)；慢性阻塞性肺部、气管或肺病(copd、coad或cold)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法(尤其其它吸入药物疗法)所致的气管高反应性加剧；无论任何类型或起源的支气管炎，包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；无论任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性肺病，频繁伴随有气管阻塞，慢性或急性，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、铁末沉着病、硅肺病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合征(loffler′ssyndrome)；嗜伊红血球性肺炎；寄生虫(尤其是后生动物)感染(包括热带嗜伊红血球增多症)；支气管肺曲霉病；结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(churg-strausssyndrome))；由药物反应引起的影响气管的嗜伊红血球肉芽肿和嗜伊红血球相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；风疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；后天大疱性表皮松懈；结膜炎；干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自体免疫反应牵涉或具有自体免疫成分或病源学的发炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病(wegenergranulamatosis)；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(steven-johnsonsyndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(crohn′sdisease))；内分泌眼病变；格雷氏病(grave′sdisease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(具有或不具有肾病综合征例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心脏衰竭、阿尔茨海默氏病(alzheimer′sdisease)、帕金森氏病(parkinson′sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(huntington′sdisease)和大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧引起的神经退化性疾病。[1796]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂。在一些实施例中，pi3k抑制剂选自艾代拉里斯(idelalisib)(吉利德(gilead))、艾培昔布(alpelisib)(byl719，诺华公司)、泰尼昔布(taselisib)(gdc-0032，基因泰克/罗氏公司)、匹替昔布(pictilisib)(gdc-0941，基因泰克/罗氏公司)、考班昔布(copanlisib)(bay806946，拜耳)、杜维昔布(duvelisib)(先前称为ipi-145，无限制药公司(infinitypharmaceuticals))、pqr309(瑞士皮克制药公司(piqurtherapeutics，switzerland))以及tgr1202(先前称为rp5230，tg制药公司(tgtherapeutics))。[1797]根据本发明的方法的化合物和组合物可以使用对于治疗癌症、自体免疫性病症、增生性病症、发炎性病症、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何给予途径来给予。所需精确量将随各对象而变化，视对象的物种、年龄和一般状况、感染的严重度、具体药剂、其给予模式等而定。优选以单位剂型配制本发明的化合物以实现给予便利性和剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医生在合理医学判断范围内决定。用于任何具体患者或生物的具体有效剂量水平将视多种因素而定，所述因素包括待治疗病症和病症严重强度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；和如医学技术中众所周知的因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人类。[1798]本发明的医药学上可接受的组合物可以视所治疗的感染的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊，作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物给予。在某些实施例中，本发明化合物可以每天每千克对象体重约0.01mg至约50mg且优选约1mg至约25mg的剂量水平，经口或肠胃外一日给予一或多次，以获得所需治疗效果。[1799]经口给予的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可以含有：所属领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物也可以包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[1800]可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液、u.s.p.和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和的不挥发性油。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，诸如油酸。[1801]可注射配制物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。[1802]为延长本发明化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性不良的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成肠胃外给予的化合物的延迟吸收。通过于可生物降解聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射积存形式。视化合物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质而定，可以控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射积存配制物也可以通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。[1803]用于经直肠或经阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明化合物与在环境温度下是固体，但在体温下是液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。[1804]用于经口给予的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物是与至少一种惰性、医药学上可接受的赋形剂或载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或扩充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻溶剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。[1805]类似类型的固体组合物还可以用作使用诸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和医药配制技术中众所周知的其它包衣。其可以任选地含有乳浊剂，且还可以具有仅在或优先在肠道某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可以用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。[1806]活性化合物还可以与一或多种如上文所指出的赋形剂一起以微囊封形式存在。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以制备有包衣和壳层，诸如肠溶衣、释放控制包衣和医药配制技术中熟知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混杂。如在一般实践中，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，且还可以具有仅在或优先在肠道某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。[1807]用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分是在无菌条件下与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。还预期眼用配制物、滴耳剂和滴眼剂在本发明的范围内。另外，本发明预期使用经皮贴片，其具有向身体提供可控制递送化合物的附加优势。通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备这类剂型。也可以使用吸收增强剂来增强化合物穿越皮肤的流动。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。[1808]根据一个实施例，本发明涉及抑制蛋白激酶活性或降解生物样品中的蛋白激酶的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。[1809]根据另一实施例，本发明涉及抑制生物样品中的stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6或其突变体的活性或将其降解的方法，所述方法包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。[1810]如本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。[1811]抑制生物样品中的stat蛋白，或选自stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6的蛋白或其突变体的活性和/或将其降解适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。[1812]本发明的另一实施例涉及对患者降解蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。[1813]根据另一实施例，本发明涉及降解患者中的stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种或其突变体和/或抑制其活性的方法，所述方法包含向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的由stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b或stat6中的一或多种或其突变体介导的病症的方法，所述方法包含向所述患者给予根据本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。这类病症在本文中详细描述。[1814]视待治疗的具体病况或疾病而定，通常给予以治疗所述病况的额外治疗剂也可存在于本发明组合物中。如本文所使用，通常被给予以治疗具体疾病或病况的额外治疗剂是称为“适于所治疗的疾病或病况”。[1815]本发明的化合物还可以有利地与其它抗增生化合物组合使用。这类抗增生化合物包括(但不限于)：检查点抑制剂；芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶i抑制剂；拓朴异构酶ii抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物：高那瑞林促效剂(gonadorelinagonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制flt-3的活性的化合物；hsp90抑制剂，诸如来自康福马医药的17-aag(17-烯丙基氨基格尔德霉素，nsc330507)、17-dmag(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，nsc707545)、ipi-504、cnf1010、cnf2024、cnf1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自葛兰素史克的sb715992或sb743921，或来自康纳图的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；mek抑制剂，诸如来自艾瑞生物制药公司的arry142886、来自阿斯利康的azd6244、来自辉瑞的pd181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。[1816]如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如基质雄烯二酮和罩固酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名aromasintm销售。福美司坦以商标名lentarontm销售。法屈唑以商标名afematm销售。阿那曲唑以商标名arimidextm销售。来曲唑以商标名femaratm或femartm销售。胺鲁米特以商标名orimetentm销售。包含芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如乳房肿瘤。[1817]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是mtor抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收。在一些实施例中，mtor抑制剂是依维莫司(诺华公司)；坦罗莫司(辉瑞)；和西罗莫司(辉瑞)。[1818]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(辉瑞)；阿那曲唑(阿斯利康)和来曲唑(诺华公司)。[1819]如本文所使用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商标名nolvadextm销售。雷诺昔酚盐酸盐以商标名evistatm销售。氟维司群可以商标名faslodextm给予。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，诸如乳房肿瘤。[1820]如本文所用，术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物效应的物质，且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(casodextm)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名zoladextm给予。[1821]如本文所用的术语“拓朴异构酶i抑制剂”包括但不限于拓朴替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱等、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物pnu-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标camptosartm给予。拓朴替康以商标名hycamptintm销售。[1822]如本文所使用的术语“拓朴异构酶ii抑制剂”包括但不限于蒽环霉素，诸如小红莓(包括脂质配制物，诸如caelyxtm)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinonesmitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依托泊苷以商标名etopophostm销售。替尼泊甙以商标名vm26-bristol销售。小红莓以商标名acriblastintm或adriamycintm销售。表柔比星以商标名farmorubicintm销售。艾达霉素以商标名zavedostm销售。米托蒽醌以商标名novantron销售。[1823]术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括(但不限于)紫杉烷，诸如太平洋紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名taxoltm销售。多烯紫杉醇以商标名taxoteretm销售。硫酸长春碱以商标名vinblastinr.ptm销售。硫酸长春新碱以商标名farmistintm销售。[1824]如本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(bcnu或gliadel)。环磷酰胺以商标名cyclostintm销售。异环磷酰胺以商标名holoxantm销售。[1825]术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“hdac抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。这种化合物包括但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(saha)。[1826]术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-fu、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、dna去甲基化合物(诸如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(诸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商标名xelodatm销售。吉西他滨以商标名gemzartm销售。[1827]如本文所使用的术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可以例如以其销售形式，例如以商标carboplattm给予。奥赛力铂可例如以其销售形式，例如以商标eloxatintm给予。[1828]如本文所使用的术语“bcl-2抑制剂”包括(但不限于)对b细胞淋巴瘤2蛋白质(bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)abt-199、abt-731、abt-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(ascenta)的泛bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双bcl-2/bcl-xl抑制剂(无限制药公司/诺华公司制药公司(novartispharmaceuticals))、根纳三思(genasense)(g3139)、ha14-1(和其类似物；参见wo2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见us7390799)、nh-1(舍纳药科大学(shenayngpharmaceuticaluniversity))、奥巴拉西(obatoclax)(和其类似物，参见wo2004106328)、s-001(誉衡药业(gloriapharmaceuticals))、tw系列化合物(密歇根大学(univ.ofmichigan))和凡托克拉(venetoclax)。在一些实施例中，bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，bcl-2抑制剂是肽模拟物。[1829]如本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子-受体(pdgfr)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制pdgfr的活性的化合物，尤其是抑制pdgf受体的化合物，诸如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼、su101、su6668和gfb-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子-受体(fgfr)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制igf-ir的活性的化合物，尤其是抑制igf-i受体的激酶活性的化合物，或靶向igf-i受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或ephrinb4抑制剂；e)靶向、降低或抑制axi受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶(其是pdgfr家族的一部分)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-ab1家族的成员、其基因融合产物(例如bcr-ab1激酶)和突变体的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-ab1家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，诸如n-苯基-2-嘧啶胺衍生物，诸如伊马替尼或尼罗替尼(amn107)：pd180970；ag957；nsc680410；获自派德医药公司(parkedavis)的pd173955；或达沙替尼(bms-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶c(pkc)和raf家族的成员、mek、src、jak/泛jak、fak、pdk1、pkb/akt、ras/mapk、pi3k、syk、tyk2、btk和tec家族的成员和/或周期素依赖性激酶家族(cdk)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，诸如米哚妥林；其它化合物的实例包括ucn-01、沙芬戈(safingol)、bay43-9006、苔藓虫素1、哌立福新；伊莫福星；ro318220和ro320432；go6976；lsis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；ftis；pd184352或qan697(p13k抑制剂)或at7519(cdk抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(gleevectm)或泰福斯汀，诸如泰福斯汀a23/rg-50810；ag99；泰福斯汀ag213；泰福斯汀ag1748；泰福斯汀ag490；泰福斯汀b44；泰福斯汀b44( )对映异构体；泰福斯汀ag555；ag494；泰福斯汀ag556、ag957和阿达斯汀(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基)-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(均二聚体或杂二聚体形式的egfr1erbb2、erbb3、erbb4)和其突变体的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制egf受体酪氨酸激酶家族的成员，诸如egf受体、erbb2、erbb3和erbb4或结合于egf或egf相关配体、cp358774、zd1839、zm105180的化合物、蛋白质或抗体；曲妥珠单抗(herceptintm)、西妥昔单抗(erbituxtm)、iressa、tarceva、osi-774、cl-1033、ekb-569、gw-2016、e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3或e7.6.3，和7h-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-met受体的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-met的活性的化合物，尤其是抑制c-met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-met的细胞外结构域或结合于hgf的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多个jak家族成员(jak1/jak2/jak3/tyk2和/或泛jak)的激酶活性的化合物，包括但不限于prt-062070、sb-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、vx-509、azd-1480、tg-101348、托法替尼(tofacitinib)和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制pi3激酶(pi3k)的激酶活性的化合物，包括但不限于atu-027、sf-1126、ds-7423、pbi-05204、gsk-2126458、zstk-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、pf-4691502、byl-719、达妥昔布(dactolisib)、xl-147、xl-765和艾德昔布(idelalisib)；和p)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(hh)或平滑受体(smo)路径的信号传导效应的化合物，包括但不限于环巴胺、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和ipi-926(萨瑞德吉(saridegib))。[1830]靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2a抑制剂或cdc25抑制剂，例如冈田井酸(okadaicacid)或其衍生物。[1831]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是生长因子拮抗剂，诸如血小板源性生长因子(pdgf)或表皮生长因子(egf)或其受体(egfr)等拮抗剂。可以用于本发明中的被批准的pdgf拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(礼来公司)。可以用于本发明中的被批准的egfr拮抗剂包括西妥昔单抗(cetuximab)(礼来公司)；莱西单抗(necitumumab)(礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(安进)；和奥希替尼(靶向活化的egfr，阿斯利康)。[1832]如本文所用的术语“pi3k抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)pi3kα、pi3kγ、pi3kδ、pi3kβ、pi3k-c2α、pi3k-c2β、pi3k-c2γ、vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的pi3k抑制剂的实例包括(但不限于)atu-027、sf-1126、ds-7423、pbi-05204、gsk-2126458、zstk-474、布帕昔布、皮克特昔布、pf-4691502、byl-719、达妥昔布、xl-147、xl-765和艾德昔布。[1833]如本文所用的术语“btk抑制剂”包括但不限于具有针对布鲁东氏酪氨酸激酶(bruton′styrosinekinase，btk)的抑制活性的化合物，包括但不限于avl-292和依鲁替尼(ibrutinib)。[1834]如本文所用的术语“syk抑制剂”包括(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(syk)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)prt-062070、r-343、r-333、excellair、prt-062607和福他替尼(fostamatinib)。[1835]btk抑制化合物和可以通过这类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于wo2008039218和wo2011090760中，其全部内容以引用的方式并入本文中。[1836]syk抑制化合物和可以通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于wo2003063794、wo2005007623和wo2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。[1837]pi3k抑制化合物和可以通过这类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于wo2004019973、wo2004089925、wo2007016176、us8138347、wo2002088112、wo2007084786、wo2007129161、wo2006122806、wo2005113554和wo2007044729中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。[1838]jak抑制化合物和可以通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于wo2009114512、wo2008109943、wo2007053452、wo2000142246和wo2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。[1839]其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(thalomidtm)和tnp-470。[1840]适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(egcg)、盐孢菌素a、卡非佐米、onx-0912、cep-18770和mln9708。[1841]靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2a抑制剂或cdc25抑制剂，例如冈田井酸(okadaicacid)或其衍生物。[1842]诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。[1843]如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)cox-2抑制剂5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，诸如塞内昔布(celecoxib)(celebrextm)、罗非考昔(rofecoxib)(vioxxtm)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，诸如5-甲基-2-(2′‑氯-6′‑氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布。[1844]如本文所用的术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronicacid)、帕米膦酸(pamidronicacid)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronicacid)、利塞膦酸(risedronicacid)和唑来膦酸(zoledronicacid)。依替酮酸以商标名didroneltm销售。氯膦酸以商标名bonefostm销售。替鲁罗酸以商标名skelidtm销售。帕米膦酸以商标名arediatm销售。阿仑膦酸以商标名fosamaxtm销售。伊班膦酸以商标名bondranattm销售。利塞膦酸以商标名actoneltm销售。唑来膦酸以商标名zometatm销售。术语“mtor抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素(rapamycin)标靶(mtor)且具有抗增生活性的化合物，诸如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(certicantm)、cci-779和abt578。[1845]如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向硫酸肝素、减少或抑制其降解的化合物。所述术语包括(但不限于)pi-88。如本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。[1846]如本文所使用的术语“ras致癌同功异型物(诸如h-ras、k-ras或n-ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitor)”，诸如l-744832、dk8g557或r115777(zarnestratm)。如本文所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶的活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，诸如特罗他汀(telomestatin)。[1847]如本文所用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。[1848]如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包括但不限于硼替佐米(bortezomib)(velcadetm)；卡非唑米(carfilzomib)(安进)；和依萨佐米(ixazomib)(武田制药)，和mln341。[1849]如本文所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“mmp”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰胺酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(bb-2516)、普啉司他(prinomastat)(ag3340)、美他司他(metastat)(nsc683551)bms-279251、bay12-9566、taa211、mmi270b或aaj996。[1850]如本文所用的术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括(但不限于)fms样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)的活性的化合物；干扰素，1-β-d-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和alk抑制剂，其是靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物。[1851]靶向、降低或抑制fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)活性的化合物尤其是抑制flt-3r受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如pkc412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、su11248和mln518。[1852]如本文所用，术语“hsp90抑制剂”包括(但不限于)靶向hsp90、降低或抑制其固有atp酶(atpase)活性的化合物；通过泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制hsp90的固有atp酶活性的化合物尤其是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和hdac抑制剂。[1853]如本文所用的术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(herceptintm)、曲妥珠单抗-dm1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(avastintm)、利妥昔单抗(rituximab)pro64553(抗-cd40)和2c4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及只要展现所需生物活性的抗体片段。[1854]为了治疗急性骨髓白血病(aml)，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗aml的疗法组合使用。具体来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗aml的药物，诸如道诺霉素、阿德力霉素(adriamycin)、ara-c、vp-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾达霉素(idarubicin)、卡铂(carboplatinum)和pkc412组合给予。[1855]其它抗白血病化合物包括例如ara-c，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′‑α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-mp)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向诸如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(saha)的组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂、减小或抑制其活性的化合物抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体的hdac抑制剂包括ms275、saha、fk228(以前的fr901228)、曲古霉素a(trichostatina)和us6,552,065中公开的化合物，包括(但不限于)n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，和n-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1h-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，诸如奥曲肽(octreotide)和som230。肿瘤细胞破坏方法是指诸如电离辐射的方法。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(诸如x射线和γ射线)或粒子(诸如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)辐射疗法中提供且在所属领域中已知。参见海尔曼(hellman)，辐射疗法原理、癌症、肿瘤学原理和实践(principlesofradiationtherapy，cancer，principlesandpracticeofoncology)，德维塔(devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。[1856]还包括edg粘合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用，术语“edg粘合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，诸如fty720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-c)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-c组合抵抗all)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1h-异吲哚-1，3-二酮衍生物。[1857]还尤其包括vegf的化合物、蛋白或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其医药学上可接受的盐、1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐、angiostatintm；endostatintm；邻氨基苯甲酸酰胺；zd4190；zd6474；su5416；su6668；贝伐单抗(bevacizumab)；或抗vegf抗体或抗vegf受体抗体，诸如rhumab和rhufab，vegf适体，诸如macugon；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2iggi抗体、安吉酶(angiozyme)(rpi4610)和贝伐单抗(avastintm)。[1858]如本文所用的光动力疗法是指使用某些被称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括通过诸如visudynetm和卟吩姆钠(porfimersodium)的化合物治疗。[1859]如本文所使用，血管生成抑制性类固醇(angiostaticsteroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮和地塞米松(dexamethasone)。[1860]含有皮质类固醇的植入物是指诸如肤轻松(fluocinolone)和地塞米松的化合物。[1861]其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选是淋巴因子或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shrna或sirna；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。[1862]本发明化合物还适用作辅助治疗化合物用于与诸如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物组合，尤其用于治疗诸如上文所提及的阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可以与其它原料药以固定医药组合物形式混合或其可以单独、于其它原料药之前、同时或之后给予。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，本发明的所述化合物和所述原料药的医药组成相同或不同。[1863]适合的消炎药包括类固醇，具体来说糖皮质类固醇，诸如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasonedipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasonefuroate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；ltb4拮抗剂，诸如ly293111、cgs025019c、cp-195543、sc-53228、biil284、ono4057、sb209247；ltd4拮抗剂，诸如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；pde4抑制剂，诸如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克)、罗氟司特(roflumilast)(百克顿制药公司(bykgulden))、v-11294a(纳普公司(napp))、bay19-8004(拜耳)、sch-351591(先灵葆雅(schering-plough))、阿罗茶碱(arofylline)(艾美罗医药公司(almirallprodesfarma))、pd189659/pd168787(派德药厂(parke-davis))、awd-12-281(爱斯达医药公司(astamedica))、cdc-801(赛尔基因)、seicid(tm)cc-10004(赛尔基因)、vm554/um565(维纳利斯公司(vernalis))、t-440(田边株式会社(tanabe))、kw-4490(协和发酵工业株式会社(kyowahakkokogyo))；a2a促效剂；a2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体促效剂，诸如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗(formoterol)和其医药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和chf4226(凯西医药公司(chiesi))和格隆溴铵(glycopyrrolate)。[1864]适合的抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。[1865]本发明化合物与消炎药物的其它适用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如ccr-1、ccr-2、ccr-3、ccr-4、ccr-5、ccr-6、ccr-7、ccr-8、ccr-9和ccr10、cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4、cxcr5，具体来说ccr-5拮抗剂，诸如先灵葆雅拮抗剂(schering-ploughantagonist)sc-351125、sch-55700和sch-d，和武田制药拮抗剂(takedaantagonist)，诸如n-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5h-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-n，n-二甲基-2h-哌喃-4-氯化铵(tak-770)的组合。[1866]以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可从正版标准概要“默克索引(themerckindex)”或从数据库，例如专利国际(patentsinternational)(例如ims世界公开案(imsworldpublications))获得。[1867]本发明化合物还可以与已知治疗方法(例如给予激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。[1868]本发明化合物可以单独或与一或多种其它治疗化合物组合给予，可能的组合疗法采用的形式是本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的固定组合或交错或彼此独立的给予，或固定组合与一或多种其它治疗化合物的组合给予。此外或另外，本发明化合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或其组合进行组合，尤其用于肿瘤疗法。如上文所述，在其它治疗策略的背景下，长期疗法同样可能，辅助疗法也有可能。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法(例如对处于风险下的患者)。[1869]这些其它药剂可以作为多次给药方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开给予。或者，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。如果作为多次给药方案的一部分给予，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。[1870]如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次给予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以单独的单位剂型同时或依次给予或以单一单位剂型一起给予。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。[1871]可以与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含如上文所述的额外治疗剂的组合物中)的量将视所治疗的宿主和具体给予模式而变化。优选地，应配制本发明组合物以使得可以给予剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。[1872]在包含另一种治疗剂的组合物中，所述另一种治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，这类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。在这类组合物中，可以给予剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。[1873]本发明的组合物中存在的一或多种其它治疗剂的量可以不超过包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常将给予的量。优选地，本发明所公开的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂的给予剂量是通常给予所述药剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文所用，短语“正常给予”意指提供fda批准的治疗剂的量以根据fda标签插页给药。[1874]本发明化合物或其医药组合物还可以并入用于包覆可植入医学装置(诸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管内支架和导管)的组合物中。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需效应。用本发明化合物包覆的可植入装置是本发明的另一实施例。[1875]例示性免疫肿瘤学药剂[1876]在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调对象的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明化合物一起给予在治疗癌症方面具有协同作用。[1877]免疫肿瘤学药剂可以是例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括(但不限于)癌症疫苗、抗体和细胞激素。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人类化或人类抗体。[1878]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的促效剂或(ii)t细胞上抑制(包括共同抑制)信号的拮抗剂，两者均引起扩大抗原特异性t细胞反应。[1879]某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(igsf)的成员。结合于共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族是b7家族，其包括b7-1、b7-2、b7-h1(pd-l1)、b7-dc(pd-l2)、b7-h2(icos-l)、b7-h3、b7-h4、b7-h5(vista)和b7-h6。结合于共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族是结合于同源tnf受体家族成员的分子的tnf家族，其包括cd40和cd40l、ox-40、ox-40l、cd70、cd27l、cd30、cd30l、4-1bbl、cd137(4-1bb)、trail/apo2-l、trailr1/dr4、trailr2/dr5、trailr3、trailr4、opg、rank、rankl、tweakr/fn14、tweak、baffr、edar、xedar、taci、april、bcma、ltβr、light、dcr3、hvem、vegi/tl1a、tramp/dr3、edar、eda1、xedar、eda2、tnfr1、淋巴毒素α/tnfβ、tnfr2、tnfα、ltβr、淋巴毒素α1β2、fas、fasl、relt、dr6、troy、ngfr。[1880]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是抑制t细胞活化的细胞因子(例如il-6、il-10、tgf-β、vegf和其它免疫抑制性细胞因子)或刺激t细胞活化，以刺激免疫反应的细胞因子。[1881]在一些实施例中，本发明化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可以刺激t细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是：(i)抑制t细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，诸如ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim-3、半乳糖凝集素9、ceacam-1、btla、cd69、半乳糖凝集素-1、tigit、cd113、gpr56、vista、2b4、cd48、garp、pd1h、lair1、tim-1和tim-4；或(ii)刺激t细胞活化的蛋白质的促效剂，诸如b7-1、b7-2、cd28、4-1bb(cd137)、4-1bbl、icos、icos-l、ox40、ox40l、gitr、gitrl、cd70、cd27、cd40、dr3和cd28h。[1882]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是nk细胞上的抑制受体的拮抗剂或nk细胞上的活化受体的促效剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是kir的拮抗剂，诸如利瑞路单抗(lirilumab)。[1883]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是抑制或耗尽巨噬细胞或单核球的药剂，包括(但不限于)csf-1r拮抗剂，诸如csf-1r拮抗性抗体，包括rg7155(wo11/70024、wo11/107553、wo11/131407、wo13/87699、wo13/119716、wo13/132044)或fpa-008(wo11/140249、wo13169264、wo14/036357)。[1884]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自连接阳性协同刺激受体的促效剂；通过抑制受体、拮抗剂和一或多种系统地增加抗肿瘤t细胞的频率的药剂减弱信号传导的阻断剂；克服肿瘤微环境内的独特免疫抑制路径(例如阻断抑制性受体接合(例如pd-l1/pd-1相互作用)、耗尽或抑制tregs(例如使用抗cd25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗cd25珠粒耗尽)、抑制代谢酶，诸如ido，或逆转/阻止t细胞能量或耗竭)的药剂；和在肿瘤位点处触发先天免疫活化和/或发炎的药剂。[1885]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是ctla-4拮抗剂。在一些实施例中，ctla-4拮抗剂是拮抗性ctla-4抗体。在一些实施例中，拮抗ctla-4抗体是yervoy(伊派利单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。[1886]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是pd-1拮抗剂。在一些实施例中，pd-1拮抗剂通过输注给予。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是特异性结合于程序性死亡-1(pd-1)受体且抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，pd-1拮抗剂是拮抗pd-1抗体。在一些实施例中，拮抗pd-1抗体是opdivo(纳武单抗(nivolumab))、keytruda(派立珠单抗(pembrolizumab))或medi-0680(amp-514；wo2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可以是皮立珠单抗(pidilizumab)(ct-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是由pd-l2的细胞外结构域(b7-dc)与igg1的fc部分融合构成的重组蛋白，称为amp-224。[1887]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是pd-l1拮抗剂。在一些实施例中，pd-l1拮抗剂是拮抗性pd-l1抗体。在一些实施例中，pd-l1抗体是mpdl3280a(rg7446；wo2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(medi4736)、bms-936559(wo2007/005874)和msb0010718c(wo2013/79174)。[1888]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是lag-3拮抗剂。在一些实施例中，lag-3拮抗剂是拮抗性lag-3抗体。在一些实施例中，lag3抗体是bms-986016(wo10/19570、wo14/08218)或imp-731或imp-321(wo08/132601、wo009/44273)。[1889]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是cd137(4-1bb)促效剂。在一些实施例中，cd137(4-1bb)促效剂是促效cd137抗体。在一些实施例中，cd137抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)或pf-05082566(wo12/32433)。[1890]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是gitr促效剂。在一些实施例中，gitr促效剂是促效gitr抗体。在一些实施例中，gitr抗体是bms-986153、bms-986156、trx-518(wo006/105021、wo009/009116)或mk-4166(wo11/028683)。[1891]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是吲哚胺(2，3)-双加氧酶(ido)拮抗剂。在一些实施例中，ido拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat，incb024360，因赛特公司(incyte))；因多莫得(indoximod，nlg-8189，新联基因技术公司(newlinkgeneticscorporation))；卡博替尼(capmanitib，inc280，诺华公司)；gdc-0919(基因泰克/罗氏公司)；pf-06840003(辉瑞)；bms：f001287(百时美施贵宝)；phy906/kd108(惠德制药(phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(kynase，恺恩医药公司(kyntherapeutics))；和nlg-919(wo09/73620、wo009/1156652、wo11/56652、wo12/142237)。[1892]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是ox40促效剂。在一些实施例中，ox40促效剂是促效ox40抗体。在一些实施例中，ox40抗体是medi-6383或medi-6469。csf的用于肝细胞癌(nct02562755)和黑素瘤(nct00429312)的胸苷激酶-(tk-)缺乏牛痘病毒；派拉瑞普(pelareorep)(抗肿瘤生物技术公司(oncolyticsbiotech))，一种在包括结肠直肠癌(nct01622543)、前列腺癌(nct01619813)、头颈部鳞状细胞癌(nct01166542)、胰腺癌(nct00998322)和非小细胞肺癌(nsclc)(nct00861627)的多种癌症中于未被ras活化的细胞中不复制的呼吸性肠孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体；恩那希瑞(enadenotucirev)(ng-348，普西奥公司(psioxus)，早先称为coload1)，一种在卵巢癌(nct02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(诸如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌)(nct02636036)中的被工程改造成表达对t细胞受体cd3蛋白具有特异性的全长cd80和抗体片段的腺病毒；oncos-102(塔格瓦公司(targovax)/早先是昂克斯公司(oncos))，一种黑素瘤(nct03003676)和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(nct02963831)中被工程改造成表达gm-csf的腺病毒；gl-onc1(glv-1h68/glv-1h153，基因克斯公司(geneluxgmbh))，在腹膜癌病(nct01443260)、输卵管癌、卵巢癌(nct02759588)中研究的被工程改造成分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类钠碘同向运输蛋白(humansodiumiodidesymporter；hnis)的牛痘病毒；或cg0070(库得金公司(coldgenesys))，一种在膀胱癌(nct02365818)中被工程改造成表达gm-csf的腺病毒。[1901]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自jx-929(新罗珍公司/早先是真乐瑞生物医药公司)，一种被工程改造成表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏tk和痘疮生长因子的痘疮病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；tg01和tg02(塔格瓦公司/早先是昂克斯公司)，靶向难以治疗的ras突变的基于肽的免疫治疗剂；和tilt-123(迪尔特生物医药公司(tiltbiotherapeutics))，一种被工程改造的腺病毒，其称为：ad5/3-e2f-δ24-htnfo-ires-hil20；以及vsv-gp(维拉医药公司(viratherapeutics))，一种被工程改造成表达淋巴球性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)的糖蛋白(gp)的水泡性口炎病毒(vsv)，其可进一步被工程改造成表达被设计成产生抗原特异性cd8 t细胞反应的抗原。[1902]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是被工程改造成表达嵌合抗原受体或car的t细胞。被工程改造成表达这类嵌合抗原受体的t细胞称为car-t细胞。[1903]已构筑如下car，其由可来源于天然配体的结合结构域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scfv)与作为t细胞受体(tcr)的功能末端的胞内结构域、诸如能够在t淋巴细胞中产生活化信号的来自tcr的cd3-ζ信号传导结构域融合组成。在抗原结合时，这类car连接到效应细胞中的内源性信号传导路径，且产生类似于由tcr复合物引发的活化信号的活化信号。[1904]举例来说，在一些实施例中，car-t细胞是美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文中)中所述的一种，所述专利公开cart细胞，其被工程化以包含具有抗原结合结构域(诸如结合于cd19的结构域)的细胞外结构域，与t细胞抗原受体复合物ζ链(诸如cd3ζ)的胞内信号传导结构域融合。当在t细胞中表达时，car能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。就cd19来说，抗原表达于恶性b细胞上。当前超过200项在各种适应症中采用car-t的临床试验正在进展中。[https：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric antigen receptors&pg＝1]。[1905]在一些实施例中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关孤儿受体γ(rorγt)的活化剂。rorγt是一种在cd4 (th17)和cd8 (tc17)t细胞的类型17效应亚群的分化和维持以及表达il-17的先天性免疫细胞亚群(诸如nk细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，rorγt的活化剂是lyc-55716(莱克拉公司(lycera))，当前其正在用于治疗实体肿瘤(nct02929862)的临床试验中进行评估。[1906]在一些实施例中，免疫刺激剂是toll样受体(tlr)的促效剂或活化剂。合适的tlr活化剂包括tlr9的促效剂或活化剂，诸如sd-101(德纳维公司(dynavax))。sd-101是一种免疫刺激cpg，正对其进行研究以供用于b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和其它淋巴瘤(nct02254772)。可以用于本发明中的tlr8的促效剂或活化因子包括莫托莫特(motolimod)(vtx-2337，文特斯医药公司(ventirxpharmaceuticals))，正对其进行研究以供用于头颈部鳞状细胞癌(nct02124850)和卵巢癌(nct02431559)。[1907]可以用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(bms-663513，百时美施贵宝)，一种抗cd137单克隆抗体；瓦里木单抗(varlilumab)(cdx-1127，赛迪克斯医药公司)，一种抗cd27单克隆抗体；bms-986178(百时美施贵宝)，一种抗ox40单克隆抗体；利瑞路单抗(lirilumab)(iph2102/bms-986015，因内特医药公司(innatepharma)，百时美施贵宝)，一种抗kir单克隆抗体；莫利珠单抗(monalizumab)(iph2201，因内特医药公司，阿斯利康)，一种抗nkg2a单克隆抗体；安利西单抗(andecaliximab)(gs-5745，吉利德科学公司)，一种抗mmp9抗体；mk-4166(默克公司)，一种抗gitr单克隆抗体。[1908]在一些实施例中，免疫刺激剂是选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的促效剂或活化剂和rorγt的活化剂。[1909]在一些实施例中，免疫刺激治疗剂是重组人类介白素15(rhil-15)。rhil-15已在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(nct01021059和nct01369888)和白血病(nct02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂是重组人类介白素12(rhil-12)。在一些实施例中，基于il-15的免疫治疗剂是杂二聚体il-15(hetil-15，诺华公司/艾德木公司(admune))，一种由内源性il-15的合成形式与可溶性il-15结合蛋白il-15受体α链复合构成的融合复合物(il15：sil-15ra)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(nct02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人类介白素12(rhil-12)是nm-il-12(纽麦迪公司(neumedicines，inc.))、nct02544724或nct02542124。[1910]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自杰瑞艾登(jerryl.adams)等人，“小分子在免疫肿瘤治疗中的大机会(bigopportunitiesforsmallmoleculesinimmuno-oncology)”，癌症疗法(cancertherapy)2015，第14卷，第603-622页中所述的肿瘤免疫治疗剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自杰瑞艾登(jerryl.adams)等人的表1中所述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自杰瑞艾登(jerryl.adams)等人的表2中列出的靶向免疫肿瘤学标靶的小分子的那些小分子。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自杰瑞艾登(jerryl.adams)等人的表2中列出的小分子药剂的小分子药剂。[1911]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自皮特(peterl.toogood)，“小分子免疫肿瘤治疗剂(smallmoleculeimmuno-oncologytherapeuticagents)”，生物有机和医学化学综述(bioorganic&medicinalchemistryletters)2018，第28卷，第319-329页中所述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是靶向如皮特(peterl.toogood)中所述的路径的药剂。[1912]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自桑德拉(sandral.ross)等人，“双特异性t细胞接合子抗体构筑体能够介导旁邻肿瘤细胞杀伤(bispecifictcellengagerantibodyconstructscanmediatebystandertumorcellkilling)”，科学公共图书馆综合12(8)：e0183390中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是双特异性t细胞接合子抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性t细胞接合子抗体构筑体是cd19/cd3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性t细胞接合子抗体构筑体是egfr/cd3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性t细胞接合子抗体构筑体活化t细胞。在一些实施例中，双特异性t细胞接合分子抗体构筑体活化t细胞，释放诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(icam-1)和fas的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性t细胞接合分子抗体构筑体活化t细胞，诱导旁邻细胞溶解。在一些实施例中，旁邻细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，溶解的旁邻细胞接近活化的t细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含肿瘤相关抗原(taa)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含egfr阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是阻断pd-l1/pd1轴和/或ctla4的抗体。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是离体扩增的肿瘤浸润t细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是将t细胞与肿瘤相关的表面抗原(taa)直接连接的双特异性抗体构筑体或嵌合抗原受体(car)。[1913]例示性免疫检查点抑制剂[1914]在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是如本文所描述的免疫检查点抑制剂。[1915]如本文所使用的术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制之一称为“t细胞耗竭”，其由长期暴露于引起抑制受体的上调的抗原引起。这些抑制性受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。[1916]pd-1以及诸如细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla-4)、b和t淋巴细胞衰减因子(btla；cd272)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(lag-3；cd223)和其它受体等共抑制受体常常称为检查点调节因子。其充当使细胞外信息指示细胞周期进程和其它胞内信号传导过程是否应该进行的分子“守门因子”。[1917]在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是抗pd-1的抗体。pd-1结合于程序性细胞死亡1受体(pd-1)以防止受体结合于抑制性配体pdl-1，由此压制肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。[1918]在一个方面中，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一方面中，检查点抑制剂是单克隆抗体、人类化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合。在一额外方面中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合。在一个方面中，检查点抑制剂是免疫刺激剂、t细胞生长因子、介白素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，介白素是il-7或il-15。在一个具体方面中，介白素是被糖基化的il-7。在另一方面中，疫苗是树突状细胞(dc)疫苗。[1919]检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。这类抑制剂可以包括小分子抑制剂或可以包括与免疫检查点受体结合且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或与免疫检查点受体配体结合且阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可靶向以进行阻断或抑制的说明性检查点分子包括(但不限于)ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、gal9、lag3、tim3、vista、kir、2b4(属于分子的cd2家族且表达于所有nk、γδ和记忆cd8 (αβ)t细胞上)、cd160(也被称为by55)、cgen-15049、chk1和chk2激酶、a2ar和各种b-7家族配体。b7家族配体包括但不限于b7-1、b7-2、b7-dc、b7-h1、b7-h2、b7-h3、b7-h4、b7-h5、b7-h6和b7-h7。检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子，其结合且阻断或抑制以下中的一或多个的活性：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160和cgen-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括曲美单抗(ctla-4阻断抗体)、抗ox40、pd-l1单克隆抗体(抗b7-h1；medi4736)、mk-3475(pd-1阻断剂)、纳武单抗(抗pd1抗体)、ct-011(抗pd1抗体)、by55单克隆抗体、amp224(抗pdl1抗体)、bms-936559(抗pdl1抗体)、mpldl3280a(抗pdl1抗体)、msb0010718c(抗pdl1抗体)和伊匹单抗(抗ctla-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包括但不限于pd-l1、pd-l2、b7-h3、b7-h4、cd28、cd86和tim-3。[1920]在某些实施例中，免疫检查点抑制剂是选自pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗剂和ctla-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂是选自由以下组成的群组：纳武单抗伊匹单抗和派立珠单抗在一些实施例中，检查点抑制剂是选自纳武单抗(抗pd-1抗体，百时美施贵宝)；派立珠单抗(抗pd-1抗体，默克)；伊匹单抗(抗ctla-4抗体，百时美施贵宝)；德瓦鲁单抗(抗pd-l1抗体，阿斯利康)；和阿特珠单抗(抗pd-l1抗体，基因泰克)。[1921]在一些实施例中，检查点抑制剂是选自由以下组成的群组：兰利珠单抗(lambrolizumab)(mk-3475)、纳武单抗(bms-936558)、皮立珠单抗(ct-011)、amp-224、mdx-1105、medi4736、mpdl3280a、bms-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、iph2101、帕博利珠单抗和曲美单抗。[1922]在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是regn2810(再生元制药公司)，一种在患有基底细胞癌(nct03132636)、nsclc(nct03088540)、皮肤鳞状细胞癌(nct02760498)、淋巴瘤(nct02651662)和黑素瘤(nct03002376)的患者中测试的抗pd-1抗体；皮立珠单抗(curetech)，又称为ct-011，一种在临床试验中用于弥漫性大b细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的结合于pd-1的抗体；阿维鲁单抗(avelumab)(辉瑞/默克集团)，又称为msb0010718c)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔氏细胞癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的完全人类igg1抗pd-l1抗体；或pdr001(诺华公司)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳癌和晚期或转移性实体肿瘤的结合于pd-1的抑制性抗体。曲美单抗(cp-675,206；阿斯利康)是已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对ctla-4的全人类单克隆抗体，所述适应症包括：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大b细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性退行性甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。agen-1884(艾吉纳斯公司(agenus))是在针对晚期实体肿瘤(nct02694822)的1期临床试验中研究的抗ctla4抗体。[1923]在一些实施例中，检查点抑制剂是含有蛋白质-3的t细胞免疫球蛋白粘蛋白的抑制剂(tim-3)。本发明中可用的tim-3抑制剂包括tsr-022、ly3321367和mbg453。tsr-022(特沙罗公司(tesaro))是在实体肿瘤(nct02817633)中进行研究的抗tim-3抗体。ly3321367(礼来公司)是在实体肿瘤(nct03099109)中进行研究的抗tim-3抗体。mbg453(诺华公司)是在晚期恶性病(nct02608268)中进行研究的抗tim-3抗体。[1924]在一些实施例中，检查点抑制剂是具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体的抑制剂，或tigit，一种在某些t细胞和nk细胞上的免疫受体。可以用于本发明中的tigit抑制剂包括bms-986207(百时美施贵宝)，一种抗tigit单克隆抗体(nct02913313)；omp-313m32(奥科米德公司(oncomed))；以及tigit单克隆抗体(nct03119428)。[1925]在一些实施例中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抑制剂。可以用于本发明中的lag-3抑制剂包括bms-986016和regn3767以及imp321。bms-986016(百时美施贵宝)，一种抗lag-3抗体是在神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(nct02658981)中进行研究。regn3767(再生元制药公司)也是抗lag-3抗体且在恶性病(nct03005782)中进行研究。imp321(宜特普公司(immuteps.a.))是lag-3-ig融合蛋白，在黑素瘤(nct02676869)、腺癌(nct02614833)和转移性乳癌(nct00349934)中进行研究。[1926]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括ox40促效剂。临床试验中进行研究的ox40促效剂包括：pf-04518600/pf-8600(辉瑞)，一种转移性肾癌(nct03092856)和晚期癌症和肿瘤(nct02554812；nct05082566)中的促效性抗ox40抗体；gsk3174998(默克)，一种1期癌症试验(nct02528357)中的促效性抗ox40抗体；medi0562(麦帝恩公司(medimmune)/阿斯利康)，晚期实体肿瘤(nct02318394和nct02705482)中的抗ox40抗体；medi6469，一种患有结肠直肠癌(nct02559024)、乳癌(nct01862900)、头颈癌(nct02274155)和转移性前列腺癌(nct01303705)的患者中的促效性抗ox40抗体(麦帝恩公司/阿斯利康)；以及bms-986178(百时美施贵宝)，一种晚期癌症(nct02737475)中的促效性抗ox40抗体。[1927]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括cd137(也称为4-1bb)促效剂。临床试验中研究的cd137促效剂包括：乌图木单抗(utomilumab)(pf-05082566，辉瑞)，弥漫性大型b细胞淋巴瘤(nct02951156)中和晚期癌症和肿瘤(nct02554812和nct05082566)中的促效抗cd137抗体；乌瑞鲁单抗(urelumab)(bms-663513，百时美施贵宝)，黑素瘤和皮肤癌(nct02652455)以及神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(nct02658981)中的促效抗cd137抗体。[1928]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括cd27促效剂。临床试验中研究的cd27促效剂包括：瓦里木单抗(varlilumab)(cdx-1127，赛迪克斯医药公司)，头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌瘤、结肠直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(nct02335918)、淋巴瘤(nct01460134)以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(nct02924038)中的促效抗cd27抗体。[1929]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)促效剂。临床试验中进行研究的gitr促效剂包括：trx518(利普医药公司(leaptherapeutics))，一种恶性黑素瘤和其它恶性实体肿瘤(nct01239134和nct02628574)中的促效性抗gitr抗体；gwn323(诺华公司)，一种实体肿瘤和淋巴瘤(nct02740270)中的促效性抗gitr抗体；incagn01876(因赛特/艾吉纳斯公司)，一种晚期癌症(nct02697591和nct03126110)中的促效性抗gitr抗体；mk-4166(默克)，一种实体肿瘤(nct02132754)中的促效性抗gitr抗体；和medi1873(麦帝恩公司/阿斯利康)，一种晚期实体肿瘤(nct02583165)中的具有人类igg1fc结构域的促效性六聚gitr-配体分子。[1930]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性t细胞共刺激剂(icos，也称为cd278)促效剂。临床试验中进行研究的icos促效剂包括：medi-570(麦帝恩公司)，一种淋巴瘤(nct02520791)中的促效性抗icos抗体；gsk3359609(默克)，一种1期(nct02723955)中的促效性抗icos抗体；jtx-2011(杨思医药公司(jouncetherapeutics))，一种1期(nct02904226)中的促效性抗icos抗体。[1931]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括杀伤igg样受体(kir)抑制剂。临床试验中研究的kir抑制剂包括：利瑞路单抗(lirilumab)(iph2102/bms-986015，因内特医药公司/百时美施贵宝)，白血病(nct01687387、nct02399917、nct02481297、nct02599649)、多发性骨髓瘤(nct02252263)和淋巴瘤(nct01592370)中的抗k1r抗体；骨髓瘤(nct01222286和nct01217203)中的iph2101(1-7f9，因内特医药公司)；以及iph4102(因内特医药公司)，淋巴瘤(nct02593045)中的与长胞质尾区的三个结构域结合的抗kir抗体(kir3dl2)。[1932]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括cd47与信号调节蛋白α(sirpa)之间的相互作用的cd47抑制剂。临床试验中研究的cd47/sirpa抑制剂包括：alx-148(爱利斯医药公司(alexotherapeutics))，一种1期(nct03013218)中结合于cd47且防止cd47/sirpa介导的信号传导的(sirpa)的拮抗性变异体；tti-621(sirpa-fc，延龄草医药公司(trilliumtherapeutics))，一种1期临床试验(nct02890368和nct02663518)中的通过连接sirpa的cd47结合结构域的n端与人类igg1的fc结构域而产生、通过结合人类cd47而起作用且预防其递送其“不许吞噬(donoteat)”信号到巨噬细胞的可溶性重组融合蛋白；cc-90002(赛尔基因)，一种白血病(nct02641002)中的抗cd47抗体；以及结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(nct02953782)、急性骨髓白血病(nct02678338)以及淋巴瘤(nct02953509)中的hu5f9-g4(福特赛公司(fortyseven，inc.))。[1933]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括cd73抑制剂。临床试验中研究的cd73抑制剂包括medi9447(麦帝恩公司)，一种实体肿瘤(nct02503774)中的抗cd73抗体；以及bms-986179(百时美施贵宝)，一种实体肿瘤(nct02754141)中的抗cd73抗体。[1934]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白刺激剂(sting，也称为跨膜蛋白173或tmem173)的促效剂。临床试验中进行研究的sting的促效剂包括：mk-1454(默克)，一种淋巴瘤(nct03010176)中的促效性合成环状二核苷酸；和adu-s100(miw815，阿德鲁生物科技公司(adurobiotech)/诺华公司)，一种1期(nct02675439和nct03172936)中的促效性合成环状二核苷酸。[1935]在一些实施例中，stat3抑制/降解可以显著增强cdn诱导的sting信号传导和抗肿瘤免疫性(裴(pei)等人，癌症综述(can.lett.)2019，450：110)。[1936]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括csf1r抑制剂。临床试验中研究的csf1r抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(plx3397，普来康公司(plexxikon))，结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(nct02777710)以及黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(gist)和卵巢癌(nct02452424)中的csf1r小分子抑制剂；以及imc-cs4(ly3022855，利立公司(lilly))，胰腺癌(nct03153410)、黑素瘤(nct03101254)和实体肿瘤(nct02718911)中的抗csf-1r抗体；以及blz945(4-[2((1r，2r)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华公司)，晚期实体肿瘤(nct02829723)中的csf1r的经口有效抑制剂。[1937]可以用于本发明中的检查点抑制剂包括nkg2a受体抑制剂。临床试验中研究的nkg2a受体包括莫纳珠单抗(monalizumab)(iph2201，因内特医药公司)，头颈赘瘤(nct02643550)和慢性淋巴球性白血病(nct02557516)中的抗nkg2a抗体。[1938]在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是选自纳武单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。[1939]实例[1940]缩写[1941]ac：乙酰基[1942]acoh：乙酸[1943]acn：乙腈[1944]ad：金刚烷基[1945]aibn：2，2′‑偶氮基双异丁腈[1946]anhyd：无水[1947]aq：水溶液[1948]b2pin2：双(频哪醇根基)二硼-4，4，4′，4′，5，5，5′，5′‑八甲基-2，2′‑双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)[1949]binap：2，2′‑双(二苯膦基)-1，1′‑联萘[1950]bh3：硼烷[1951]bn：苯甲基[1952]boc：叔丁氧基羰基[1953]boc2o：二碳酸二叔丁酯[1954]bpo：过氧化苯甲酰[1955]nbuoh：正丁醇[1956]cdi：羰基二咪唑[1957]cod：环辛二烯[1958]d：天[1959]dabco：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷[1960]dast：三氟化二乙基氨基硫[1961]dba：二苯亚甲基丙酮[1962]dbu：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯[1963]dce：1，2-二氯乙烷[1964]dcm：二氯甲烷[1965]dea：二乙胺[1966]dhp：二氢哌喃[1967]dibal-h：二异丁基氢化铝[1968]dipa：二异丙胺[1969]dipea或diea：n，n-二异丙基乙胺[1970]dma：n，n-二甲基乙酰胺[1971]dme：1，2-二甲氧基乙烷[1972]dmap：4-二甲氨基吡啶[1973]dmf：n，n-二甲基甲酰胺[1974]dmp：戴斯-马丁高碘烷[1975]dmso-二甲亚砜[1976]dppa：二苯基磷酰基叠氮化物[1977]dppf：1，1′‑双(二苯基膦基)二茂铁[1978]edc或edci：盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺[1979]ee：对映异构过量[1980]esi：电喷雾电离[1981]ea：乙酸乙酯[1982]etoac：乙酸乙酯[1983]etoh：乙醇[1984]fa：甲酸[1985]h或hrs：小时[1986]hatu：n，n，n′，n′‑四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐[1987]hcl：氢氯酸[1988]hplc：高效液相色谱[1989]hoac：乙酸[1990]ibx：2-碘氧基苯甲酸[1991]ipa：异丙醇[1992]khmds：六甲基二硅烷氨基钾[1993]k2co3：碳酸钾[1994]lah：氢化锂铝[1995]lda：二异丙氨基锂[1996]m-cpba：间氯过苯甲酸[1997]m：摩尔[1998]mecn：乙腈[1999]meoh：甲醇[2000]me2s：二甲硫[2001]meona：甲醇钠[2002]mei：碘甲烷[2003]min：分钟[2004]ml：毫升[2005]mm：毫摩尔[2006]mmol：毫摩尔[2007]mpa：兆帕斯卡[2008]momcl：甲基氯甲基醚[2009]mscl：甲磺酰氯[2010]mtbe：甲基叔丁基醚[2011]nbuli：正丁基锂[2012]nano2：亚硝酸钠[2013]naoh：氢氧化钠[2014]na2so4：硫酸钠[2015]nbs：n-溴代丁二酰亚胺[2016]ncs：n-氯丁二酰亚胺[2017]nfsi：n-氟苯磺酰亚胺[2018]nmo：n-甲基吗啉n-氧化物[2019]nmp：n-甲基吡咯烷[2020]nmr：核磁共振[2021]℃：摄氏度[2022]pd/c：钯/碳[2023]pd(oac)2：乙酸钯[2024]pbs：磷酸盐缓冲盐水[2025]pe：石油醚[2026]pocl3：氧氯化磷[2027]pph3：三苯膦[2028]pybop：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐[2029]rel：相对[2030]r.t.或rt：室温[2031]sat：饱和[2032]semcl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚[2033]sfc：超临界流体色谱[2034]socl2：二氯化硫[2035]tbuok：叔丁醇钾[2036]tbab：溴化四丁基铵[2037]tbai：碘化四丁铵[2038]tea：三乙胺[2039]tf：三氟甲烷磺酸酯[2040]tfaa、tfmsa或tf2o：三氟甲烷磺酸酐[2041]tfa：三氟乙酸[2042]tips：三异丙基硅烷基[2043]thf：四氢呋喃[2044]thp：四氢哌喃[2045]tlc：薄层色谱[2046]tmeda：四甲基乙二胺[2047]ptsa：对甲苯磺酸[2048]wt：重量[2049]xantphos：4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃[2050]通用合成方法[2051]以下实例意图说明本发明，而不应解释为将本发明限制为所述实例。温度以摄氏度为单位给出。如果未另外提及，那么所有蒸发均在减压下，优选在约15mmhg与100mmhg之间(＝20-133mbar)进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如微量分析)和光谱表征(例如ms、ir、nmr)来确认。所用缩写是所属领域中常规的缩写。[2052]用于合成本发明化合物的所有起始材料、建构嵌段、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是市售可得的，或可以通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法(豪本(houben)-威尔(weyl)，第4版1952，有机合成方法(methodsoforganicsynthesis)，蒂墨出版社(thieme)，第21卷)来产生。另外，本发明的化合物可以通过如以下实例中所示的所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法来产生。[2053]除非另外陈述，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。[2054]质子nmr(1hnmr)是在氘化溶剂中进行。在本文中所公开的某些化合物中，一或多个1h位移重叠，伴随残余蛋白溶剂信号；这些信号尚未报告在下文所提供的实验中。[2055]表2：分析仪器[2056][2057]对于酸性lcms数据：在agilent1200serieslc/msd或shimadzulcms2020上记录lcms，其配备有电喷雾电离和四极ms检测器[es ve得到mh ]且配备有chromolithflashrp-18e25×2.0mm，用0.0375体积％tfa/水(溶剂a)和0.01875体积％tfa/乙腈(溶剂b)洗脱。在与agilent6120mass检测器附接的agilent1290infinityrrlc上记录其它lcms。使用的柱是behc1850×2.1mm，1.7微米。柱流速是0.55ml/min，且使用移动相(a)2mm乙酸铵于0.1％甲酸/水中和(b)0.1％甲酸/乙腈。[2058]对于碱性lcms数据：在agilent1200serieslc/msd或shimadzulcms2020上记录lcms，其配备有电喷雾电离和四极ms检测器[es ve得到mh ]且配备有装填有5mmc18涂布的二氧化硅的xbridgec18，2.1×50mm柱或装填有5mmc18涂布的二氧化硅的kinetexevoc182.1×30mm柱，用0.05体积％nh3·h2o/水(溶剂a)和乙腈(溶剂b)洗脱。[2059]hplc分析方法：在xbridgec18150×4.6mm，5微米上进行hplc。柱流速是1.0ml/min且使用移动相(a)0.1％氨水和(b)0.1％氨/乙腈。[2060]制备型hplc分析方法：在shimadzulc-20ap和uv检测器上纯化化合物。使用的柱是x-bridgec18(250×19)mm，5μ。柱流速是16.0ml/min。使用移动相(a)0.1％甲酸/水和(b)乙腈，碱性方法使用(a)5mm碳酸氢铵和0.1％nh3/水和(b)乙腈或(a)0.1％氢氧化铵/水和(b)乙腈。在202nm和254nm处记录uv光谱。[2061]nmr方法：在brukerultrashieldadvance400mhz/5mmprobe(bbfo)上记录1hnmr光谱。以百万分率报告化学位移。[2062]如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和种类。[2063]中间物[2064]n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物a)[2065][2066]步骤1.(2r，3r)-3-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁酸甲酯。在室温下在氮气气氛下向(2r，3r)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-羟基丁酸甲酯(11.7g，50.2mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(15.1g，60.2mmol)于dcm(80ml)中的溶液中添加氧化银(17.4g，75.2mmol)和正己烷(10ml)。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温且过滤。用dcm(3×80ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，获得呈淡黄色油状的标题化合物(7.30g，35％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.48-7.41(m，2h)，7.19(d，j＝8.1hz，2h)，5.28(d，j＝8.9hz，1h)，4.55(dd，j＝9.0，3.9hz，1h)，4.51(s，2h)，3.83(td，j＝6.4，4.0hz，1h)，3.75(s，3h)，1.44(s，9h)，1.22(d，j＝6.4hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝402.15，404.15。[2067]步骤2.n-[(2s，3r)-3-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-羟丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下在氮气气氛下向(2r，3r)-3-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁酸甲酯(7.00g，17.4mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加libh4(2m溶液于thf中，17.5ml，538mmol)。将所得溶液在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。所得混合物用水(200ml)稀释且用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，获得呈淡黄色油状的标题化合物(6.50g，95％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.50-7.45(m，2h)，7.22-7.17(m，2h)，5.37-5.26(m，1h)，4.58(d，j＝11.9hz，1h)，4.37(d，j＝11.9hz，1h)，3.97(dd，j＝11.5，3.5hz，1h)，3.85-3.76(m，1h)，3.64(dd，j＝11.5，3.7hz，1h)，3.60-3.52(m，1h)，2.81(s，1h)，1.44(s，9h)，1.26(dd，j＝6.8，2.2hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 23)] ＝396.20，398.20。[2068]根据制备中间物a的程序的步骤2制备表3中的以下中间物。[2069]表3.根据上文制备的中间物的表征数据。[2070][2071]步骤3.n-[(2r，3r)-3-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-侧氧基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下在氮气气氛下向n-[(2s，3r)-3-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-羟丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(6.50g，17.4mmol)于dcm(200ml)中的混合物中逐份添加dmp(9.58g，22.6mmol)。在另外搅拌2小时之后，过滤所得混合物。用dcm(2×10ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，获得呈淡黄色油状的标题化合物(5.30g，74％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.77(s，1h)，7.52-7.41(m，2h)，7.22-7.09(m，2h)，5.39(d，j＝7.3hz，1h)，4.55(d，j＝11.9hz，1h)，4.42(d，j＝12.0hz，1h)，4.33(dd，j＝7.2，3.9hz，1h)，3.92(qd，j＝6.6，4.4，2.6hz，1h)，1.45(s，9h)，1.40(d，j＝6.6hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m-1)] ＝371.00，373.00。[2072]根据制备中间物a的程序的步骤3制备表4中的中间物。[2073]表4.根据上文制备的中间物的表征数据。[2074][2075][2076]步骤4.(2e，4s，5r)-5-[(4-溴苯基)甲氧基]-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]己-2-烯酸甲酯。在室温下在氮气气氛下向n-[(2r，3r)-3-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-侧氧基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(20.3g，54.5mmol)于dcm(350ml)中的溶液中添加2-(三苯基-λ5-伸磷烷基)乙酸甲酯(20.1g，60.0mmol)。在室温下搅拌16小时之后，减压浓缩所得混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱。收集所需洗脱份且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(20.5g，85％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.73(s，1h)，7.24(d，j＝7.8hz，2h)，7.17(d，j＝7.7hz，2h)，6.94-6.86(m，2h)，6.73(d，j＝8.0hz，1h)，4.81-4.78(m，1h)，4.45-4.42(m，1h)，4.33(t，j＝4.7hz，2h)，4.26-4.21(m，1h)，3.92-3.88(m，4h)，3.81(s，5h)，3.58-3.53(m，4h)，3.47-3.41(m，3h)，2.80-2.54(m，7h)，1.88(s，5h)，1.27(s，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 23)] ＝450.20，452.20。[2077]根据制备中间物a的程序的步骤4制备表5中的中间物。[2078]表5.根据上文制备的中间物的表征数据。[2079][2080][2081][2082]步骤5.(4s，5r)-5-[(4-溴苯基)甲氧基]-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]己酸甲酯。在室温下在氮气气氛下向(2e，4s，5r)-5-[(4-溴苯基)甲氧基]-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]己-2-烯酸甲酯(20.0g，46.7mmol)于thf(350ml)中的溶液中添加铝镍合金(4.00g，4.70mmol，10％w/w)。混合物用氢气吹扫3次且在室温下在氢化气氛(2atm)下搅拌16小时。过滤所得混合物。用thf(3×100ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，获得呈淡黄色油状的标题化合物(19.0g，85％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.53-7.39(m，2h)，7.19(d，j＝8.3hz，2h)，4.70(d，j＝10.1hz，1h)，4.56-4.49(m，1h)，4.38(dd，j＝11.5，6.3hz，1h)，3.73(s，1h)，3.66(s，3h)，2.41-2.32(m，2h)，1.95(dtd，j＝15.4，7.9，7.4，3.1hz，1h)，1.67(tdd，j＝14.4，11.9，9.7，7.0hz，1h)，1.42(d，j＝4.1hz，9h)，1.18(dd，j＝6.2，3.9hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 23)] ＝452.20，454.20。[2083]根据制备中间物a的程序的步骤5制备表6中的中间物。[2084]表6.根据上文制备的中间物的表征数据。[2085][2086][2087]步骤6.n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物a)。在室温下将(4s，5r)-5-[(4-溴苯基)甲氧基]-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]己酸甲酯(13.8g，32.1mmol)添加到7mnh3(g)于meoh(120ml)中的溶液中。将反应混合物密封且在90℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却到室温且减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lnh4hco3)：洗脱剂b：acn；梯度：35％-55％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在48％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(8.30g，63％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.52(d，j＝8.1hz，2h)，7.30(d，j＝8.2hz，2h)，7.23(s，1h)，6.75-6.62(m，2h)，4.51-4.41(m，2h)，3.41(tt，j＝11.9，6.7hz，2h)，2.04(qdd，j＝15.1，9.7，5.9hz，2h)，1.77(dt，j＝6.9，3.7hz，1h)，1.48(ddd，j＝14.2，9.9，5.4hz，1h)，1.38(s，9h)，1.06(d，j＝6.1hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝415.15，417.15。[2088]根据制备中间物a的程序的步骤6制备表7中的中间物。[2089]表7.根据上文制备的中间物的表征数据。[2090][2091]n-[(3s，4r)-4-[(3-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物a3)[2092][2093]步骤1：n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-羟基戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下向n-[(3s，4r)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(36.0g，99.8mmol)于thf(720ml)中的溶液中添加tbaf(31.3g，120mmol)。在另外搅拌16小时之后，减压浓缩所得混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用ch2cl2/meoh(50∶1到10∶1)洗脱，获得呈无色固体状的标题化合物(22.0g，90％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ6.45(d，j＝9.5hz，1h)，3.64(p，j＝6.3hz，1h)，3.45-3.33(m，1h)，2.36-2.17(m，2h)，2.03(dtd，j＝13.3，6.6，3.4hz，1h)，1.66-1.52(m，1h)，1.46(s，9h)，1.17(d，j＝6.4hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝247.25。[2094]根据制备中间物a3的程序的步骤1制备表8中的中间物。[2095]表8.根据上文制备的中间物的表征数据。[2096][2097][2098]步骤2：n-[(3s，4r)-4-[(3-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物a3)。在0℃下向n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-羟基戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.12mmol)于dmf(30.0ml)中的溶液中添加nah(60％分散液于矿物油中，0.34g，8.53mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向以上溶液中逐滴添加1-溴-3-(溴甲基)苯(2.23g，8.93mmol)于dmf(20.0ml)中的溶液。将混合物缓慢升温到室温且再搅拌2小时。将所得溶液用水(100ml)淬灭，用etoac(3×50.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(3×30.0ml)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过制备型hplc在以下条件(柱：xbridgeshieldrp18obd柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(加上10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：(b％)5％～35％于7分钟内；检测器：uv220nm)下纯化。在6.3分钟处收集含有所需产物的洗脱份且减压浓缩，获得呈无色固体状的标题化合物(1.20g，35％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.53(s，1h)，7.46(dt，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.35-7.26(m，2h)，7.24(s，1h)，6.73-6.63(m，2h)，4.48(s，2h)，3.50(p，j＝7.4，6.0hz，1h)，3.42(p，j＝5.9hz，1h)，2.06(qdd，j＝15.1，9.7，6.0hz，2h)，1.76(dtd，j＝13.7，7.0，6.6，3.4hz，1h)，1.52-1.44(m，1h)，1.39(s，9h)，1.07(d，j＝6.2hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝415.05，417.05。[2099]根据制备中间物a3的程序的步骤2制备表9中的中间物。[2100]表9.根据上文制备的中间物的表征数据。[2101][2102][2103][2104][2105]n-[(2s)-1-(4-溴苯氧基)-4-氨甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物a18)[2106][2107]在0℃下在氮气气氛下向4-溴苯酚(968mg，5.59mmol)于thf(45.0ml)中的搅拌溶液中逐滴添加pph3(1.69g，6.44mmol)和dead(1.12g，6.43mmol)。在室温下向以上混合物中添加n-[(2s)-4-氨甲酰基-1-羟丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.31mmol)。在室温下再搅拌所得混合物6小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，80g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-60％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在51％b处收集且减压浓缩，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(350mg，21％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.47-7.41(m，2h).7.26(s，1h)，6.93-6.88(m，2h)，6.84(d，j＝8.5hz，1h)，6.73(s，1h)，3.94-3.77(m，2h)，3.77-3.65(m，1h)，2.18-2.04(m，2h)，1.87-1.74(m，1h)，1.64-1.50(m，1h)，1.39(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝386.95，388.95[2108]根据制备中间物a18的以上程序制备表10中的中间物。[2109]表10.根据上文制备的中间物的表征数据。[2110][2111][2112][2113][2114][2115]n-[(1s)-1-[(3-溴苯基)氨甲酰基]-3-氨甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物a42)[2116][2117]n-[(1s)-1-[(3-溴苯基)氨甲酰基]-3-氨甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(900mg，3.66mmol)和3-溴苯胺(629mg，3.66mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中逐份添加dmap(45mg，0.37mmol)和dcc(1.13g，5.49mmol)。将所得混合物在环境温度下在氮气气氛下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：sphericalc18柱，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmol/lfa)，流动相b：acn；梯度：15％到44％b于30分钟内；检测器：uv254/220nm。所需洗脱份收集于40％b处，被减压浓缩且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(700mg，43％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.16(s，1h)，7.98(t，j＝1.9hz，1h)，7.51(dt，j＝7.8，1.8hz，1h)，7.32-7.21(m，4h)，6.80-6.77(m，1h)，4.02(td，j＝8.3，7.6，4.9hz，1h)，2.15-2.11(m，2h)，1.97-1.72(m，2h)，1.39(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝400.10，402.10[2118]根据制备中间物a42的程序制备表11中的中间物。[2119]表11.根据上文制备的中间物的表征数据。[2120][2121][2122](s)-(5-氨基-1-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-5-侧氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物a49)[2123][2124]步骤1：(4s)-5-[(3-溴-2-氟苯基)氨基]-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸甲酯。在室温下在氮气气氛下向(4s)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-侧氧基戊酸甲酯(3.01g，12.25mmol)和3-溴-2-氟苯胺(1.94g，10.2mmol)于ch2cl2(40ml)中的搅拌溶液中逐份添加nabh(oac)3(4.33g，20.4mmol)和hoac(0.67g，11.2mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时，接着减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：sphericalc18柱，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；梯度：30％到50％b于10分钟内；检测器：uv254/220nm。所需洗脱份在43％b处收集，被减压浓缩且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(2.1g，49％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ6.91(t，j＝8.0hz，1h)，6.83-6.75(m，2h)，6.75(dd，j＝7.8，1.6hz，1h)，5.75(s，1h)，3.62(s，1h)，3.56(s，3h)，3.08(t，j＝6.2hz，2h)，2.42-2.23(m，2h)，1.61-1.57(m，1h)，1.39-1.35(m，8h)，1.29-1.25(m，2h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝419.15，421.15。[2125]根据制备中间物a49的程序的步骤1制备表12中的中间物。[2126]表12.根据上文制备的中间物的表征数据。[2127][2128]步骤2：(s)-(5-氨基-1-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-5-侧氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将密封管中的(4s)-5-[(3-溴-2-氟苯基)氨基]-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸甲酯(1.02g，2.43mmol)和nh3(g)于meoh(5.00ml，7m)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到环境温度后，减压浓缩所得混合物，获得呈黄色固体状的(s)-(5-氨基-1-((3-溴-2-氟苯基)氨基)-5-侧氧基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(691mg，70％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.24(s，1h)，6.91(t，j＝8.0hz，1h)，6.85-6.72(m，3h)，6.73-6.69(m，2h)，3.58(s，1h)，3.08(s，2h)，2.19-1.98(m，2h)，1.81-1.71(m，1h)，1.57-1.53(m，1h)，1.38(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝404.20，406.20。[2129]根据制备中间物a49的程序的步骤2制备表13中的中间物。[2130]表13.根据上文制备的中间物的表征数据。[2131][2132]n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物b)[2133][2134]步骤1.3-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基]丙-1-炔。在0℃下在氮气气氛下向乙二醇(10.0g，161mmol)于thf(250ml)中的溶液中逐份添加nah(16.1g，402mmol，60％分散于矿物油中)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。在0℃下经10分钟向以上混合物中添加炔丙基溴(47.9g，402mmol)于thf(50.0ml)中的溶液。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。在0℃下将所得混合物用饱和氯化铵水溶液(200ml)淬灭。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(300ml)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1％乙酸乙酯/石油醚洗脱，获得呈棕色油状的标题化合物(8.20g，37％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.22(dd，j＝2.4，0.9hz，4h)，3.73(d，j＝1.0hz，4h)，2.44(td，j＝2.4，0.8hz，2h)；ms(esi，m/z)：[(m 18)] ＝156.20。[2135]根据制备中间物b的程序的步骤1制备表14中的中间物。[2136]表14.根据上文制备的中间物的表征数据。[2137][2138]a使用炔丙基溴(1当量)和nah(1.1当量)。[2139]步骤2.3-(3-甲基-2-侧氧基-5-[3-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基]丙-1-炔-1-基]-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮。向3-(5-溴-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，2.96mmol)、pd(pph3)4(342mg，0.30mmol)和cui(56.3mg，0.30mmol)于dmso(20ml)中的溶液中添加tea(10ml)和3-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基]丙-1-炔(3.27g，23.7mmol)。将混合物用氮气吹扫三次且在80℃下在氮气气氛下搅拌3小时。将所得混合物冷却到室温且减压浓缩。用乙酸将残余物酸化到ph5且通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：20％-40％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；在37％b处收集所需洗脱份且减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱再纯化，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，获得呈浅棕色固体状的标题化合物(450mg，39％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.12(s，1h)，7.38-7.32(m，1h)，7.21-7.10(m，2h)，5.39(dd，j＝12.6，5.4hz，1h)，4.39(d，j＝2.4hz，2h)，4.16(t，j＝2.4hz，2h)，3.68-3.61(m，4h)，3.44(dd，j＝3.4，2.3hz，1h)，3.34(d，j＝2.3hz，3h)，2.88(t，j＝15.6hz，1h)，2.76-2.57(m，2h)，2.08-1.98(m，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝396.15。[2140]步骤3.((2r，3s)-6-氨基-2-((4-(3-(2-((3-(1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)-6-侧氧基己-3-基)氨基甲酸叔丁酯。根据上文步骤2制备标题化合物：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.12(s，1h)，7.69(d，j＝13.2hz，1h)，7.54-7.27(m，4h)，7.20(d，j＝12.8hz，1h)，7.14(t，j＝7.9hz，1h)，6.73-6.59(m，1h)，5.39(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.48(s，1h)，4.41(s，3h)，4.22(t，j＝6.6hz，1h)，3.70(s，2h)，3.41(d，j＝6.0hz，1h)，3.35(s，2h)，3.33(s，3h)，2.94-2.83(m，1h)，2.76-2.58(m，2h)，2.54(s，1h)，2.13-1.97(m，2h)，1.76(s，1h)，1.67-1.60(m，1h)，1.37(s，9h)，1.26(d，j＝19.3hz，1h)，1.06(d，j＝6.1hz，2h)，0.89(dt，j＝13.4，6.8hz，2h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝728.3。[2141]根据制备中间物b的程序的步骤2和3制备表15中的中间物。[2142]表15.根据上文制备的中间物的表征数据。[2143][2144][2145][2146][2147][2148][2149][2150][2151][2152][2153][2154][2155][2156][2157][2158][2159][2160][2161][2162][2163]步骤4.n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物b)。在室温下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[(4-[3-[2-([3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)乙氧基]丙-1-炔-1-基]苯基)甲氧基]戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(490mg，0.67mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加钯/木炭(400mg，10％w/w)。将所得混合物用氢气吹扫3次且在室温下在氢气气氛(2atm)下搅拌4小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物。减压浓缩滤液，获得呈深棕色固体状的标题化合物(410mg，83％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07(d，j＝10.8hz，1h)，7.76-7.61(m，1h)，7.37-7.26(m，1h)，7.19-7.14(m，4h)，7.06-6.93(m，2h)，6.86(d，j＝12.5hz，2h)，6.72-6.56(m，2h)，5.34(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.53-4.33(m，2h)，4.21(dt，j＝13.6，6.7hz，1h)，3.66-3.33(m，12h)，2.89(d，j＝12.6hz，1h)，2.73-2.54(m，5h)，2.47(s，1h)，2.17(d，j＝13.3hz，1h)，2.02-1.97(m，3h)，1.88-1.69(m，9h)，1.64(dd，j＝14.5，7.0hz，1h)，1.05(dt，j＝11.3，6.4hz，3h)，0.91-0.82(m，2h)。；ms(esi，m/z)：[(m-1)] ＝736.40。[2164]根据制备中间物b的程序的步骤4制备下表16中的中间物。[2165]表16.根据上文制备的中间物的表征数据。[2166][2167][2168][2169][2170][2171][2172][2173][2174][2175][2176][2177][2178][2179]3-[3-甲基-2-侧氧基-4-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物b32)[2180][2181]步骤1.3-[4-(羟甲基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮。在室温下在氮气气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.48mmol)于二噁烷(10.0ml)中的溶液中添加pd(pph3)4(171mg，0.15mmol)和(三丁基锡烷基)甲醇(950mg，2.96mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌24小时。在冷却到室温后，将反应物用kf饱和水溶液(20.0ml)淬灭且用乙酸乙酯(3×20.0ml)萃取。合并的有机层用无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：20％-40％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在30％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(200mg，47％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，7.07(dd，j＝7.2，1.9hz，1h)，7.05-7.01(m，1h)，7.01-6.95(m，1h)，5.39(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.75(s，2h)，3.62(s，3h)，2.91(m，1h)，2.74(m，1h)，2.69-2.59(m，1h)，2.06-1.96(m，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝290.25。[2182]步骤2.3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向3-[4-(羟甲基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.00g，3.46mmol)于dcm(10.0ml)中的溶液中添加dmf(5ml)和socl2(0.50ml，4.22mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应物在0℃下通过添加水(20.0ml)淬灭且用dcm(3×30.0ml)萃取。合并的有机层用无水na2so4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。减压浓缩残余物，获得呈白色固体状的标题化合物(1.00g，94％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，7.15-6.88(m，3h)，5.39(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.74(s，2h)，3.62(s，3h)，2.91(ddd，j＝16.6，13.4，5.2hz，1h)，2.80-2.58(m，2h)，2.07-1.91(m，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝308.07。[2183]步骤3.3-[3-甲基-2-侧氧基-4-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物b32)。在室温下在氮气气氛下向3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.50g，4.87mmol)和ag2co3(4.03g，14.6mmol)于acn(15.0ml)/dma(5.00ml)中的混合物中添加炔丙醇(1.37g，24.4mmol)。在75℃下搅拌所得混合物16小时。在冷却到室温后，过滤混合物。用dcm(3×10.0ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lnh4hco3)；洗脱剂b：acn；梯度：25％-45％b于20min内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在38％b处收集且减压浓缩，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(450mg，29％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.54(s，1h)，7.15(p，j＝4.0hz，1h)，7.02(d，j＝4.5hz，2h)，5.40(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.77(s，2h)，4.22(d，.j＝2.4hz，2h)，3.58(s，3h)，3.53(t，j＝2.4hz，1h)，2.90(m，1h)，2.78-2.59(m，2h)，2.03(m，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝328.10。[2184]n-[3-[4-([[(2r，3s)-3-氨基-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物c)[2185][2186]步骤1.(4s，5r)-4-氨基-5-[(4-溴苯基)甲氧基]己酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.50g，10.8mmol)于1，4-二噁烷(50.0ml)中的溶液中添加hcl溶液(4m于1，4-二噁烷中，16.0ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。减压浓缩所得混合物，获得呈白色固体状的标题化合物(2.60g，65％)：1hnmr(400mhz，d2o)δ7.54‑‑7.46(m，2h)，7.22(d，j＝8.2hz，2h)，4.52(d，j＝11.9hz，1h)，4.43(d，j＝11.9hz，1h)，3.77(dd，j＝6.5，3.6hz，1h)，3.37-3.30(m，1h)，2.29(t，j＝7.6hz，2h)，1.81(dh，j＝22.4，7.2hz，2h)，1.12(d，j＝6.6hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝315.10，317.10。[2187]步骤2.n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯。在室温下向(4s，5r)-4-氨基-5-[(4-溴苯基)甲氧基]己酰胺盐酸盐(3.40g，9.67mmol)于水(35.0ml)中的搅拌溶液中添加tea(2.93g，29.0mmol)于1，4-二噁烷(35.0ml)中的溶液，接着添加2，5-二侧氧基吡咯烷-1-基碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(2.76g，10.7mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱c18硅胶；20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：60％-80％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是收集于65％处且被减压浓缩，获得呈无色固体状的标题化合物(3.50g，79％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.56-7.47(m，2h)，7.36-7.16(m，3h)，6.87(d，j＝9.3hz，1h)，6.70(s，1h)，4.53-4.41(m，2h)，4.11-3.94(m，2h)，3.57-3.39(m，2h)，2.18-1.96(m，2h)，1.85-1.72(m，1h)，1.58-1.40(m，1h)，1.07(d，j＝6.1hz，3h)，0.92(t，j＝8.4hz，2h)，0.02(s，9h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝459.10，461.10。[2188]步骤3.n-[3-[4-([[(2r，3s)-5-氨甲酰基-3-([[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基]氨基)戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(2.18g，4.75mmol)于dmso(30ml)中的溶液中添加n-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.68g，23.7mmol)、tea(15ml)、cui(90.4mg，0.48mmol)和pd(pph3)4(548mg，0.48mmol)。将反应混合物用氮气吹扫3次且在90℃下在氮气气氛下搅拌16小时。将所得混合物冷却到室温且减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱，c18硅胶；20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/ltea)；洗脱剂b：acn；梯度：55％-75％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是收集于65％处且被减压浓缩，获得呈棕色固体的标题化合物(2.30g，91％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.37-7.31(m，4h)，7.21(s，1h)，6.87(d，j＝9.2hz，1h).6.69(s，1h)，4.49(d，j＝2.1hz，2h)，4.12-3.88(m，4h)，3.56-3.38(m，2h)，2.15-1.97(m，2h)，1.78(dd，j＝10.0，3.7hz，1h)，1.47(s，1h)，1.40(s，10h)，1.07(d，j＝6.2hz，3h)，0.92(t，j＝8.4hz，2h)，0.00(s，9h)。；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝534.30。[2189]根据制备中间物c的程序的步骤3制备表17中的中间物。[2190]表17.根据上文制备的中间物的表征数据。[2191][2192]步骤4.n-[3-[4-([[(2r，3s)-5-氨甲酰基-3-([[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基]氨基)戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下在氮气气氛下向n-[3-[4-([[(2r，3s)-5-氨甲酰基-3-([[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基]氨基)戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.62mmol)于thf(20.0ml)中的溶液中添加pd-c(100mg，10％钯/活性碳)。将所得混合物用h2吹扫3次且在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物。减压浓缩滤液，获得呈棕色固体状的标题化合物(300mg，90％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.24-7.22(m，3h)，7.14(d，j＝7.8hz，2h)，6.84(d，j＝8.7hz，1h)，6.66(d，j＝14.7hz，1h)，4.50-4.38(m，2h)，4.11-3.95(m，2h)，3.49(d，j＝8.7hz，1h)，3.41(t，j＝6.0hz，1h)，2.92(q，j＝6.6hz，2h)，2.55(d，j＝7.7hz，2h)，2.13-1.97(m，2h)，1.79(dt，j＝11.8，4.4hz，1h)，1.65(p，j＝7.3hz，2h)，1.57-1.41(m，2h)，1.38(s，9h)，1.06(d，j＝6.1hz，3h)，0.92(t，j＝8.4hz，2h)，0.00(s，9h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝538.45。[2193]根据制备中间物c的程序的步骤4制备表18中的中间物。[2194]表18.根据上文制备的中间物的表征数据。[2195][2196]步骤5.n-[3-[4-([[(2r，3s)-3-氨基-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物c)。在室温下在氮气气氛下将n-[3-[4-([[(2r，3s)-5-氨甲酰基-3-([[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基]氨基)戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)和tbaf(292mg，1.12mmol)于thf(10.0ml)中的溶液搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱c18硅胶；20-40μm，40g；流动相a：水(加上10mmol/lacoh)；流动相b：can；梯度：15％到35％b于20分钟内；检测器：uv254/220nm；所需洗脱份是收集于27％b处且被减压浓缩以获得呈白色固体状的标题化合物(130mg，89％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.23(d，j＝7.9hz，2h)，7.16(d，j＝7.9hz，2h)，4.47(d，j＝11.7hz，1h)，4.38(d，j＝11.7hz，1h)，3.32(dd，j＝6.4，4.7hz，1h)，2.92(q，j＝6.7hz，2h)，2.71-2.61(m，1h)，2.55(d，j＝7.6hz，2h)，2.26-2.00(m，2h)，1.65(s，8h)，1.38(s，9h)，1.08(dd，j＝9.8，6.1hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝394.30。[2197]n-[(2s)-1-[(1r，2s，5s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-氨基丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-1-侧氧基己-2-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯盐酸盐(中间物d)[2198][2199]步骤1.(1r，2s，5s)-2-[[(3s，4r)-4-[(4-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸9h-茀-9-基甲酯。向(1r，2s，5s)-3-[(9h-茀-9-基甲氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(390mg，1.12mmol)和n-[3-[4-([[(2r，3s)-3-氨基-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(439mg，1.12mmol)于dma(10ml)中的溶液中添加tea(339mg，3.35mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，接着添加hatu(552mg，1.45mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物是通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lhoac)；洗脱剂b：acn；梯度：40％-60％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在58％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(610mg，76％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.91(d，j＝8.0hz，2h)，7.64(q，j＝7.0，6.6hz，2h)，7.43(t，j＝7.4hz，2h)，7.39-7.28(m，2h)，7.26-7.04(m，5h)，6.86(s，1h)，6.73-6.58(m，1h)，4.50-4.38(m，2h)，4.33-4.08(m，3h)，3.78(d，j＝39.1hz，1h)，3.40(t，j＝6.0hz，2h)，2.94-2.86(m，2h)，2.55(d，j＝8.0hz，2h)，2.09-1.93(m，2h)，1.82(s，2h)，1.66-1.62(m，4h)，1.38(s，10h)，1.13-1.06(m，3h)，0.69(s，1h)，0.55(s，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝725.35。[2200]步骤2.n-[3-[4-([[(2r，3s)-3-[[(1r，2s，5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下向(1r，2s，5s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(610mg，0.84mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加二乙胺(2ml)。在室温下搅拌混合物20分钟。所得混合物在0℃下用hoac(4ml)酸化到ph＝6且通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lhoac)；洗脱剂b：acn；梯度：15％-35％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在26％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(400mg，95％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.70(d，j＝9.4hz，1h)，7.28-7.20(m，3h)，7.18-7.13(m，2h)，6.85(d，j＝6.2hz，1h)，6.69(s，1h)，4.50-4.38(m，2h)，3.83-3.73(m，1h)，3.56(d，j＝3.9hz，1h)，3.44(p，j＝6.1hz，1h)，2.94-2.90(m，3h)，2.81(dd，j＝10.7，3.6hz，1h)，2.55(d，j＝7.6hz，2h)，2.08-1.97(m，2h)，1.87(dtd，j＝17.2，7.1，3.8hz，1h)，1.66(q，j＝7.3hz，2h)，1.61-1.49(m，2h)，1.38(s，11h)，1.09(d，j＝6.3hz，3h)，0.32(q，j＝4.3hz，1h)，0.25(td，j＝7.7，4.7hz，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝503.40。[2201]步骤3.n-[(2s)-1-[(1r，2s，5s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-1-侧氧基己-2-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯。向n-[3-[4-([[(2r，3s)-3-[[(1r，2s，5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.80mmol)和(2s)-2-([[(9h-茀-9-基)甲氧基]羰基]氨基)己酸(281mg，0.80mmol)于dma(8ml)中的溶液中添加tea(242mg，2.39mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，接着添加hatu(393mg，1.04mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物是通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lhoac)；洗脱剂b：acn；梯度：40％-60％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在58％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(600mg，90％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.90(d，j＝7.5hz，2h)，7.74(dd，j＝7.5，3.9hz，2h)，7.60(dd，j＝12.4，8.3hz，2h)，7.43(t，j＝7.5hz，2h)，7.34(t，j＝7.4hz，2h)，7.25(d，j＝7.8hz，2h)，7.16(d，j＝7.8hz，2h)，7.06(s，1h)，6.86(s，1h)，6.68(s，1h)，4.53-4.32(m，3h)，4.29-4.19(m，3h)，4.11(d，j＝6.3hz，1h)，3.88(d，j＝9.9hz，1h)，3.72(s，1h)，3.60(d，j＝9.7hz，1h)，3.38(t，j＝6.2hz，1h)，2.94-2.88(m，2h)，2.70(s，1h)，2.55(d，j＝7.8hz，2h)，2.11(d，j＝9.2hz，2h)，1.81(s，1h)，1.69(s，1h)，1.65(t，j＝7.4hz，2h)，1.55-1.52(m，3h)，1.39(s，9h)，1.31-1.26(m，3h)，1.10-1.07(m，3h)，0.89-0.86(m，3h)，0.71(d，j＝4.5hz，1h)，0.57(s，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝838.35。[2202]步骤4.n-[(2s)-1-[(1r，2s，5s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-氨基丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-1-侧氧基己-2-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯盐酸盐(中间物d)。在室温下向n-[(2s)-1-[(1r，2s，5s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-1-侧氧基己-2-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(600mg，0.72mmol)于二噁烷(6ml)中的溶液中添加含4mhcl(气体)的1，4-二噁烷(6ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(550mg，99％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.91-7.89(m，4h)，7.73(dd，j＝7.3，3.9hz，2h)，7.61(d，j＝8.4hz，2h)，7.42(t，j＝7.5hz，2h)，7.33(t，j＝7.3hz，2h)，7.28(d，j＝7.8hz，2h)，7.18(d，j＝7.9hz，2h)，7.08(s，1h)，6.69(s，1h)，4.50-4.36(m，3h)，4.28-4.18(m，3h)，4.14-4.05(m，1h)，3.91-3.83(m，1h)，3.71(s，1h)，2.79(s，5h)，2.64(t，j＝7.7hz，2h)，2.11(d，j＝8.2hz，2h)，1.85-1.80(m，3h)，1.71(s，1h)，1.52-1.47(m，3h)，1.36-1.19(m，5h)，1.09(d，j＝6.2hz，3h)，0.88-0.85(m，3h)，0.72-0.70(m，1h)，0.60-0.53(m，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝738.35。[2203]n-[(2s，11s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-氨基丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(中间物e)[2204][2205]步骤1.n-[(2s，115)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯。在室温下向(2s，11s)-11-([[(9h-茀-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-甲酸(850mg，1.81mmol)于dma(15ml)中的溶液中添加tea(551mg，5.44mmol)和hatu(897mg，2.36mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。接着添加n-[3-[4-([[(2r，3s)-3-氨基-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(714mg，1.81mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物用水(50ml)稀释。沉淀的固体是通过过滤收集且用水(3×30ml)洗涤，在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.40g，91％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.90(d，j＝7.5hz，2h)，7.84(d，j＝9.2hz，1h)，7.75(q，j＝8.3，7.6hz，3h)，7.43(t，j＝7.6hz，2h)，7.34(t，j＝7.5hz，2h)，7.17(d，j＝7.8hz，3h)，7.11(d，j＝7.8hz，2h)，7.06(d，j＝7.6hz，2h)，6.97(t，j＝7.4hz，1h)，6.85(s，1h)，6.69(s，1h)，5.06(d，j＝10.2hz，1h)，4.40(s，2h)，4.34-4.21(m，3h)，4.13(s，1h)，3.79(s，1h)，3.46-3.40(m，2h)，3.17(d，j＝16.8hz，1h)，3.08(d，j＝14.4hz，1h)，2.96-2.91(m，2h)，2.85(d，j＝16.7hz，1h)，2.55(d，j＝7.6hz，2h)，2.11-2.02(m，3h)，1.78(s，1h)，1.67(q，j＝7.3hz，2h)，1.57(s，1h)，1.39(s，9h)，1.08(d，j＝6.2hz，3h)，0.94(t，j＝7.3hz，1h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝844.50。[2206]根据制备中间物e的程序的步骤1制备表19中的中间物。[2207]表19.根据上文制备的中间物的表征数据。11-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(中间物e)。在室温下向n-[(2s，11s)-2-[[(3s，4r)-4-[[4-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(1.40g，1.66mmol)于二噁烷(15ml)中的溶液中添加4mhcl(气体)于1，4-二噁烷(15ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物被减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.20g，97％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.94-7.83(m，3h)，7.76(t，jj＝7.1hz，2h)，7.43(t，jj＝7.5hz，2h)，7.38-7.31(m，2h)，7.25-7.09(m，5h)，7.09-6.94(m，3h)，6.71(s，1h)，5.06(d，jj＝10.8hz，1h)，4.41(s，2h)，4.33-4.22(m，2h)，4.13(s，1h)，3.78(s，1h)，3.45(dd，j＝11.6，6.0hz，2h)，3.35-3.30(m，3h)，3.20-3.13(m，2h)，3.05(s，1h)，2.85(d，j＝16.7hz，1h)，2.72(d，jj＝7.4hz，1h)，2.60(d，j＝7.7hz，1h)，2.09-2.06(m，3h)，1.87-1.71(m，3h)，1.57(s，2h)，1.31(p，j＝7.1hz，2h)，1.08(d，jj＝6.2hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝744.35。[2211]根据制备中间物e的程序的步骤2制备表20中的中间物。[2212]表20.根据上文制备的中间物的表征数据。[2213][2214][2215][2216]n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[[4-(5-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]戊基)苯基]甲氧基]戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物f)[2217][2218]步骤1.3-(5-[3-[(5-溴戊基)氧基]丙基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮。在0℃下向3-(5-[3-[(5-羟戊基)氧基]丙基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(760mg，1.88mmol)于thf(20.0ml)中的溶液中添加pph3(988mg，3.77mmol)和cbr4(1.25g，3.77mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。混合物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lhoac)；洗脱剂b：acn；梯度：40％-60％b于20分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在53％b处收集且减压浓缩，获得呈绿色油状的标题化合物(780mg，89％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.08(s，1h)，7.08-6.96(m，2h)，6.87(dd，j＝8.1，1.6hz，1h)，5.34(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，3.55(t，j＝6.7hz，2h)，3.42-3.33(m，7h)，2.90(ddd，j＝16.5，13.0，5.2hz，1h)，2.79-2.58(m，4h)，2.05-1.95(m，1h)，1.83-1.80(m，4h)，1.60-1.40(m，4h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝466.15，468.15。[2219]根据制备中间物f的程序的步骤1制备下表21中的中间物。[2220]表21.根据上文制备的中间物的表征数据。[2221][2222][2223][2224][2225][2226]步骤2.n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[[4-(5-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]戊基)苯基]甲氧基]戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物f)。向3-(5-[3-[(5-溴戊基)氧基]丙基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(420mg，0.90mmol)、n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(449mg，1.08mmol)、三(三甲基硅烷基)硅烷(224mg，0.90mmol)、na2co3(286mg，2.70mmol)和ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy)pf6(10mg，0.01mmol)于dme(6.00ml)中的混合物中添加含dtbbpy(2.40mg，0.01mmol)和1，2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(2.00mg，0.01mmol)的dme(6.00ml)。在室温下在34w蓝色led下搅拌混合物4小时。过滤所得混合物。用dcm(3×15.0ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lhoac)；洗脱剂b：acn；梯度：50％-75％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在70％b处收集且减压浓缩，获得呈黄色固体状的标题化合物(290mg，45％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.08(s，1h)，7.24-7.21(m，3h)，7.14(d，j＝7.9hz，2h)，7.06-7.00(m，2h)，6.86(dd，j＝8.1，1.6hz，1h)，6.68(s，1h)，6.60(d，j＝9.1hz，1h)，5.34(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.47-4.37(m，2h)，3.49-3.32(m，9h)，2.90(ddd，j＝16.9，12.8，5.1hz，1h)，2.77-2.53(m，7h)，2.04-1.94(m，2h)，1.82-1.77(m，3h)，1.60-1.50(m，5h)，1.38(s，11h)，1.05(d，j＝6.0hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝722.40。[2227]根据制备中间物f的程序的步骤2制备表22中的以下中间物。[2228]表22.根据上文制备的中间物的表征数据。[2229][2230][2231][2232][2233][2234][2235][2236][2237][2238][2239][2240][2241]n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[(4-[4-[2-([[(2s，4r)-1-[(2s)-2-[(1-氟环丙基)甲酰胺基]-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基吡咯烷-2-基]甲酰胺基]甲基)-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基]丁基]苯基)甲氧基]戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物f7)[2242][2243]将n-[(3s，4r)-4-[[4-(4-溴丁基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(18.0mg，0.038mmol)、(2s，4r)-1-[(2s)-2-[(1-氟环丙基)甲酰胺基]-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[2-羟基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(20.3mg，0.038mmol)、k2co3(10.6mg，0.076mmol)和ki(1.00mg，0.006mmol)于dma(1.00ml)中的混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌16小时。使混合物冷却到室温。混合物是通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：40％-60％b于20分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/200nm：所需洗脱份是在56％b处收集，获得呈白色固体状的标题化合物(10.0mg，28％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.98(s，1h)，8.50(t，j＝6.0hz，1h)，7.41(d，j＝7.8hz，1h)，7.27-7.22(m，6h)，7.05-6.90(m，2h)，6.69(s，1h)，6.61(d，j＝9.1hz，1h)，5.17(s，1h)，4.61(d，j＝9.2hz，1h)，4.52(t，j＝8.3hz，1h)，4.45(d，j＝12.7hz，2h)，4.39-4.15(m，3h)，4.07(s，2h)，3.64(q，j＝11.0hz，2h)，3.52-3.38(m，2h)，2.65(d，j＝6.3hz，2h)，2.46(s，3h)，2.09-2.04(m，4h)，1.94(d，j＝11.4hz，1h)，1.77(s，5h)，1.38(s，11h)，1.23(d，j＝8.1hz，2h)，1.09-1.05(m，3h)，0.97(s，9h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝923.65。[2244]根据制备中间物f7的以上程序制备表23中的以下中间物。[2245]表23.根据上文制备的中间物的表征数据。[2246][2247][2248][2249][2250]((3s，6s)-6-(((2r，3s)-6-氨基-2-((4-(16-(1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-5-侧氧基-7，10，13-三氧杂-4-氮杂十六基)苯甲基)氧基)-6-侧氧基己-3-基)氨甲酰基)-4-侧氧基-1，2，3，4，6，7-六氢氮呯并[3，2，1-hi]吲哚-3-基)氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(中间物g)[2251][2252]步骤1.2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。将2-[2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基]乙-1-醇(7.50g，52.0mmol)于thf(100ml)中的溶液在0℃下在氮气气氛下用nah(2.70g，67.6mmol，60％分散液于矿物油中)处理1小时。接着在0℃下逐滴添加2-溴乙酸叔丁酯(12.2g，62.4mmol)于thf(50.0ml)中的溶液。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时且在0℃下用nh4cl饱和水溶液(200ml)淬灭。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(300ml)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，获得呈淡黄色油状的标题化合物(2.70g，20％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.21(d，j＝2.4hz，2h)，4.03(s，2h)，3.74-3.62(m，8h)，2.43(t，j＝2.4hz，1h)，1.48(s，9h)。[2253]根据制备中间物g的步骤1制备表24中的以下中间物。[2254]表24.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2255][2256][2257]步骤2.2-(2-(2-((3-(1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。根据制备中间物b的步骤2和3制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.13(s，1h)，7.35(d，j＝1.5hz，1h)，7.24-7.09(m，2h)，5.40(dd，j＝12.7，5.3hz，1h)，4.40(d，j＝3.3hz，2h)，4.15(d，j＝2.4hz，1h)，4.01-3.97(m，3h)，3.64(tt，j＝3.6，1.8hz，2h)，3.35(s，2h)，3.01-2.81(m，1h)，2.79-2.57(m，2h)，2.11-2.00(m，2h)，1.43(s，4h)，1.42(s，9h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝514.3。[2258]根据制备以上中间物g的步骤2使用不同溴化物(1当量)和末端炔烃(4-5当量)来制备下表25中的以下中间物。[2259]表25.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2260][2261][2262][2263][2264][2265][2266][2267][2268][2269][2270][2271][2272][2273][2274][2275][2276][2277][2278][2279][2280][2281][2282](2e)-3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-1，3-苯并二唑-5-基]丙-2-烯酸叔丁酯(中间物g-2-13)[2283][2284]在室温下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，3.00mmol)、丙-2-烯酸叔丁酯(3.79g，29.6mmol)、diea(0.76g，5.90mmol)和pd2(dba)3(0.27g，0.30mmol)于dma(30.0ml)中的混合物中添加p(t-bu)3(10％于己烷中，1.20g，0.59mmol)。将混合物用氮气吹扫3次且在80℃下在氮气气氛下搅拌16小时。将混合物冷却到室温且在减压下浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lhoac)；洗脱剂b：acn；梯度：30％-50％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在39％b处收集且减压浓缩，获得呈棕色固体状的标题化合物(0.91g，80％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.62(d，j＝15.9hz，1h)，7.27-7.18(m，2h)，6.82(d，j＝8.1hz，1h)，6.35(d，j＝15.9hz，1h)，5.24(dd，j＝12.7，5.3hz，1h)，3.48(d，j＝1.2hz，3h)，2.98(d，j＝17.0hz，1h)，2.92-2.74(m，2h)，2.27(dd，j＝10.2，5.3hz，1h)，1.56(s，9h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝386.25。[2285]根据制备中间物g-2-13的以上程序制备下表26中的以下中间物。[2286]表26.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2287][2288][2289][2290](5e)-6-[4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]己-5-烯酸甲酯(中间物g-2-47)[2291][2292]在室温下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[(4-乙烯基苯基)甲氧基]戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.33mmol)和己-5-烯酸甲酯(509mg，3.97mmol)于dcm(5.00ml)中的搅拌溶液中逐份添加grubbs2nd(112mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化粗产物：柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(加上0.1％fa)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：20％b到40％b于25分钟内，检测器：uv220/254nm。含有所需产物的洗脱份是在35％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(390mg，64％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.33(d，j＝7.9hz，2h)，7.30-7.24(m，2h)，6.41(d，j＝15.9hz，1h)，6.23-6.19(m，1h)，5.41-5.38(m，2h)，4.87(d，j＝9.6hz，1h)，4.60(d，j＝12.0hz，1h)，4.39(d，j＝11.8hz，1h)，3.69-3.60(m，1h)，2.39(t，j＝7.5hz，2h)，2.34-2.25(m，4h)，2.11-1.94(m，2h)，1.88-1.80(m，2h)，1.75-1.67(m，4h)，1.45(s，9h)，1.21(d，j＝6.5hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m na)] ＝485.20[2293]根据制备中间物g-2-47的以上程序制备表27中的中间物。[2294]表27.根据上文制备的中间物的表征数据。[2295][2296]步骤3.2-[2-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-1.3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯。根据制备中间物b的程序的步骤4的程序制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，7.08-6.97(m，2h)，6.90-6.85(m，1h)，5.34(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，3.99(d，j＝1.0hz，3h)，3.51-3.44(m，4h)，3.39(t，j＝6.5hz，2h)，3.33(s，4h)，3.01-2.84(m，1h)，2.78-2.57(m，4h)，2.08-1.95(m，1h)，1.80(dq，j＝14.2，6.8hz，2h)，1.41(s，9h)，1.35(s，2h)；ms(esi，m/z)：[(m 23)] ＝542.3。[2297]根据制备中间物g的程序的步骤3的程序制备表28中的以下中间物。[2298]表28.根据以上步骤3制备的中间物。[2299][2300][2301][2302][2303][2304][2305][2306][2307][2308][2309][2310][2311][2312][2313][2314]基]氨基甲酸叔丁基酯(800mg，1.90mmol)和3-溴丙酸叔丁酯(806mg，3.90mmol)于thf(40.0ml)中的搅拌溶液中添加pd2(dba)3·chcl3(399mg，0.39mmol)和x-phos(368mg，0.77mmo[)。将所得混合物在65℃下在氮气气氛下搅拌16小时。将所得混合物冷却到室温且减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：(柱：sphericalc18，20～40μm，330g；流动相a：水(加上0.05％acoh)，流动相b：acn；流动速率：45ml/min；梯度(b％)：5％～45％，4分钟；45％～75％，30分钟；检测器：uv254nm。含有所需产物的洗脱份是在70％b处收集且减压浓缩，获得呈棕色油状的标题化合物(270mg，31％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37-7.20(m，4h)，6.50(s，1h)，4.92(d，j＝9.6hz，1h)，4.59(d，j＝11.6hz，1h)，4.40(d，j＝11.6hz，1h)，3.64(ddd，j＝16.5，9.7，3.2hz，2h).3.53(s，2h)，2.36-2.21(m，2h)，2.13-1.95(m，1h)，1.46-1.45(m，18h)，1.21(d，j＝6.3hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝451.35。[2319]2-[2-(2-[2-[4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]乙氧基]乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(中间物g-3-24)[2320][2321]在25℃下在co(1.5atm)气氛下向n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.96mmol)于dmso(4.00ml)中的搅拌混合物中添加meoh(13.0ml)、pd(dppf)cl2(70.5mg，0.096mmol)和tea(13.0ml)。所得混合物用co吹扫三次且再在80℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却到室温且减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，40g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-55％b于20分钟内；流动速率：30ml/min；检测器：uv220/200nm；所需洗脱份是在55％b处收集且减压浓缩，获得呈黄色固体状的标题化合物(215mg，57％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.96-7.89(m，2h)，7.48(d，j＝8.2hz，2h)，7.22(s，1h)，6.71-6.62(m，2h)，4.63-4.52(m，2h)，3.85(s，3h)，3.45(dd，j＝14.4，8.3hz，2h)，2.12-2.00(m，1h)，1.93-1.70(m，1h)，1.54-1.45(m，1h)，1.38(s，9h)，1.09(d，j＝6.0hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝395.30。[2322]1-[4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间物g-3-38)[2323][2324]在25℃下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(320mg，1.45mmol)于dmf(10.0ml)中的搅拌溶液中添加xphospdg3(153mg，0.18mmol)和k3po4(1022mg，4.82mmol)。在130℃下通过微波辐射照射最终反应混合物2小时。使混合物冷却到室温。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化反应物：柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(加上0.05％nh4hc03)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到50％b于25分钟内；检测器：uv254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在40％b处收集，获得呈白色固体状的标题化合物(160mg，26％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.27-7.23(m，2h)，6.99-6.94(m，2h)，4.53-4.40(m，2h)，3.63(dt，j＝12.5，3.8hz，2h)，3.56-3.54(m，1h)，3.50(t，j＝5.9hz，1h)，2.82-2.74(m，2h)，2.40-2.38(m，1h)，2.27-2.25(m，2h)，2.02-1.93(m，3h)，1.80-1.76(m，2h)，1.62-1.60(m，1h)，1.48-1.46(m，18h)，1.16(d，j＝6.2hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m na)] ＝542.30。[2325]根据制备中间物g-3-38的以上程序制备表29中的中间物。[2326]表29.根据上文制备的中间物的表征数据。[2327][2328][2329]2-[4′‑([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)-[1，1′‑联苯]-3-基]乙酸乙酯(中间物g-3-42)[2330][2331]在25℃下向2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(0.70g，2.41mmol)和n-[(3s，4r)-4-[(4-溴苯基)甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.41mmol)于二噁烷(10.0ml)和h2o(1.00ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(0.67g，4.85mmol)和pd(pph3)4(0.22g，0.19mmol，0.08当量)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下再搅拌3小时。将所得溶液冷却到室温且通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(加上0.1％hoac)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：50％b到70％b于25分钟内；检测器：uv254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在60％b处收集且减压浓缩，获得呈黑色固体状的标题化合物(390mg，32％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.62(d，j＝8.2hz，2h)，7.56(dd，j＝7.0，1.4hz，2h)，7.42(t，j＝8.3hz，3h)，7.29-7.20(m，2h)，6.72-6.61(m，2h)，4.58-4.49(m，2h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，3.75(s，2h)，3.47(m，j＝11.7，6.1hz，2h)，2.12-2.03(m，2h)，1.85-1.81(m，1h)，1.56-1.45(m，1h)，1.40(s，9h)，1.21(t，j＝7.1hz，3h)，1.10(d，j＝5.9hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝499.30。[2332]根据制备中间物g-3-42的以上程序制备表30中的中间物。[2333]表30.根据上文制备的中间物的表征数据。[2334][2335]2-(4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(中间物g-3-44)[2336][2337]在室温下在氮气气氛下向3-[3-甲基-2-侧氧基-5-(哌啶-4-基甲基)-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐(1.30g，0.003mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.67g，3.44mmol)于丙酮(30.0ml)中的搅拌混合物中添加k2co3(0.99g，7.16mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。过滤所得混合物。用dcm(3×5.00ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：25％-50％b于25min内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在45％b处收集且减压浓缩，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(1.0g，70％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.65(s，1h)，6.87-6.79(m，2h)，6.74(d，j＝8.0hz，1h)，5.23(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，3.44(s，3h)，3.29(d，j＝10.8hz，2h)，2.99-2.59(m，8h)，2.26-2.18(m，2h)，1.78-1.54(m，5h)，1.47(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝471.15。[2338]根据制备中间物g-3-44的以上程序制备表31中的中间物。[2339]表31.根据上文制备的中间物的表征数据。[2340][2341]2-(4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(中间物g-3-46)[2342][2343]在室温下在氮气气氛下向1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-甲醛(500mg，1.74mmol)和2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(697.18mg，3.481mmol)于dcm(10.00ml)中的搅拌混合物中添加tea(352.24mg，3.481mmol)。在室温下向以上混合物中添加nabh3cn(218.75mg，3.481mmol)和acoh(0.50ml)。在室温下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化残余产物：柱：sphericalc18，20～40μm，330g；流动相a：水(加上0.05％tfa)，流动相b：acn；流动速率：80ml/min；梯度b％：30％～65％，30分钟；检测器：uv254/220nm；rt：35min，以获得呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，24％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.65(s，1h)，6.87-6.79(m，2h)，6.74(d，j＝8.0hz，1h)，5.23(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.07(s，2h)，3.44(s，3h)，3.30-3.26(m，2h)，2.99-2.59(m，11h)，2.26-2.18(m，1h)，1.47(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝472.15[2344]根据制备中间物g-3-46的以上程序制备表32中的中间物。[2345]表32.根据上文制备的中间物的表征数据。[2346][2347]3-[4-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]哌啶-1-基]丙酸叔丁酯(中间物g-3-50)[2348][2349]在室温下在氮气气氛下向3-[3-甲基-2-侧氧基-5-(哌啶-4-基)-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮；三氟乙酸(600mg，1.32mmol)和丙-2-烯酸叔丁酯(350.83mg，2.737mmol)于etoh(15.00ml)中的搅拌溶液中添加tea(415.46mg，4.106mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物，获得呈黄色油状的标题化合物(600mg，79％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，7.13-6.99(m，2h)，6.98-6.84(m，1h)，5.35(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，3.45(q，j＝7.1hz，1h)，3.34(s，3h)，2.98-2.86(m，3h)，2.80-2.53(m，5h)，2.07-1.69(m，8h)，1.43(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝471.15。[2350]根据制备中间物g-3-50的以上程序制备表33中的中间物。[2351]表33.根据上文制备的中间物的表征数据。[2352][2353]2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸叔丁酯(中间物g-3-52)和2-[(1r，4r)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸叔丁酯(中间物g-3-53)[2354][2355]2-(4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基)乙酸叔丁酯(13.00g)的混合物是通过sfc在以下条件下分离：柱：chiralartamylose-sc，5×25cm(5μm)；流动相a：co2，流动相b：ipa∶mecn＝1∶1；流动速率：200ml/min；梯度：50％b；检测器：uv220/254nm；rt1：5.28min；rt2：10.29min：第一峰洗脱份(rt1：5.28min)经收集且在真空中浓缩，得到5.3g化合物1(s组态，假设)。第二峰洗脱份(rt2：10.29min)经收集且在真空中浓缩，得到5.6g化合物2(r组态，假设)。化合物1是通过sfc在以下条件下进一步分离：柱：phenomenexlux5ucellulose-3，5×25cm，5μm；流动相a：co2，流动相b：meoh；流动速率：150ml/min；梯度：40％b；检测器：uv220/254nm；rt11：4.84min；rt12：6.2min；化合物2是通过sfc在以下条件下进一步分离：柱：phenomenexlux5ucellulose-3，5×25cm，5μm；流动相a：co2，流动相b：meoh；流动速率：200ml/min；梯度：50％b；检测器：uv220/254nm；rt21：2.98min；rt22：4.58min。[2356]两种第一峰洗脱份(rt11：4.84min和rt21：2.98分钟)被混合且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的标题顺式中间物g-3-52(6g，44％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.32(s，1h)，6.87(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，6.83(d，j＝1.5hz，1h)，6.73(d，j＝8.0hz，1h)，5.24(dd，j＝12.6，5.3hz，1h)，3.45(s，3h)，3.01-2.95(m，1h)，2.88-2.68(m，2h)，2.63(d，j＝7.5hz，2h)，2.28-2.23(m，3h)，2.03-2.01(m，1h)，1.81-1.68(m，1h)，1.50-1.45(m，15h)，1.40-1.26(m，2h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-56)] ＝414.15。[2357]两种第二峰洗脱份(rt12：6.2min和rt22：4.58min)被混合且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的标题反式中间物g-3-53(2g，14％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δn-h(未示出)，6.86(dd，j＝8.0，1.5hz，1h)，6.82(d，j＝1.5hz，1h)，6.72(d，j＝8.0hz，1h)，5.27(dd，j＝12.6，5.3hz，1h)，3.45(s，3h)，2.98-2.87(m，2h)，2.82-2.62(m，1h)，2.54(d，j＝7.1hz，2h)，2.26-2.23(m，1h)，2.08-2.05(m，2h)，1.76-1.72(m，4h)，1.56-1.38(m，11h)，1.02-0.95(m，4h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-56)] ＝414.15。[2358]4-[1-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]氮杂环丁烷-3-基]丁酸苯甲酯(中间物g-3-54)[2359][2360]步骤1.2-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]戊二酸1，5-二-叔丁酯。在60℃下在氮气气氛下将4-溴-1-氟-2-硝基苯(498.9g，2.26mol)、(2s)-2-氨基戊二酸1，5-二-叔丁酯盐酸盐(806.74g，2.73mol)和na2co3(963.54g，9.09mol)于thf(3.00l)/h2o(3.00l)中的溶液搅拌24小时。将所得溶液冷却到室温且用水(2l)稀释。用石油醚(2×3l)萃取混合物。合并的有机相用hcl水溶液(0.5m，2l)酸化到ph5。合并的有机相用水(2×3l)、盐水(2l)洗涤，用na2so4干燥且过滤。减压浓缩滤液，获得呈黄色油状的标题化合物(1000g，96％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.27(d，j＝7.6hz，1h)，8.20(d，j＝2.4hz，1h)，7.70(dd，j＝9.2，2.4hz，1h)，7.03(d，j＝9.3hz，1h)，4.55-4.46(m，1h)，2.40-2.28(m，2h)，2.17-1.99(m，2h)，1.44(s，9h)，1.35(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝459.05，461.05。[2361]步骤2.2-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]戊二酸1，5-二-叔丁酯。根据制备中间物a的步骤5的程序制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ6.69(d，j＝2.4hz，1h)，6.65-6.52(m，1h)，6.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.98(s，2h)，4.76(d，j＝9.2hz，1h)，3.82-3.76(m，1h)，2.40(t，j＝7.4hz，2h)，1.99-1.85(m，2h)，1.40(d，j＝6.2hz，18h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝429.20，431.20。[2362]步骤3.2-(5-溴-2-侧氧基-3h-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二-叔丁酯。将2-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]戊二酸1，5-二-叔丁酯(950.00g，2.21mol)和cdi(717.55g，4.43mol)于二噁烷(12.00l)中的溶液在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却到室温。减压浓缩所得混合物。通过用水(10l)/石油醚(10l)湿磨来纯化残余物。过滤所得混合物。将滤饼用水(2×5l)洗涤且减压干燥，获得呈淡粉红色固体状的标题化合物(760g，75％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.27-7.18(m，2h)，7.08(d，j＝1.0hz，1h)，6.98(d，j＝8.3hz，1h)，5.04(dd，j＝10.7，5.1hz，1h)，2.56-2.32(m，2h)，2.24(dd，j＝7.6，6.4hz，2h)，1.40(d，j＝11.9hz，18h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝455.05，457.05。[2363]步骤4.(2-(5-溴-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二-叔丁酯。在室温下在氮气气氛下向2-(5-溴-2-侧氧基-3h-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二-叔丁酯(760.00g，1.67mol)和k2co3(922.69g，6.68mol)于dmf(3.50l)中的搅拌溶液中添加ch3i(592.26g，4.17mol)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。将所得溶液用水(30l)稀释且湿磨2小时。过滤之后，将滤饼再次用石油醚(10l)湿磨2小时。过滤所得混合物。滤饼用石油醚(1l)洗涤且减压干燥，获得呈白色固体状的标题化合物(675g，86％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.39(d，j＝1.8hz，1h)，7.26(dd，j＝8.4，1.9hz，1h)，7.02(d，j＝8.4hz，1h)，5.07(dd，j＝10.7，5.1hz，1h)，3.43(s，3h)，2.56-2.34(m，2h)，2.23(dd，j＝7.6，6.4hz，2h)，1.40(d，j＝14.9hz，18h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝469.30，471.30。[2364]步骤5.2-(5-[3-[4-(苯甲氧基)-4-侧氧基丁基]氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二丁酯。根据制备中间物g-3-39的程序制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.42-7.23(m，5h)，6.85(d，j＝8.4hz，1h)，6.26(d，j＝2.1hz，1h)，6.08(dd，j＝8.4，2.2hz，1h)，5.10(s，2h)，4.91(dd，j＝10.3，5.1hz，1h)，3.89(t，j＝7.3hz，2h)，3.36-3.34(m，3h)，3.27(s，3h)，2.72-2.59(m，1h)，2.46-2.36(m，2h)，2.36-2.19(m，2h)，2.19-2.03(m，2h)，1.56(q，j＝7.2，5.3hz，3h)，1.34(d，j＝7.6hz，18h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝622.50。[2365]根据制备中间物g-3-54的程序的步骤5制备表34中的中间物。[2366]表34.根据上文制备的中间物的表征数据。[2367][2368]步骤6.2-(5-[3-[4-(苯甲氧基)-4-侧氧基丁基]氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸。在室温下在氮气气氛下将2-(5-[3-[4-(苯甲氧基)-4-侧氧基丁基]氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸1，5-二丁酯(1.80g，2.895mmol)于tfa(25.00ml)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩所得混合物，得到粗标题化合物(2.6g)，其不经过进一步纯化即直接用于下一步骤中：lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝510.20。[2369]根据制备中间物g-3-54的程序的步骤6制备表35中的中间物。[2370]表35.根据上文制备的中间物的表征数据。[2371][2372]步骤7.4-[1-[1-(2，6-二侧氧基噁烷-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]氮杂环丁烷-3-基]丁酸苯甲酯。在室温下在氮气气氛下将2-(5-[3-[4-(苯甲氧基)-4-侧氧基丁基]氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)戊二酸(2.60g，5.102mmol)和ac2o(7.00ml)于吡啶(20.00ml)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩所得混合物，得到粗标题化合物(4.7g)，其不经过进一步纯化即直接用于下一步骤中：lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝492.35。[2373]根据制备中间物g-3-54的程序的步骤7制备表36中的中间物。[2374]表36.根据上文制备的中间物的表征数据。[2375][2376]步骤8.2-(5-[3-[4-(苯甲氧基)-4-侧氧基丁基]氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)-4-氨甲酰基丁酸。在室温下将nh3(g)在4-[1-[1-(2，6-二侧氧基噁烷-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]氮杂环丁烷-3-基]丁酸苯甲酯(4.50g，9.155mmol)于thf(30.00ml)中的搅拌混合物中鼓泡30分钟。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化残余物：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/ltfa)；洗脱剂b：acn；梯度：15％-45％b于25min内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在35％b处收集且减压浓缩，获得呈黄色固体状的标题化合物(1.5g，32％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.38-7.32(m，6h)，7.23-7.20(m，1h)，6.95(d，j＝16.0hz，1h)，6.73(s，1h)，6.56(s，1h)，6.34-6.32(m，1h)，5.10(s，3h)，4.95(dd，j＝10.8，4.8hz，1h)，4.06(t，j＝7.4hz，2h)，3.64-3.54(m，3h)，2.77-2.68(m，1h)，2.40(t，j＝7.0hz，3h)，2.06-1.95(m，1h)，1.94-1.86(m，1h)，1.65-1.52(m，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝509.40。[2377]根据制备中间物g-3-54的程序的步骤8制备表37中的中间物。[2378]表37.根据上文制备的中间物的表征数据。[2379][2380]步骤9.4-[1-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]氮杂环丁烷-3-基]丁酸苯甲酯。根据制备中间物g-3-54的步骤3的程序制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07(s，1h)，7.47-7.25(m，5h)，6.98(d，j＝8.4hz，1h)，6.54(s，1h)，6.30(d，j＝8.5hz，1h)，5.31(dd，j＝12.8，5.3hz，1h)，5.10(s，2h)，4.04(t，j＝7.6hz，2h)，3.55(d，j＝6.9hz，2h)，3.31(s，3h)，2.92-2.86(m，1h)，2.80-2.57(m，3h)，2.40(t，j＝6.9hz，2h)，2.06-1.91(m，1h)，1.70-1.43(m，4h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝491.15。[2381]根据制备中间物g-3-54的程序的步骤9制备表38中的中间物。[2382]表38.根据上文制备的中间物的表征数据。[2383][2384]步骤4.2-[2-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙氧基]乙酸。在室温下在氮气气氛下将2-[2-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(700mg，1.35mmol)于dcm(10.0ml)和tfa(10.0ml)中的溶液搅拌30分钟。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化残余物：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：20％-40％b于20min内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在31％b处收集且减压浓缩，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(520mg，83％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.58(s，1h)，11.09(s，1h)，7.09-6.97(m，2h)，6.88(dd，j＝8.1，1.6hz，1h)，5.34(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，4.03(s，2h)，3.62-3.48(m，8h)，3.40(t，j＝6.5hz，2h)，3.33(s，3h)，2.97-2.85(m，1h)，2.77-2.58(m，4h)，2.06-1.96(m，1h)，1.88-1.77(m，2h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝464.30。[2385]根据制备中间物g的程序的步骤4制备表39中的以下中间物。[2386]表39.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2387][2388][2389][2390][2391][2392][2393][4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]乙酸(中间物g-4-7)[2394][2395]在25℃下在氮气气氛下将2-[4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]乙酸叔丁酯(270mg，0.60mmol)于dcm(3.00ml)中的溶液用tfa(3.00ml)处理20分钟。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于dmso(5.00ml)和tea(1.00ml)中。在25℃下在氮气气氛下向溶液中添加boc2o(196mg，0.90mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。所得混合物是通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：30％-50％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在45％b处收集且减压浓缩，获得呈淡黄色油状的标题化合物(150mg，63％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.26(s，1h)，7.27(d，j＝8.1hz，2h)，7.22-7.20(m，3h)，6.67(s，1h)，6.61(d，j＝9.1hz，1h)，4.51-4.40(m，2h)，3.55(s，2h)，3.49-3.38(m，2h)，2.14-1.95(m，2h，1.79(dddd，j＝13.4，9.8，6.1，3.0hz，1h)，1.50(td，j＝9.3，8.9，5.0hz，1h)，1.39(s，9h)，1.06(d，j＝6.0hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝395.30。[2396]根据用于中间物g-4-7的以上程序制备表40中的以下中间物。[2397]表40.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2398][2399][2400][2401][2402]4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯甲酸(中间物g-4-20)[2403][2404]在室温下向4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯甲酸甲酯(215mg，0.55mmol)于meoh(9.00ml)中的搅拌溶液中添加lioh(131mg，5.45mmol)于h2o(3.00ml)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物16小时。在0℃下将混合物用acoh酸化到ph＝6且通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：20％-40％b于20分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/200nm；所需洗脱份是在32％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(190mg，92％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.88(s，1h)，7.90(d，j＝7.8hz，2h)，7.45(d，j＝8.0hz，2h)，7.21(s，1h)，6.70-6.61(m，2h)，4.56(d，j＝4.3hz，2h)，3.65-3.37(m，1h)，2.08-2.00(m，1h)，1.78(s，1h)，1.50(s，1h)，1.37(s，9h)，1.09(d，j＝5.8hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 23)] ＝403.20。[2405]根据制备中间物g-4-20的以上程序制备表41中的以下中间物。[2406]表41.根据上文制备的中间物的表征数据。[2407][2408][2409][2410][2411][2412][2413][2414][2415][2416][2417][2418][2419][2420][2421][2422][2423][2424]根据制备中间物b的步骤4制备表42中的以下中间物。[2425]表42.根据上文制备的中间物的表征数据。[2426][2427][2428][2429][2430][2431][2432][2433][2434][2435](7z)-9-[(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁氧基]壬-7-烯酸(中间物g-4-80)[2436][2437]在氮气气氛下向9-[(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁氧基]壬-7-炔酸(400.00mg，1.040mmol)于thf(10.00ml)中的溶液中添加林德拉催化剂(429.70mg，0.104mmol)和喹唑啉(27.08mg，0.208mmol)。在室温下在氢气气氛下使用氢气球将混合物氢化36小时。将其经由硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(340mg，80％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.96(s，1h)，7.22(s，1h)，6.76-6.67(m，1h)，6.60(d，j＝8.8hz，1h)，5.55-5.41(m，2h)，4.00-3.94(m，2h)，3.28-3.03(m，2h)，2.28-2.13(m，3h)，2.08-1.99(m，4h)，1.77-1.64(m，1h)，1.54-1.44(m，2h)，1.43-1.40(m，1h)，1.38(s，9h)，1.37-1.23(m，4h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝387.20。[2438]4-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-4-基]丁酸(中间物g-4-81)[2439][2440]在室温下在氮气气氛下向3-[4-(4-羟丁基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.09g，3.289mmol)于ch3cn(10.00ml)和h2o(10.00ml)中的搅拌溶液中添加乙酸(乙酰氧基)(苯基)-λ3-二氢茚酯(2.33g，7.234mmol)和tempo(0.13g，0.822mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：15％-35％b于20min内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在28％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(900mg，79％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.11(s，1h)，11.09(s，1h)，6.98(d，j＝4.5hz，2h)，6.91-6.84(m，1h)，5.37(dd，j＝12.5，5.4hz，1h)，3.56(s，3h)，2.96-2.83(m，3h)，2.78-2.66(m，1h)，2.64(d，j＝5.2hz，1h)，2.34(t，j＝7.1hz，2h)，2.04-1.97(m，1h)，1.89-1.78(m，2h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝346.05。[2441]根据制备中间物g-4-81的以上程序制备表43中的中间物。[2442]表43.根据上文制备的中间物的表征数据。[2443][2444]4-[4-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]哌嗪-1-基]丁酸(中间物g-4-83)[2445][2446]步骤1.4-[4-(1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二侧氧基哌啶-3-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基)哌嗪-1-基]丁酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向4-[4-(3-甲基-2-侧氧基-1h-1，3-苯并二唑-5-基)哌嗪-1-基]丁酸叔丁酯(3.40g，9.079mmol)于thf(70.00ml)中的搅拌溶液中添加t-buok(1.53g，13.619mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌1小时。在0℃下在氮气气氛下向以上混合物中添加三氟甲烷磺酸1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二侧氧基哌啶-3-酯(4.50g，11.803mmol)于thf(30.00ml)中的溶液。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4小时。在0℃下用饱和nh4cl(100ml)淬灭反应物。用etoac(3×100ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用etoac洗脱，获得呈深蓝色固体状的标题化合物(2.2g，40％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.25-7.14(m，2h)，6.90-6.79(m，4h)，6.60-6.55(m，1h)，5.44(dd，j＝13.1，5.4hz，1h)，4.74(s，2h)，3.73(s，3h)，3.31(s，3h)，3.15-3.02(m，6h)，2.85-2.78(m，1h)，2.75-2.65(m，1h)，2.56-2.51(m，2h)，2.39-2.28(m，2h)，2.27-2.22(m，2h)，2.07-1.99(m，2h)，1.73-1.64(m，2h)，1.41(s9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝606.35。[2447]根据制备中间物g-4-83的程序的步骤1制备表44中的中间物。[2448]表44.根据上文制备的中间物的表征数据。二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(179mg，0.39mmol)、tea(118mg，1.17mmol)和hatu(190mg，0.50mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。混合物被减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱c18硅胶；流动相a：水(加上10mmol/lacoh)；流动相b：can；梯度(b％)：40％到60％于20min内；检测器：uv254/220nm；所需洗脱份是在58％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(229mg，50％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，7.92-7.85(m，3h)，782-7.74(m，3h)，7.43(t，j＝7.4hz，2h)，7.34(t，j＝7.4hz，2h)，7.23-7.14(m，3h)，7.13-7.04(m，3h)，7.06-6.93(m，4h)，6.85(d，j＝8.0hz，lh)，6.70(s，1h)，5.76(s，1h)，5.33(dd，j＝12.6，5.4hz，1h)，5.05(d，j＝10.5hz，1h)，4.39(s，2h)，4.25(d，j＝7.0hz，2h)，3.88(s，2h)，3.58(s，3h)，3.56-3.47(m，3h)，3.42(d，j＝5.5hz，2h)，3.40-3.34(m，12h)，3.3l(s，2h)，3.10(s，2h)，2.86(s，2h)，2.68-2.52(m，4h)，2.08(s，6h)，1.69(s，4h)，1.06(d，j＝6.2hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝1189.70。[2455]根据制备中间物g的以上步骤5制备表46中的以下中间物。[2456]表46.根据上文制备的中间物的表征数据。[2457][2458][2459][2460][2461][2462]n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[[4-([[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨甲酰基]甲基)苯基]甲氧基]戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物g10)[2463][2464]在25℃下在氮气气氛下向(2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(302mg，0.65mmol)于dma(3.00ml)中的溶液中添加[4-([[(2r，3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]乙酸(150mg，0.38mmol)、tea(154mg，1.52mmol)和hatu(188mg，0.49mmol)。在再搅拌1小时之后，所得混合物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn：梯度：35％-55％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv254/220nm；所需洗脱份是在46％b处收集且减压浓缩，获得呈白色发泡体状的标题化合物(200mg，65％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.79(s，1h)，7.66(s，1h)，7.41-7.25(m，6h)，7.21(d，j＝7.4hz，2h)，6.43-6.11(m，2h)，5.82(s，1h)，4.83(d，j＝9.2hz，1h)，4.69(s，1h)，4.65-4.44(m，4h)，4.44-4.27(m，2h)，4.02(d，j＝11.0hz，1h)，3.74-3.52(m，4h)，2.52(s，3h)，2.44(s，1h)，2.23(s，2h)，2.14(d，j＝9.3hz，1h)，2.01(s，3h)，1.66(s，1h)，1.43(s，9h)，1.18(d，j＝5.7hz，3h)，0.87(s，9h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝807.35。[2465]根据制备中间物g10的以上程序制备表47中的以下中间物。[2466]表47.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2467][2468][2469][2470][2471][2472][2473][2474][2475][2476][2477][2478][2479][2480][2481][2482][2483][2484][2485][2486][2487][2488][2489][2490][2491][2492][2493][2494][2495][2496][2497][2498][2499][2500][2501][2502][2503][2504][2505][2506][2507][2508][2509][2510][2511][2512][2513][2514][2515][2516][2517][2518][2519][2520][2521][2522][2523][2524][2525][2526][2527][2528][2529][2530][2531][2532][2533][2534][2535][2536][2537][2538][2539][2540][2541]n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-([4-[3-([[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨甲酰基)吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨甲酰基]氨基)乙基]苯基]甲氧基)戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物g113)[2542][2543]在0℃下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-4-[[4-(3-氨基丙基)苯基]甲氧基]-1-氨基甲酰戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.31g，3.329mmol)和tea(1.01g，9.987mmol)于dcm(10.00ml)中的搅拌溶液中逐份添加三光气(345.74mg，1.165mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌2小时。在0℃下向以上混合物中逐份添加(2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1.44g，3.335mmol)。在室温下再搅拌所得混合物2小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用ch2cl2/meoh(12∶1)洗脱，获得呈黄色固体状的标题化合物(1.15g，41％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(s，1h)，7.67(s，1h)，7.34(d，j＝1.3hz，3h)，7.21(t，j＝6.9hz，4h)，7.14(dd，j＝12.2，7.8hz，4h)，6.45(d，j＝27.0hz，2h)，4.90(d，j＝9.5hz，2h)，4.56(dd，j＝11.6，3.9hz，2h)，4.39-4.28(m，3h)，3.57-3.52(m，5h)，2.65-2.60(m，4h)，2.51(s，3h)，2.26-2.20(m，2h)，2.09-1.89(m，2h)，1.81-1.77(m，2h)，1.60-1.56(m，2h)，1.43(s，9h)，1.19(s，3h)，0.95(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝850.65。[2544]碳酸4-[3-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁基](甲基)氨基)-2-氟苯基]丁基4-硝基苯酯(中间物g166)[2545][2546]n-[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨基甲酸4-[3-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁基](甲基)氨基)-2-氟苯基]丁酯。在0℃下在氮气范围下向n-(4-氨甲酰基-1-[[2-氟-3-(4-羟丁基)苯基](甲基)氨基]丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(693mg，1.69mmol)和吡啶(200mg，2.53mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加于thf(10ml)中的氯甲酸4-硝基苯酯(374mg，1.85mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时，直至活性酯经完全转化。反应混合物用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭且用ea(20ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到粗碳酸4-[3-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁基](甲基)氨基)-2-氟苯基]丁基酯4-硝基苯酯中间物。将粗中间物再溶解于thf(10ml)中。接着在室温下在氮气气氛下向以上溶液中添加(2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(972mg，2.02mmol)、tea(340mg，3.37mmol)和dma(5ml)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。所得混合物被减压浓缩且通过反相急骤色谱在以下条件下纯化残余物：柱，sphericalc18柱，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；梯度：40％到60％b于20min内；检测器：uv254/220nm。所需洗脱份是在53％b处收集，被减压浓缩且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(852mg，57.36％)；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.99(s，1h)，8.39(d，j＝7.7hz，1h)，7.41(d，j＝17.1hz，4h)，7.22(s，1h)，6.94(t，j＝7.7hz，2h)，6.79(t，j＝8.2hz，1h)，6.73(t，j＝6.8hz，1h)，6.69(s，1h)，6.55(d，j＝9.1hz，1h)，5.11(s，1h)，4.95-4.87(m，1h)，4.44(t，j＝8.0hz，1h)，4.29(s，1h)，4.18(d，j＝9.1hz，1h)，4.01(s，1h)，3.95(s，1h)，3.62-3.58(m，2h)，3.08-3.02(m，2h)，2.79(d，j＝4.0hz，3h)，2.60-2.56(m，3h)，2.46(s，3h)，2.08-1.94(m，4h)，1.84-1.73(m，2h)，1.63-1.57(m，4h)，1.46-1.42(m，1h)，1.37(s，9h)，1.34-1.30(m，2h)，0.94(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1] ＝882.35[2547]根据制备中间物g166的程序制备表48中的中间物。[2548]表48.根据上文制备的中间物的表征数据。[2549][2550](4s，5r)-4-氨基-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)己酰胺盐酸盐(中间物h)[2551][2552]在0℃下在氮气气氛下向n-[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)戊-3-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.54mmol)于1，4-二噁烷(6.00ml)中的溶液中添加hcl(4m于1，4-二噁烷中，6.00ml)。在室温下搅拌所得混合物5小时。减压浓缩所得混合物，获得呈棕色固体状的标题化合物(350mg，96％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.08(s，1h)，7.73-7.66(m，1h)，7.43(s，1h)，7.29(d，j＝8.0hz，2h)，7.18(d，j＝7.9hz，2h)，7.05-6.99(m，2h)，6.90-6.84(m，2h)，5.34(dd，j＝12.9，5.2hz，1h)，4.53(d，j＝11.8hz，1h)，4.45(d，j＝11.7hz，1h)，4.22(d，j＝6.5hz，1h)，3.75(dd，j＝6.2，3.4hz，1h)，3.52-3.48(m，7h)，3.34-3.29(m，4h)，2.68-2.60(m，5h)，2.27-2.21(m，2h)，2.04-1.95(m，2h)，1.81-1.73(m，6h)，1.69-1.59(m，2h)，1.28-1.21(m，3h)，1.15(d，j＝6.6hz，2h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝638.40。[2553]根据制备中间物h的以上程序制备表49中的以下中间物。[2554]表49.根据以上程序制备的中间物的表征数据。[2555][2556][2557][2558][2559][2560][2561][2562][2563][2564][2565][2566][2567][2568][2569][2570][2571][2572][2573][2574][2575][2576][2577][2578][2579][2580][2581][2582][2583][2584][2585][2586][2587][2588][2589][2590][2591][2592][2593][2594][2595][2596][2597][2598][2599][2600][2601][2602][2603][2604][2605][2606][2607][2608][2609][2610][2611][2612][2613][2614][2615][2616][2617][2618][2619][2620][2621][2622][2623][2624][2625][2626][2627][2628][2629][2630][2631][2632][2633]((3s，6s)-6-(((2r，3s)-6-氨基-2-((4-(3-(2-(3-(1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)丙氧基)乙氧基)乙基)苯甲基)氧基)-6-侧氧基己-3-基)氨甲酰基)-4-侧氧基-1，2，3，4，6，7-六氢氮呼并[3，2，1-hi]吲哚-3-基)氨基甲酸(9h-茀-9-基)甲酯(中间物i)[2634][2635]在0℃下在氮气气氛下向(3s，6s)-3-((((9h-茀-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-侧氧基-1，2，3，4，6，7-六氢氮呼并[3，2，1-hi]吲哚-6-甲酸(139mg，0.30mmol)于dma(7.00ml)中的溶液中添加tea(120mg，1.19mmol)和hatu(147mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，接着添加(4s，5r)-4-氨基-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)己酰胺盐酸盐(200mg，0.30mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。完成后，所得混合物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：30％-50％b于20分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/200nm；所需洗脱份是在46％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(200mg，62％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.08(s，1h)，7.90(d，j＝7.6hz，2h)，7.84(d，j＝9.0hz，1h)，7.75(q，j＝7.0hz，3h)，7.43(t，j＝7.4hz，2h)，7.34(t，j＝7.4hz，2h)，7.31-7.26(m，1h)，7.20-7.08(m，4h)，7.08-6.92(m，5h)，6.87(d，j＝8.0hz，1h)，6.69(s，1h)，5.33(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，5.06(d，j＝10.6hz，1h)，4.45(s，1h)，4.40(s，2h)，4.27(p，j＝8.3，7.3hz，3h)，4.13(s，1h)，3.78(s，1h)，3.51(s，3h)，3.48-3.38(m，4h)，3.32-3.33(m，9h)，3.05(s，2h)，2.85(d，j＝15.9hz，2h)，2.56-2.73(m，5h)，2.2.00-2.10(m，1h)，1.92-1.75(m，5h)，1.56(s，1h)，1.07(d，j＝6.4hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝1088.30。[2636]根据制备中间物i的以上程序合成表50中的以下中间物。[2637]表50.根据上文制备的中间物的表征数据。[2638][2639][2640][2641][2642][2643][2644][2645][2646][2647][2648][2649][2650][2651][2652][2653][2654][2655][2656][2657][2658][2659][2660][2661][2662][2663][2664][2665][2666][2667][2668][2669][2670][2671][2672][2673][2674][2675][2676][2677][2678][2679][2680][2681][2682][2683][2684][2685][2686][2687][2688][2689][2690][2691][2692][2693][2694][2695][2696][2697][2698][2699][2700][2701][2702][2703][2704][2705][2706][2707][2708][2709][2710][2711][2712][2713][2714][2715][2716][2717][2718][2719][2720][2721][2722][2723][2724][2725][2726][2727][2728][2729][2730]n-[(2s，11s)-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-7-[4-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丁氧基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物i184)[2731][2732]n-[(2s，11s)-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-7-[4-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丁氧基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向3-[5-(4-溴丁基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(234mg，0.59mmol)于dmf(6ml)中的溶液中添加nah(48mg，1.19mmol，60wt％于矿物油中)。搅拌混合物15分钟，接着添加3-[5-(4-溴丁基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(234mg，0.59mmol)且在环境温度下搅拌混合物16小时。在0℃下通过添加饱和nh4cl(水溶液)(4ml)淬灭反应物。过滤所得混合物。用dmf(3×1ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-60％b于25min内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在50％b处收集且减压浓缩，获得呈黄色固体状的n-[(2s，11s)-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-7-[4-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丁氧基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，15％)：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，8.78-8.72(m，1h)，8.35-8.11(m，1h)，7.42-7.15(m，11h)，7.11-6.84(m，5h)，6.83-6.53(m，2h)，6.10(dd，j＝8.5，3.7hz，1h)，5.35(dd，j＝12.5，5.0hz，1h)，5.21-4.92(m，1h)，4.38-4.32(m，1h)，4.14-4.05(m，3h)，3.78(q，j＝6.3hz，1h)，3.22(s，3h)，3.06-2.58(m，6h)，2.20-1.87(m，6h)，1.82-1.74(m，6h)，1.39(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝969.40。[2733]根据制备中间物i184的程序制备表51中的中间物。[2734]表51.根据上文制备的中间物的表征数据。[2735][2736]乙酸(3r，5s)-1-[(2s)-2-(6-[3-[(2s)-2-[[(2s，11s)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基]-5-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-3-酯(中间物i186)[2737][2738]乙酸(3r，5s)-1-[(2s)-2-(6-[3-[(2s)-2-[[(2s，11s)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基]-5-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-3-酯。在0℃下在氮气气氛下向n-[(2s，11s)-2-[[(2s)-4-氨甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，0.73mmol)、tea(185mg，1.83mmol)和dmap(8.92mg，0.073mmol)于dma(1ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含乙酰氯(287mg，3.65mmol)的dma(1ml)。在室温下搅拌2小时之后，混合物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱，sphericalc18柱，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；梯度：30％到50％b于20min内；检测器：uv254/220nm。所需洗脱份是在43％b处收集，减压浓缩且冻干，获得呈白色固体状的乙酸(3r，5s)-1-[(2s)-2-(6-[3-[(2s)-2-[[(2s，11s)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3，3-二甲基丁酰基]-5-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-3-酯(755mg，91％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.99(s，1h)，8.41(d，j＝7.8hz，1h)，8.08(d，j＝7.4hz，1h)，7.82(d，j＝8.7hz，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，2h)，7.38(d，j＝8.2hz，2h)，7.24(s，1h)，7.13-7.02(m，3h)，7.02-6.91(m，3h)，6.84-6.80(m，1h)，6.74(s，1h)，5.19(s，1h)，5.06-5.02(m，1h)，4.91(q，j＝7.1hz，1h)，4.47(t，j＝8.4hz，1h)，4.36(d，j＝8.7hz，1h)，4.00-3.96(m，5h)，3.76-3.72(m，1h)，3.44-3.40(m，1h)，3.08(s，1h)，3.01(d，j＝17.2hz，1h)，2.89-2.85(m，1h)，2.59-2.55(m，2h)，2.46(s，3h)，2.25-2.21(m，2h)，2.12(dd，j＝14.8，7.7hz，3h)，2.00(s，3h)，1.84(s，1h)，1.71(s，1h)，1.53-1.49(m，5h)，1.39(s，9h)，1.34-1.23(m，6h)，1.15-1.11(m，1h)，0.95(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝1137.50。[2739]n-[(2s，11s)-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-[(4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基)甲基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物i187)[2740][2741]步骤1：3-[3-甲基-2-侧氧基-5-[(4-侧氧基环己基)甲基]-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮。向3-(5-[1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(1g，2.42mmol)于dcm(40ml)中的搅拌溶液中添加tfa(4ml，53.8mmol)。将所得混合物在环境温度下在氮气气氛下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化粗产物(柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(加上0.1％tfa)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到50％b于25分钟内，检测器：uv254/220nm。在40％b处收集含有所需产物的洗脱份且减压浓缩，获得呈白色固体状的3-[3-甲基-2-侧氧基-5-[(4-侧氧基环己基)甲基]-1，3-苯并二唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(570mg，64％)：1hnmr(300mhz，cd3od)δ7.02(d，j＝7.1hz，2h)，6.93(d，j＝8.1hz，1h)，5.34-5.31(m，1h)，4.88-4.86(m，2h)，3.45-3.41(m3h)，3.32-3.31(m，1h)，2.98-2.76(m，2h)，2.60(d，j＝6.7hz，2h)，2.01-1.96(m，2h)，1.61(d，j＝11.0hz，3h)，1.28-1.25(m，3h)；基]氨基甲酸叔丁酯。在室温下向n-[(2s，11s)-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-[(4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]亚环己基)甲基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.20mmol)于thf(8ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(50mg，10％wt)。将所得混合物在室温下在氢气气氛(1.5atm)下搅拌16小时。过滤所得混合物，用meoh(5×25ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(加上0.1％hoacv/v)；流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到50％b于25min内；检测器：uv254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在40％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的n-[(2s，11s)-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-[(4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基)甲基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，85％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.09(s，1h)，8.75-8.73(m，1h)，8.31-8.12(m，1h)，7.36-7.19(m，11h)，7.08-6.94(m，3h)，6.89-6.75(m，3h)，6.11-6.04(m，1h)，5.38-5.30(m，1h)，5.08-5.06(m，1h)，4.35-4.29(m，1h)，4.05-3.98(m，1h)，3.46(d，j＝1.8hz，2h)，3.09-2.82(m，4h)，2.76-2.54(m，4h)，2.38-2.36(m，1h)，2.13-1.96(m，5h)，1.93-1.87(m，1h)，1.79-1.77(m，1h)，1.64(d，j＝8.6hz，2h)，1.56-1.52(m，2h)，1.47-1.40(m，3h)1.38(s，9h)，1.30-1.03(m，6h)，0.96-0.75(m，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝1007.45。[2745](4s，5r)-4-[[(2s，11s)-11-氨基-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-基]甲酰胺基]-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)己酰胺乙酸盐(中间物j)[2746][2747]在室温下在氮气气氛下将n-[(2s，11s)-2-[[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)戊-3-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸9h-茀-9-基甲酯(200mg，0.18mmol)于dmf(3.50ml)中的溶液用二乙胺(0.70ml)处理20分钟。用acoh将混合物酸化到ph＝5。混合物被减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lacoh)；洗脱剂b：acn；梯度：15％-35％b于20分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/200nm；所需洗脱份是在28％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(85mg，54％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.80(d，j＝9.3hz，1h)，7.18(d，j＝7.9hz，2h)，7.15-7.09(m，2h)，7.06-6.97(m，4h)，6.96-6.84(m，2h)，6.67(s，1h)，5.33(dd，j＝12.6，5.4hz，1h)，5.05(d，j＝10.8hz，1h)，4.41(s，2h)，3.84-3.73(m，1h)，3.55(d，j＝5.0hz，2h)，3.51(s，3h)，3.46-3.35(m，4h)，3.06-2.95(m，2h)，2.92-2.80(m，2h)，2.73-2.57(m，5h)，2.47-2.37(m，3h)，2.12-1.93(m，4h)，1.90(s，3h)，1.89-1.70(m，5h)，1.62-1.47(m，2h)，1.08(d，j＝6.3hz，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝866.50。[2748]根据制备中间物j的程序合成表52中的以下中间物。[2749]表52.根据上文制备的中间物的表征数据。[2750][2751][2752][2753][2754][2755][2756][2757][2758][2759][2760][2761][2762][2763][2764][2765][2766][2767][2768][2769][2770][2771][2772][2773][2774][2775][2776][2777][2778][2779][2780][2781][2782][2783][2784][2785][2786][2787][2788][2789][2790](2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-氨基-3-[6-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]己酰基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-n-(二苯甲基)戊二酰胺；三氟乙酸(中间物j73)[2791][2792]根据制备中间物g的步骤4制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，8.86(t，j＝8.4hz，1h)，8.40-8.25(m，4h)，7.38-7.21(m，11h)，7.07-6.97(m，2h)，6.87(dt，j＝8.1，1.8hz，1h)，6.79(s，1h)，6.10(d，j＝8.4hz，1h)，5.34(dd，j＝12.8，5.4hz，1h)，4.56-4.31(m，4h)，4.19(dd，j＝11.3，5.7hz，1h)，3.95(d，j＝14.3hz，1h)，3.81(s，1h)，3.50-3.35(m，1h)，3.33(s，3h)，3.25-3.08(m，1h)，3.05-2.81(m，2h)，2.77-2.56(m，5h)，2.46-2.26(m，1h)，2.25-1.44(m，12h)，1.45-1.18(m，2h)；ms(esi，m/z)：[(m-1)]-＝874.10。[2793]根据制备中间物g的程序的步骤4的程序制备表53中的以下中间物。[2794]表53.根据上文制备的中间物的表征数据。[2795][2796][2797][2798][2799][2800][2801][2802][2803][2804][2805][2806][2807][2808][2809][2810][2811][2812][2813][2814][2815][2816][2817][2818][2819][2820][2821][2822][2823][2824][2825][2826][2827][2828][2829][2830][2831][2832][2833][2834][2835][2836][2837][2838][2839][2840][2841][2842][2843][2844][2845][2846][2847][2848][2849][2850][2851][2852][2853][2854][2855][2856][2857][2858][2859][2860](2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-氨基-3-[6-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]己酰基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-n-(二苯甲基)戊二酰胺(中间物j79)[2861][2862]将n-[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-3-[6-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]己-5-炔酰基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.31mmol)于(cf3)2choh(15.0ml)中的溶液在65℃下在氮气气氛下搅拌4天。将所得混合物冷却到室温且减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2∶meoh＝10∶1)纯化残余物，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(180mg，64％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.12(s，1h)，8.74(d，j＝8.7hz，1h)，8.15(dd，j＝16.0，7.9hz，1h)，7.36-7.19(m，12h)，7.14-7.07(m，2h)，6.75(d，j＝12.6hz，1h)，6.09(dd，j＝8.5，2.3hz，1h)，5.38(dd，j＝12.8，5.4hz，1h)，4.45-4.27(m，5h)，4.14(d，j＝7.9hz，1h)，4.00-3.72(m，3h)，3.72-3.43(m，2h)，3.32(s，3h)，2.94(m，2h)，2.79-2.55(m，2h)，2.49-2.41(m，2h)，2.20-1.89(m，3h)，1.89-1.54(m，10h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝872.50。[2863]根据制备中间物j79的以上程序制备表54中的以下中间物。[2864]表54.根据上文制备的中间物的表征数据。[2865][2866][2867]n-[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-八氢-1h-吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物k)[2868][2869]步骤1：n-[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨基甲酸9h-茀-9-基甲酯。在25℃下向(2s)-4-氨甲酰基-2-[[(9h-茀-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸(根据文献wo2007/1306合成)(20.0g，54.3mmol)和tea(11.0g，110mmol)于dma(400ml)中的溶液中添加二苯甲胺(10.9g，0.06mmol)和hatu(24.8g，0.065mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。通过在室温下缓慢添加水(200ml)使产物沉淀，且通过过滤收集且用水(2×50.0ml)洗涤。固体用丙酮(100ml)湿磨30分钟。过滤之后，收集滤饼且用丙酮(2×30.0ml)洗涤。在真空中干燥固体，获得呈白色固体状的标题化合物(38.0g，73％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.80(d，j＝8.5hz，1h)，7.90(d，j＝7.5hz，2h)，7.74(dd，j＝7.5，4.8hz，2h)，7.55(d，j＝8.3hz，1h)，7.42(td，j＝7.5，2.1hz，2h)，7.37-7.20(m，12h)，6.78(s，1h)，6.11(d，j＝8.4hz，1h)，4.33-4.08(m，4h)，2.30-2.03(m，2h)，1.91(ddt，j＝15.1，10.3，5.2hz，1h)，1.79(ddt，j＝13.6，9.2，4.9hz，1h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝534.40。[2870]根据制备中间物k的程序的步骤1制备表55中的中间物。[2871]表55.根据上文制备的中间物的表征数据。[2872][2873]步骤2：(2s)-2-氨基-n-(二苯甲基)戊二酰胺。在室温下在氩气气氛下向n-[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨基甲酸9h-茀-9-基甲酯(4.00g，7.50mmol)于dmf(10.0ml)中的搅拌溶液中逐滴添加哌啶(5.00ml)。在室温下搅拌所得混合物1小时。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：sphericalc18，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmol/lnh4hco3)；流动相b：acn；流动速率：80ml/min；梯度：30％b-50％b于20min内；检测器：uv254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在39％b处收集且减压浓缩，获得呈灰白色固体状的标题化合物(2.0g，86％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.67(d，j＝8.6hz，1h)，7.39-7.21(m，10h)，6.70(s，1h)，6.10(d，j＝7.5hz，1h)，3.24(dd，j＝8.3，5.0hz，1h)，2.23-2.03(m，2h)，1.85(d，j＝5.4hz，2h)，1.65-1.51(m，1h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝312.10。[2874]步骤3：(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-3-甲酸苯甲酯。在室温下在空气气氛下向(5s，8s，10ar)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-甲酸(1.00g，2.17mmol)、(2s)-2-氨基-n-(二苯甲基)戊二酰胺(0.74g，2.38mmol)和tea(0.44g，4.33mmol)于dma(20.0ml)中的搅拌溶液中逐份添加pybop(1.69g，3.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过添加水(60.0ml)来淬灭反应物。用etoac(3×50.0ml)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，粗物质)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41-7.13(m，15h)，6.19(d，j＝8.3hz，1h)，5.71-5.45(m，2h)，5.17(s，2h)，4.64(dd，j＝60.9，9.1hz，2h)，4.38-4.18(m，1h)，3.77-3.50(m，2h)，3.35(s，1h)，2.50-2.29(m，2h)，2.19(dd，j＝26.1，16.3hz，3h)，2.02-1.89(m，3h)，1.73-1.52(m，2h)，1.45(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝755.25。[2875]步骤4：n-[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氧甲酰基]-6-侧氧基-八氢-1h-吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-3-甲酸苯甲酯(10.0g，13.3mmol)于thf(200ml)中的溶液中添加10％钯/活性碳(140mg)。将混合物脱气三次且在室温下使用氢气球氢化4小时。过滤所得混合物。用thf(3×20.0ml)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，80g；洗脱剂a：水(加上10mmol/ltea)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-55％b于15分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在48％b处收集且减压浓缩，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(7.0g，85％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.91(d，j＝7.9hz，1h)，8.34(d，j＝8.6hz，1h)，7.40-7.18(m，11h)，6.78(s，1h)，6.09(d，j＝8.6hz，1h)，5.94(d，j＝7.6hz，1h)，4.70-4.58(m，1h)，4.36(dt，j＝19.5，10.2hz，2h)，4.30-4.17(m，1h)，3.13(d，j＝14.1hz，1h)，3.02(td，j＝6.6，3.9hz，2h)，2.80(dd，j＝11.9，6.2hz，2h)，2.65(t，j＝12.9hz，1h)，2.47-2.23(m，2h)，2.02(td，j＝14.2，12.5，6.4hz，2h)，1.91-1.64(m，4h)，1.39(s，10h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝621.30。[2876]根据制备中间物k的程序的步骤4制备表56中的中间物。[2877]表56.根据上文制备的中间物的表征数据。[2878][2879][2880]5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-1h-吲哚-2-甲酸(中间物l)[2881][2882]在室温下向5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(根据文献wo2010/077589合成)(5.00g，14.8mmol)于thf(50.0ml)中的搅拌溶液中逐份添加h2o(50.0ml)和lioh(5.29g，221mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用hcl水溶液(1m)将混合物酸化到ph6。通过过滤收集沉淀的固体且用水(2×10.0ml)洗涤。接着将其在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.20g，48％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.59(ddd，j＝3.4，1.7，0.8hz，1h)，7.42(dq，j＝8.6，1.0hz，1h)，7.24(dt，j＝8.5，1.9hz，1h)，7.13(t，j＝0.8hz，1h)，4.03(dqd，j＝8.1，7.1，2.9hz，4h)，3.34(s，1h)，3.29(s，1h)，1.26(t，j＝7.1hz，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝312.10。[2883]2-(4-硝基苯氧基羰基)-1h-吲哚-5-羰基膦酸(中间物m)d6)δ12.36(s，1h)，8.78(d，j＝1.7hz，1h)，7.96(dd，j＝8.9，1.7hz，1h)，7.61-7.55(m，1h)，7.39(dd，j＝2.1，0.9hz，1h)，4.19(dqd，j＝8.4，7.1，1.6hz，4h)，1.29(t，j＝7.0hz，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝326.05。[2888]步骤4：5-((二乙氧基磷酰基)羰基)-1h-吲哚-2-甲酸4-硝基苯酯。在室温下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1h-吲哚-2-甲酸(500mg，1.54mmol)和对硝基苯酚(321mg，2.31mmol)于dcm(15.0ml)中的搅拌混合物中添加dcc(476mg，2.31mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化粗产物：(柱：sphericalc18，20～40μm，120g；流动相a：水，流动相b：acn；流动速率：45ml/min；梯度(b％)：40％～70％，30分钟；检测器：uv254/220nm；rt：32分钟)，获得呈黄色固体状的标题化合物(300mg，44％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.84(d，j＝2.2hz，1h)，8.88(d，j＝1.7hz，1h)，8.41-8.38(m，2h)，8.06-8.03(m，1h)，7.81-7.79(m，1h)，7.72-7.69(m，2h)，7.68-7.65(m，1h)，4.26-4.17(m，4h)，1.31(t，j＝7.0hz，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m-1)]-＝444.95。[2889]根据制备中间物m的程序的步骤4制备表57中的中间物。[2890]表57.根据上文制备的中间物的表征数据。[2891][2892][2893]步骤5：(2-((4-硝基苯氧基)羰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸(中间物m)。在室温下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1h-吲哚-2-甲酸4-硝基苯酯(300mg，0.67mmol)于dcm(10.0ml)中的搅拌溶液中逐滴添加tmsi(404mg，2.02mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化粗产物：(柱：sphericalc18，20～40μm，120g；流动相a：水，流动相b：acn；流动速率：45ml/min；梯度(b％)：15％～35％，20分钟；检测器：uv254/220nm；rt：20分钟)，获得呈黄色固体状的标题化合物(150mg，57％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.76-12.70(m，1h)，8.94-8.91(m，1h)，8.41-8.36(m，2h)，8.05(dd，j＝8.8，1.6hz，1h)，7.73(q，j＝1.0hz，1h)，7.72-7.67(m，2h)，7.62(d，j＝8.8hz，1h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m-1)]-＝388.85。[2894]根据制备中间物m的程序的步骤5制备表58中的中间物。[2895]表58.根据上文制备的中间物的表征数据。[2896][2897](2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物n)[2898][2899]步骤1：n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。向n-[(1s)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0g，233mmol)和4-甲基噻唑(25.5g，257mmol)于dmf(500ml)中的溶液中添加acok(45.8g，466mmol)和pd(oac)2(5.24g，23.3mmol)。在80℃下在氮气气氛下搅拌16小时之后。将反应物冷却到室温且通过添加水(200ml)来淬灭。用etoac(3×300ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(4×300ml)洗涤，用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(10∶1至8∶1)洗脱，获得呈淡黄色固体状的标题化合物(30.0g，38％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.86(s，1h)，7.48-7.36(m，4h)，4.82-4.63(m，1h)，2.48(s，3h)，1.43(s，9h)，1.42(d，j＝6.9hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝319.15。[2900]根据制备中间物n的程序的步骤1制备表59中的中间物。[2901]表59.根据上文制备的中间物的表征数据。[2902][2903]步骤2：(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙胺盐酸盐。在25℃下在氮气气氛下向n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(30.0g，94.2mmol)于二噁烷(150ml)中的搅拌溶液中逐滴添加hcl(气体)于1，4-二噁烷(4m，100ml)中的溶液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌3小时。过滤所得混合物。滤饼用etoac(2×50.0ml)洗涤且干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(29.0g，97％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ10.11(s，1h)，7.75(s，4h)，4.63(q，j＝6.9hz，1h)，2.67(s，3h)，1.73(d，j＝6.9hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝219.10。[2904]根据制备中间物n的程序的步骤2制备表60中的中间物。[2905]表60.根据上文制备的中间物的表征数据。[2906][2907]步骤3：(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2s，4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(24.0g，104mmol)和hatu(46.6g，123mmol)于dmf(300ml)中的搅拌混合物中逐滴添加(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙胺盐酸盐(24.0g，94.2mmol)和diea(36.5ml，283mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌4小时。在0℃下通过添加水(200ml)来淬灭反应物。用etoac(4×300ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(4×300ml)洗涤，用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(10∶1到1∶10)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(46.0g，96％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.89(s，1h)，7.50-7.41(m，4h)，5.08(td，j＝7.7，5.6hz，1h)，4.44-4.27(m，2h)，3.57(dt，j＝11.5，3.7hz，1h)，3.50(dt，j＝11.4，1.9hz，1h)，2.50(s，3h)，2.30-2.18(m，1h)，1.95(ddd，j＝13.1，8.6，4.6hz，1h)，1.56-1.46(m，3h)，1.44s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝432.15。[2908]根据制备中间物n的程序的步骤3制备表61中的中间物。[2909]表61.根据上文制备的中间物的表征数据。[2910][2911]步骤4：(2s，4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在25℃下在氮气气氛下向(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46.0g，107mmol)于二噁烷(300ml)中的搅拌溶液中逐滴添加hcl(气体)于1，4-二噁烷(4m，150ml)中的溶液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16小时。过滤所得混合物。将滤饼用ch2cl2(3×50.0ml)洗涤且干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(42.0g，96％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ10.11(s，1h)，7.66-7.60(d，j＝8.3hz，2h)，7.57(d，j＝8.3hz，2h)，5.13(q，j＝7.0hz，1h)，4.67-4.54(m，2h)，3.41(dd，j＝12.1，3.5hz，1h)，3.37-3.29(m，1h)，2.65(s，3h)，2.56(ddt，j＝13.5，7.5，1.7hz，1h)，1.98(ddd，j＝13.4，10.6，4.0hz，1h)，1.56(d，j＝7.0hz，3h)：lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝332.1。[2912]根据制备中间物n的程序的步骤4制备表62中的中间物。[2913]表62.根据上文制备的中间物的表征数据。[2914][2915]步骤5：n-[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酸(27.7g，120mmol)和tea(45.3ml，448mmol)于dmf(400ml)中的搅拌混合物中逐份添加(2s，4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(40.0g，109mmol)和hatu(53.7g，142mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌3小时。在25℃下通过添加水(300ml)来淬灭反应物。用etoac(3×300ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×300ml)洗涤，用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用etoac(300ml)湿磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体且用etoac(2×40.0ml)洗涤。由此产生呈淡黄色固体状的标题化合物(50.0g，76％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.90(s，1h)，7.50-7.36(m，4h)，6.40(d，j＝9.3hz，1h)，5.02(p，j＝7.0hz，1h)，4.62(t，j＝8.3hz，1h)，4.46(s，1h)，4.34-4.27(m，1h)，3.87(d，j＝11.1hz，1h)，3.76(dd，j＝10.9，4.0hz，1h)，2.50(s，3h)，2.24(dd，j＝13.2，7.8hz，1h)，2.06-1.93(m，1h)，1.56-1.48(m，3h)，1.46(s，9h)，1.03(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝545.40。[2916]根据制备中间物n的程序的步骤5制备表63中的中间物。[2917]表63.根据上文制备的中间物的表征数据。[2918][2919]步骤6：(2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物n)。在25℃下在氮气气氛下向n-[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(49.0g，90.0mmol)于meoh(100ml)和二噁烷(400ml)中的搅拌混合物中逐滴添加hcl(气体)于1，4-二噁烷(4m，200ml)中的溶液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16小时。减压浓缩所得混合物。由此产生呈淡黄色固体状的标题化合物(50.0g，98％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ10.10(s，1h)，7.66-7.57(d，j＝8.4hz，2h)，7.55(d，j＝8.4hz，2h)，5.03(q，j＝7.0hz，1h)，4.73(dd，j＝9.5，7.7hz，1h)，4.53-4.46(m，1h)，4.11(s，1h)，3.90(dt，j＝11.3，1.6hz，1h)，3.7-3.64(m，1h)，3.71-3.60(m，1h)，2.65(s，3h)，2.35(ddt，j＝13.3，7.7，1.8hz，1h)，1.94(ddd，j＝13.5，9.5，4.2hz，1h)，1.54(d，j＝7.0hz，3h)，1.16(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝445.20。[2920]根据制备中间物n的程序的步骤6制备表64中的中间物。[2921]表64.根据上文制备的中间物的表征数据。[2922][2923](2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物n3)[2924][2925]步骤1：4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯酚。在室温下向4-溴苯酚(20.00g，115.601mmol)和4-甲基噻唑(13.75g，138.679mmol)于dmf(100.00ml)中的搅拌混合物中添加koac(22.69g，231.202mmol)和pd(aco)2(2.60g，11.581mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16小时。使所得混合物冷却到室温且过滤。用etoac(3×200ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩被合并的滤液。残余物用1nhcl(500ml)稀释且用etoac(3×300ml)萃取。合并的有机层用盐水(2×300ml)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物用etoac(20ml)和石油醚(5ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体且用石油醚(2×20ml)洗涤。由此产生呈黄色固体状的标题化合物(6g，27％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.74(s，1h)，8.91(s，1h)，7.33-7.26(m，2h)，6.89-6.83(m，2h)，2.42(s，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝192.05。[2926]步骤2：邻-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]羟胺。在0℃下在氮气气氛下向4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯酚(200.00mg，1.046mmol)于dmf(10.00ml)中的搅拌溶液中逐份添加nah(62.74mg，1.569mmol，60％分散液于矿物油中)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。在0℃下经1分钟向以上混合物中逐份添加氨基二苯基磷酸酯(365.81mg，1.569mmol)。在室温下再搅拌所得混合物2小时。在0℃下用水(30ml)淬灭反应物。用etoac(3×30ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(2×30nl)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过反相闪蒸在以下条件下纯化：(柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(0.1％tfa)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：25％b到40％b于25分钟内，254nm。含有所需产物的洗脱份是在32％b处收集，获得呈棕色油状的标题化合物(166mg，77％)：1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ9.11-8.95(m，2h)，7.58-7.48(m，1h)，7.44(dd，j＝8.9，2.7hz，2h)，7.29-7.22(m，2h)，2.50(s，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝207.15。[2927]步骤3：(2s，4r)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在25℃下向(2s，4r)-1-[(2s)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.67g，4.848mmol)和hatu(1.84g，4.848mmol)于dmf(15.00ml)中的搅拌溶液中添加diea(2.51g，19.441mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌15分钟。在25℃下向以上混合物中添加邻-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]羟胺(1.00g，4.848mmol)。在25℃下再搅拌所得混合物2小时。通过反相闪蒸在以下条件下纯化所得溶液：(柱：sphericalc18柱，20-40μm，120g；流动相a：水(0.05％nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到50％b于25分钟内，254nm。含有所需产物的洗脱份是在40％b处收集，获得呈白色固体状的标题化合物(1g，39％)：1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.88(s，1h)，7.42(d，j＝8.3hz，2h)，7.33(d，j＝8.4hz，2h)，4.65-4.50(m，2h)，4.32(s，1h)，4.01-3.75(m，2h)，2.47(s，3h)，2.34-2.13(m，2h)，1.47(s，9h)，1.04(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝533.21。[2928]步骤4：(2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在25℃下向n-[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯氧基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.30g，8.073mmol)于二噁烷(40.00ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含4mhcl的1，4-二噁烷(20.00ml)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体状的标题化合物(4g，粗物质)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.56(s，1h)，9.09(s，1h)，8.27-8.24(m，2h)，7.39(d，j＝8.4hz，2h)，7.25(d，j＝8.4hz，2h)，4.51(t，j＝8.5hz，1h)，4.42(s，1h)，3.95-3.93(m，1h)，3.84(d，j＝10.9hz，1h)，2.44(s，3h)，2.22-2.17(m，1h)，2.02-1.94(m，1h)，1.34-1.25(m，1h)，1.12-1.06(m，1h)，1.02(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝433.15。[2929](5s，8s，10ar)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-甲酸甲酯[2930][2931]在0℃下向(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢-1h-吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-甲酸甲酯(4.44g，13.005mmol)于dcm(50.00ml)中的溶液中添加tea(3.95g，39.015mmol)和乙酰氯(1.53g，19.507mmol)且在室温下搅拌3小时。通过添加饱和nahco3(100ml)淬灭反应物且用dcm(5×100ml)萃取所得混合物。合并的有机层被减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱，c18硅胶；移动相，ch3cn/水(加上10mmol/lnh4hco3)，25％到40％梯度于15分钟内；检测器，uv220/254nm，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.55g，91％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.84(d，j＝6.4hz，1h)，4.50(t，j＝8.6hz，2h)，4.17-4.13(m，1h)，3.97-3.83(m，2h)，3.77(s，3h)，3.42-3.28(m，1h)，3.21(dd，j＝14.3，10.7hz，1h)，2.42-2.33(m，1h)，2.30(s，3h)，2.24-1.97(m，3h)，1.90-1.72(m，2h)，1.44(s，9h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝384.10。[2932]n-[(2s，11s)-6-溴-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物o)[2933][2934]步骤1.(2s，11s)-6-溴-12-侧氧基-11-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-甲酸甲酯。将(2s，11s)-12-侧氧基-11-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-甲酸甲酯(10.00g，28.066mmol)和nbs(7.49g，42.099mmol)于dmf(10.00ml)中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化所得溶液：柱：sphericalc18，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmnh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：80ml/min；梯度：5％-5％b，10分钟，33％b-45％b梯度于20分钟内；检测器：uv254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在40％b处收集且减压浓缩，获得呈黄色固体状的标题化合物(7.0g，57％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(d，j＝7.9hz，1h)，7.32(dd，j＝12.7，2.0hz，2h)，5.16(dd，j＝11.3，2.9hz，1h)，4.67-4.41(m，1h)，3.65(s，3h)，3.57-3.53(m，1h)，3.43-3.37(m，1h)，3.18-3.12(m，1h)，3.1-3.00(m，1h)，2.14-2.11(m，2h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝434.95.436.95。[2935]步骤2.(2s，11s)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-甲酸。将(2s，11s)-6-溴-12-侧氧基-11-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-甲酸甲酯(7.5g，17.234mmol)和lioh水溶液(2m，51.70ml，103.404mmol)于thf(50.00ml)中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。溶液用hcl(1m)中和到ph10。在室温下向以上溶液中添加boc2o(4.06ml，18.585mmol)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。所得溶液通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：sphericalc18，20-40μm，330g；流动相a：水(加上10mmnh4hco3)；流动相b：acn；流动速率：80ml/min；梯度：5％-5％b，10分钟，33％b-45％b梯度于20分钟内；检测器：254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在40％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(5g，68％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.27-7.19(m，2h)，6.95(d，j＝7.7hz，1h)，4.76(dd，j＝10.5，2.1hz，1h)，3.99(q，j＝6.7hz，1h)，3.29-3.26(m，1h)，3.11-2.91(m，3h)，2.02-2.00(m，2h)，1.39(s，9h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-100)] ＝325.05，327.05。[2936]根据制备中间物l的程序制备表65中的中间物。[2937]表65.根据上文制备的中间物的表征数据。[2938][2939]步骤3.n-[(2s，11s)-6-溴-2-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物o)。根据制备中间物g和i的程序制备标题化合物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.81(d，j＝8.4hz，1h)，8.22(d，j＝7.9hz，1h)，7.39-7.15(m，14h)，7.07(d，j＝7.9hz，1h)，6.76(s，1h)，6.08(d，j＝8.3hz，1h)，5.11(dd，j＝10.7，2.7hz，1h)，4.32(td，j＝8.4，5.0hz，1h)，4.09-3.95(m，1h)，3.43-3.40(m，1h)，3.12-2.94(m，2h)，2.94-2.84(m，1h)，2.14-2.02(m，3h)，1.91-1.87(m，1h)，1.83-1.71(m，1h)，1.39(s，9h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-100)] ＝718.10，720.10。[2940]根据制备中间物g的程序制备表66中的中间物。[2941]表66.根据上文制备的中间物的表征数据。[2942][2943]3-[(1r，4r)-4-(羟甲基)环己基]丙酸叔丁酯：[2944][2945]在0℃下在空气气氛下向(1r，4r)-4-[3-(叔丁氧基)-3-侧氧基丙基]环己烷-1-甲酸(5.00g，19.505mmol)于thf(20.00ml)中的搅拌溶液中逐滴添加bh3·thf(1m于thf中，39.01ml，39.01mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应物用meoh(10ml)淬灭且在回流下搅拌1小时。所得混合物用etoac(150ml)稀释。合并的有机层用盐水(3×50ml)洗涤，用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(10∶1)洗脱，获得呈无色油状的标题化合物(2.33g，49％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ3.76(s，2h)，3.27-3.21(m，1h)，3.17(d，j＝6.3hz，2h)，2.15(t，j＝7.6hz，2h)，1.72-1.64(m，5h)，1.40-1.36(m，2h)，1.36(s，9h)，1.31-1.19(m，2h)，1.18-1.10(m，1h)。[2946](2r，3r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁酸甲酯[2947][2948]在25℃下向(2r，3r)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丁酸甲酯(86.0g，369mmol)和咪唑(50.2g，738mmol)于dcm(1.00l)中的溶液中添加tbscl(72.3g，480mmol)且在25℃下搅拌6小时。将所得溶液用h2o(1.00l)稀释且用etoac(3×1.00l)萃取。合并的有机层用盐水(3×1.00l)洗涤且用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/etoac(100∶1到20∶1)洗脱，获得呈淡黄色油状的标题化合物(120g，94％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ5.34-5.26(m，1h)，4.26(dd，j＝8.7，3.7hz，1h)，4.13-4.06(m，1h)，3.76(s，3h)，1.61(s，9h)，1.25(d，j＝6.4hz，3h)，0.88(s，9h)，0.07(s，6h)：lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝348.15。[2949]根据以上程序制备表67中的中间物。[2950]表67.根据上文制备的中间物的表征数据。[2951][2952]叔丁基[(9-碘壬-7-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷[2953][2954]步骤1.9-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]壬-2-炔-1-醇。在25℃下向etmgbr(2.8m于thf中，20.05ml，56.142mmol)于无水thf(200.00ml)中的溶液中添加叔丁基二甲基(辛-7-炔-1-基氧基)硅烷(9g，37.428mmol)于thf(20ml)中的溶液。将溶液回流1小时且接着冷却到0℃。添加多聚甲醛(5.06g，56.142mmol)。将混合物再回流1小时。接着冷却到室温且搅拌12小时。反应物用nahco3(50ml)淬灭。混合物用etoac(3×200ml)萃取，用na2so4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用etoac/石油醚(0％～30％)洗脱，获得呈白色固体状的标题化合物(4.3g，42％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ3.63(t，j＝6.5hz，2h)，2.21(td，j＝7.1，2.7hz，2h)，1.95(t，j＝2.7hz，1h)，1.61-1.49(m，4h)，1.48-1.31(m，4h)，0.92(s，9h)，0.07(s，6h)。[2955]步骤2.叔丁基[(9-碘壬-7-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷。在0℃下向咪唑(1.19g，17.487mmol)和pph3(4.59g，17.487mmol)于et2o(75.00ml)和ch3cn(25.00ml)中的溶液中缓慢添加i2(4.44g，17.487mmol)。将所得浆液升温到室温且接着搅拌20分钟。将所述浆液冷却到0℃。在0℃下向其中逐滴添加9-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]壬-2-炔-1-醇(4.30g，15.897mmol)于et2o(20ml)中的溶液。将溶液缓慢升温到室温且接着搅拌1小时。用己烷(100ml)稀释反应物。接着将其用nahco3水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用na2so4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0％～5％etoac/石油醚洗脱，获得呈白色固体状的标题化合物(4g，66％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ3.89(t，j＝2.5hz，2h)，3.57(t，j＝6.4hz，2h)，2.22-2.17(m，2h)，1.52-1.23(m，9h)，0.86(s，9h)，0.03(s，6h)。[2956]3-(2-溴苯基)丙酸叔丁酯[2957][2958]在室温下向3-(2-溴苯基)丙酸(5.00g，21.827mmol)和boc2o(9.53g，43.654mmol)于t-buoh(50.00ml)中的搅拌混合物中添加dmap(0.80g，6.548mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时。减压浓缩所得混合物。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化粗产物：柱：sphericalc18柱，20-40μm，330g；流动相a：水(加上0.1m甲酸)，流动相b：acn；流动速率：70ml/min；梯度：80％b至95％b于25分钟内，检测器：uv254/220nm。含有所需产物的洗脱份是在92％b处收集，获得呈黄色油状的标题化合物(3.5g，56％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.62-7.57(m，1h)，7.35-7.31(m，2h)，7.18-7.16(m，1h)，2.93(t，j＝7.6hz，2h)，2.54(d，j＝7.6hz，2h)，1.38(s，9h)。[2959](2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁酸(中间物p)[2960][2961]步骤1：(5s，8s，10ar)-8-[[(2s)-1-(叔丁氧基)-4-氨甲酰基-1-侧氧基丁-2-基]氨甲酰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-3-甲酸苯甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(5s，8s，10ar)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-甲酸(4.00g，8.667mmol)和谷氨酸叔丁酯盐酸盐(2.28g，9.551mmol)于dma(40.00ml)中的搅拌溶液中添加tea(2.63g，25.991mmol)和pybop(5.41g，10.396mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/l甲酸)；洗脱剂b：acn；梯度：40％-70％b于30分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：220nm；所需洗脱份是在58％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(4.8g，81％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.28(d，j＝7.2hz，1h)，7.46-7.27(m，5h)，7.24-7.15(m，1h)，7.02-6.67(m，2h)，5.10(d，j＝1.7hz，2h)，4.48-4.23(m，2h)，4.23-4.04(m，2h)，3.78-3.72(m，2h)，3.54(t，j＝14.4hz，2h)，3.26-3.06(m，2h)，2.17(q，j＝6.2，5.0hz，3h)，2.05-1.62(m，4h)，1.48-1.28(m，20h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝646.25。[2962]步骤2：(25)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢-1h-吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁酸叔丁酯。在氮气气氛下向(5s，8s，10ar)-8-[[(2s)-1-(叔丁氧基)-4-氨甲酰基-1-侧氧基丁-2-基]氨甲酰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-3-甲酸苯甲酯(4.60g，7.123mmol)于thf(200.00ml)中的溶液中添加pd/c(758.08mg，10％钯/活性碳)。在室温下在氢气气氛下使用氢气球将混合物氢化16小时。反应完成后，其经由硅藻土垫过滤且减压浓缩。由此产生呈白色固体状的标题化合物(3.7g，91％)。粗产物不经过进一步纯化即直接用于下一步骤中：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.84(d，j＝7.7hz，1h)，7.20(d，j＝6.4hz，1h)，6.81-6.68(m，2h)，4.63-4.54(m，1h)，4.42-4.25(m，2h)，4.13-3.98(m，1h)，3.64-3.55(m，1h)，3.15-3.05(m，1h)，2.88-2.63(m，3h)，2.34-2.06(m，3h)，2.06-1.87(m，1h)，1.87-1.64(m，3h)，1.40(s，9h)，1.37(s，9h)，1.35(d，j＝8.2hz，3h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝512.20。[2963]步骤3：(2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-八氢-1h-吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁酸叔丁酯(695.00mg，1.358mmol)和[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(561.68mg，1.358mmol)于dma(8.00ml)中的搅拌溶液中添加tea(412.38mg，4.075mmol)和pybop(848.30mg，1.630mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/l甲酸)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-55％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：220/254nm；所需洗脱份是在50％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(950mg，73％)：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ11.06(s，1h)，8.27(d，j＝7.7hz，1h)，7.19(d，j＝7.2hz，1h)，7.07-6.89(m，2h)，6.91-6.65(m，2h)，6.50(d，j＝6.8hz，1h)，5.33(dd，j＝12.8，5.4hz，1h)，4.40(q，j＝8.7，7.5hz，2h)，4.20-3.86(m，2h)，3.77(t，j＝13.8hz，2h)，3.61-3.42(m，1h)，3.38-3.29(s，3h)，3.19-3.06(m，1h)，2.99-2.81(m，2h)，2.81-2.54(m，6h)，2.47-2.24(m，2h)，2.16(q，j＝5.4，3.0hz，4h)，2.06-1.87(m，2h)，1.86-1.56(m，4h)，1.44(s，9h)，1.39(s，9h)，1.37-1.33(m，8h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝907.25。[2964]根据制备中间物p的程序的步骤3制备表68中的中间物。[2965]表68.根据上文制备的中间物的表征数据。[2966][2967]步骤4：(2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁酸。在室温下在氮气气氛下向(2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-4-氨甲酰基丁酸叔丁酯(3.80g，4.189mmol)于dcm(20.00ml)中的搅拌溶液中添加tfa(4.00ml，53.852mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4小时。减压浓缩所得混合物。用dcm(10.00ml)稀释所得混合物。在0℃下向以上混合物中逐滴添加tea(1.70g，16.800mmol)和boc2o(1.01g，4.628mmol)。在室温下再搅拌所得混合物16小时。减压浓缩所得混合物。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/l甲酸)；洗脱剂b：acn；梯度：30％-50％b于20分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：220/254nm；所需洗脱份是在42％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(3.0g，80％)：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ12.55(s，1h)，11.08(s，1h)，8.29(d，j＝7.7hz，1h)，7.22(s，1h)，7.01(dd，j＝8.9，4.1hz，2h)，6.93-6.68(m，2h)，6.53(d，j＝6.8hz，1h)，5.35(dd，j＝12.6，5.3hz，1h)，4.48-4.30(m，3h)，4.26-3.99(m，2h)，3.89-3.71(m，2h)，3.33(s，3h)，3.18-3.02(m，1h)，2.90(d，j＝14.9hz，1h)，2.81-2.56(m，2h)，2.42(d，j＝9.6hz，1h)，2.19(d，j＝7.9hz，2h)，2.02(d，j＝13.4hz，2h)，1.89-1.57(m，2h)，1.53-1.29(m，12h)，1.07(d，j＝1.1hz，6h)，1.05(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝851.35。[2968]根据制备中间物p的程序的步骤3制备表69中的中间物。[2969]表69.根据上文制备的中间物的表征数据。[2970](三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基]环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，11.885mmol)于dcm(20.00ml)中的溶液中添加tfa(5.00ml)。将混合物在25℃下搅拌2小时。所得混合物被减压浓缩，获得粗标题化合物(2g)，其不经过进一步纯化即用于下一步骤：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ2.69(s，2h)，1.49(q，j＝4.5hz，2h)，0.91(q，j＝4.8，4.4hz，2h)，0.16(s，9h)。[2976]步骤3：(2s，4r)-1-[(2s)-3，3-二甲基-2-([1-[3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基]环丙基]甲酰胺基)丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺。在25℃下向(2s，4r)-1-[(2s)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(2.30g，5.342mmol)和1-[3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基]环丙烷-1-甲酸(1.05g，5.342mmol)于dma(57.50ml)中的溶液中添加hatu(2.44g，6.410mmol)和tea(2.16g，21.367mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过制备型hplc在以下条件下纯化所得溶液：(柱：xbridgeshieldrp18obd柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：20b到55b于25分钟内；220nm；rt：23min)，获得呈黄色固体状的标题化合物(650mg，20％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.72(s，1h)，7.49(t，j＝5.9hz，1h)，7.40-7.30(m，4h)，6.97(d，j＝7.7hz，1h)，4.76(t，j＝8.0hz，1h)，4.57(dd，j＝14.9，6.5hz，1h)，4.48(s，1h)，4.40(d，j＝7.7hz，1h)，4.32(dd，j＝14.8，5.0hz，1h)，4.16(d，j＝11.5hz，1h)，3.54(dd，j＝11.4，3.5hz，1h)，3.19(s，1h)，2.66-2.53(m，2h)，2.51(s，3h)，2.37(d，j＝18.0hz，1h)，2.21-2.05(m，1h)，1.27-1.08(m，3h)，0.97(s，9h)，0.81-0.65(m，1h)，0.15(s，9h)。lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝609.30。[2977]n-[(3s)-1-(3-溴苯基)-5-氨甲酰基戊-1-炔-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物r)[2978][2979]步骤1：(4s)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己-5-炔酸酯。在0℃下在空气气氛下向(4s)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-侧氧基戊酸甲酯(500.00mg，2.039mmol)和k2co3(563.47mg，4.077mmol)于meoh(8.00ml)中的搅拌混合物中添加赛佛斯-吉尔伯特(seyferth-gilbert)同系化物(411.20mg，2.140mmol)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物。用ch2cl2(2×5ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％etoac/石油醚洗脱，获得呈淡黄色油状的标题化合物(260mg，50％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.93-4.75(m，1h)，4.56-4.34(m，1h)，3.69(s，3h)，2.57-2.38(m，2h)，2.31(d，j＝2.3hz，1h)，2.01(qd，j＝7.1，2.2hz，2h)，1.45(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-100)] ＝142.10。[2980]根据以上程序制备表70中的中间物。[2981]表70.根据上文制备的中间物的表征数据。[2982][2983]步骤2：(4s)-6-(3-溴苯基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己-5-炔酸甲酯。在室温下在氮气气氛下向(4s)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己-5-炔酸甲酯(1.10g，4.559mmol)和[-溴-3-碘-苯(1.55g，5.479mmol)于tea(12.00ml，86.333mmol)和dmso(12.00ml)中的搅拌混合物中添加cui(86.82mg，0.456mmol)和pd(pph3)4(526.81mg，0.456mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却到室温且减压浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/l甲酸)；洗脱剂b：acn；梯度：40％-70％b于30分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在65％b处收集且减压浓缩，获得呈棕色油状的标题化合物(1.5g，79％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.57(t，j＝1.8hz，1h)，7.46(ddd，j＝8.1，2.0，1.1hz，1h)，7.35(dt，j＝7.7，1.3hz，1h)，7.19(t，j＝7.9hz，1h)，4.95-4.80(m，1h)，4.80-4.61(m，1h)，3.71(s，3h)，2.61-2.47(m，2h)，2.10(qt，j＝8.4，3.9hz，2h)，1.48(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-100)] ＝295.95，297.95。[2984]步骤3：(4s)-6-(3-溴苯基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己-5-炔酸。在0℃下在氮气气氛下向(4s)-6-(3-溴苯基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己-5-炔酸甲酯(1.50g，3.785mmol)于二噁烷(15.00ml)中的搅拌溶液中逐滴添加lioh(5.00ml，2m于水中)的溶液。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4小时。减压浓缩所得混合物。用水(10ml)稀释残余物。用hoac将混合物酸化到ph6。通过过滤收集沉淀的固体且用水(2×3ml)洗涤。将其减压干燥，获得呈黄色固体状的标题化合物(1.35g，89％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.61-7.55(m，2h)，7.55-7.46(m，1h)，7.43-7.37(m，1h)，7.33(t，j＝7.8hz，1h)，4.55-4.39(m，1h)，2.31-2.53(m，2h)，1.92-1.83(m，2h)，1.40(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-100)] ＝281.90，283.90。[2985]根据以上程序制备表71中的中间物。[2986]表71.根据上文制备的中间物的表征数据。[2987][2988]步骤4：n-[(3s)-1-(3-溴苯基)-5-氨甲酰基戊-1-炔-3-基]氨基甲酸叔丁酯。[2989]在室温下在nh3(g)气氛下向(4s)-6-(3-溴苯基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己-5-炔酸(1.25g，3.270mmol)和tea(957.56mg，9.463mmol)于dma(20.00ml)中的搅拌溶液中添加pybop(1.97g，3.786mmol)。将所得混合物在室温下在nh3(g)气氛下搅拌2小时。所得溶液通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，80g；洗脱剂a：水(加上10mmol/l甲酸)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-55％b于15分钟内；流动速率：50ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在50％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(1.0g，79％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.64-7.56(m，2h)，7.42(dt，j＝7.8，1.3hz，2h)，7.34(t，j＝7.8hz，2h)，6.80(s，1h)，4.47(q，j＝7.7hz，1h)，2.23(td，j＝7.4，3.8hz，2h)，1.86(q，j＝7.5hz，2h)，1.41(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1-100)] ＝280.95，292.95。[2990]根据以上程序制备表72中的中间物。[2991]表72.根据上文制备的中间物的表征数据。[2992][2993]1-[4-(丙烷-2-磺酰基)苯基]甲胺(中间物t)[2994][2995]步骤1：4-(异丙基硫基)苯甲腈。在室温下在空气气氛下向4-硫基苯甲腈(10.00g，73.975mmol，1.00当量)和2-溴丙烷(27.30g，221.926mmol，3当量)于dmf(150.00ml)中的搅拌混合物中逐份添加k2co3(81.79g，591.804mmol，8当量)。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌16小时。使混合物冷却到室温。通过lcms监测反应。用etoac(3×100ml)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×200ml)洗涤，用无水na2so4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用pe/etoac(5∶1)洗脱，获得呈橙色油状的标题化合物(12.7g，96.85％)；1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.59-7.51(m，2h)，7.41-7.33(m，2h)，3.62-3.52(m，1h)，1.39(d，j＝6.7hz，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝178.20[2996]步骤2：4-(丙烷-2-磺酰基)苯甲腈。在0℃下向4-(异丙基硫基)苯甲腈(5.00g，28.206mmol，1.00当量)于tfa(100.00ml)中的搅拌混合物中逐滴添加h2o2(30％)(100ml)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。通过lcms监测反应。用etoac(3×100ml)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用无水na2so4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，获得呈白色固体状的标题化合物(4.8g，81.32％)；1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.08-7.97(m，2h)，7.95-7.81(m，2h)，3.29-3.20(m，1h)，1.31(d，j＝6.9hz，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝209.95。[2997]步骤3：1-[4-(丙烷-2-磺酰基)苯基]甲胺。在氮气气氛下在250ml圆底烧瓶中向4-(丙烷-2-磺酰基)苯甲腈(4.80g，22.938mmol，1.00当量)于40ml含7mnh3的meoh中的溶液中添加ni(5g)。混合物使用氢气球在室温下在氢气气氛下氢化16小时，通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水；洗脱剂b：acn；梯度：2％-20％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：220/254nm；所需洗脱份是在12％b处收集且减压浓缩，获得呈黄色油状的标题化合物(3.28g，67.04％)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.79(d，j＝8.6hz，2h)，7.64(d，j＝8.0hz，2h)，3.85(s，2h)，3.47-3.27(m，1h)，1.16(dd，j＝6.8，1.2hz，6h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝214.15。[2998]实例[2999]实例1.合成2，2-二甲基丙酸[([4-[(1e)-1-[[(2s，11s)-2-[[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)戊-3-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨甲酰基]丙-1-烯-2-基]苯基]二氟甲基([(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基)磷酰基)氧基]甲酯(i-54)[3000][3001]在室温下向(4s，5r)-4-[[(2s，11s)-11-氨基-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-基]甲酰胺基]-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]丙氧基]乙氧基)乙基]苯基]甲氧基)己酰胺乙酸(80.0mg，0.086mmol)于nmp(2.00ml)中的溶液中添加含nmm(26.2mg，0.26mmol)、dmap(1.10mg，0.009mmol)和(2e)-3-[4-[(双[[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基]磷酰基)二氟甲基]苯基]丁-2-烯酸4-硝基苯酯(72.1mg，0.11mmol)的乙腈(0.50ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型hplc在以下条件下纯化混合物(柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水；流动相b：acn；流动速率：25ml/min；梯度：50％b到65％b于7分钟内；检测器：uv220/254nm。含有所需产物的洗脱份是在6.50分钟处收集且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(22.5mg，19％)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.94(d，j＝7.8hz，1h)，7.64-7.54(m，4h)，7.23(d，j＝6.6hz，1h)，7.14-7.11(m，2h)，7.07(d，j＝8.5hz，3h)，6.96-6.85(m，3h)，6.72(d，j＝7.9hz，1h)，6.24-6.06(m，2h)，5.72-5.43(m，4h)，5.25-5.15(m，2h)，4.69-4.50(m，2h)，4.40(d，j＝11.6hz，1h)，3.96(s，1h)，3.64-3.54(m，6h)，3.50-3.45(m，4h)，3.41-3.09(m，6h)，2.81-2.62(m，8h).2.58(s，3h)，2.44-2.04(m，6h)，2.00-1.85(m，7h)，1.24(s，18h)，1.20(s，3h)；ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝1368.75。[3002]根据实例1的以上程序合成表73中的以下化合物。[3003]表73.例示性stat3降解剂的表征数据[3004][3005][3006][3007][3008][3009][3010][3011][3012][3013][3014][3015][3016][3017][3018][3019][3020][3021][3022][3023][3024][3025][3026][3027][3028][3029][3030][3031][3032][3033][3034][3035][3036][3037][3038][3039][3040][3041][3042][3043][3044][3045][3046][3047]根据实例1的程序，但使用替代(2-((4-硝基苯氧基)羰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸(中间物m)的2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基羰基)-1h-吲哚-5-羰基膦酸(中间物m3)和对应基质合成表74中的以下化合物。[3048]表74.例示性stat3降解剂的表征数据[3049][3050][3051][3052][3053][3054][3055][3056][3057][3058][3059][3060][3061][3062][3063][3064][3065][3066][3067][3068][3069][3070][3071][3072][3073][3074][3075][3076][3077][3078][3079][3080][3081][3082][3083][3084][3085][3086][3087][3088][3089][3090][3091][3092][3093][3094][3095][3096][3097][3098][3099]实例277.2-[[(2s，11s)-2-[[(3s，4r)-1-氨甲酰基-4-[[4-(4-[[(2s)-1-[(2s，4r)-4-羟基-2-[[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-3，3-二甲基-1-侧氧基丁-2-基]氨甲酰基]丁基)苯基]甲氧基]戊-3-基]氨甲酰基]-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-11-基]氨甲酰基]-1h-吲哚-5-甲酸铵(i-131)[3100][3101]在25℃下向(2s，4r)-1-[(2s)-2-[5-[4-([[(2r，3s)-3-[[(2s，11s)-11-氨基-12-侧氧基-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4，13]]十三-4(13)，5，7-三烯-2-基]甲酰胺基]-5-氨基甲酰戊-2-基]氧基]甲基)苯基]戊酰胺基]-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(200.00mg，0.202mmol)和5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1h-吲哚-2-甲酸(78.75mg，0.242mmol)于dma(5.00ml)中的溶液中添加tea(61.25mg，0.605mmol)和pybop(136.50mg，0.262mmol)。在25℃下搅拌溶液4小时。向以上所得溶液中添加nahco3(84.75mg，1.009mmol)于h2o(5.00ml)中的溶液。在25℃下再搅拌所得混合物16小时。粗反应物溶液是通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(加上10mol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：5b到35b于7分钟内；检测器：220/254nm；所需洗脱份是在6.3分钟处收集，浓缩且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(30.5mg，13％)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.90(s，1h)，8.43(s，1h)，7.93(d，j＝8.4hz，1h)，7.52(d，j＝8.3hz，1h)，7.48-7.37(m，4h)，7.36-7.31(m，1h)，7.24(d，j＝7.8hz，2h)，7.18-6.99(m，5h)，5.21-5.17(m，1h)，5.01(q，j＝7.1hz，1h)，4.83-4.80(m，1h)，4.68-4.54(m，2h)，4.54-4.40(m，3h)，4.04-3.99(m，1h)，3.91-3.88(m，1h)，3.78-3.74(m，1h)，3.68-3.45(m，3h)，3.28-3.22(m，1h)，3.18-3.02(m，1h)，2.61-2.57(m，2h)，2.49(s，3h)，2.46-2.14(m，6h)，2.06-1.93(m，2h)，1.78-1.54(m，5h)，1.51(d，j＝7.0hz，3h)，1.41-1.29(m，1h)，1.21(d，j＝6.3hz，3h)，1.04(s，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m 1)] ＝1178.65。[3102]根据制备i-131的程序合成表75中的以下化合物。[3103]表75.例示性stat3降解剂的表征数据[3104][3105]实例279.(2-(((5s，8s，10ar)-8-(((s)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1，5-二侧氧基戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1s，4r)-4-((1-((r)-2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-侧氧基十氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基)氨甲酰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸(i-234)[3106][3107]步骤1.(2-(((5s，8s，10ar)-8-(((s)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1，5-二侧氧基戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1s，4r)-4-((1-((r)-2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-侧氧基十氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基)氨甲酰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸二乙酯。在室温下向(2s)-2-[[(5s，8s，10ar)-5-氨基-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-8-基]甲酰胺基]-n-(二苯甲基)戊二酰胺(500mg，0.55mmol)和5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1h-吲哚-2-甲酸(213mg，0.66mmol)于dma(8ml)中的搅拌混合物中添加pybop(426mg，0.82mmol)和tea(276mg，2.73mmol)。在再搅拌1小时之后，所得混合物是通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，330g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：35％-55％b于25分钟内；流动速率：80ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在53％b处收集且减压浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(520mg，78％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.34-12.18(m，1h)，11.10(s，1h)，8.90-8.69(m，2h)，8.50(d，j＝6.8hz，1h)，8.33-8.12(m，1h)，7.96(dd，j＝8.9，1.7hz，1h)，7.66-7.54(m，1h)，7.50(s，1h)，7.39-7.19(m，13h)，7.04-6.91(m，2h)，6.88-6.75(m，2h)，6.11(dd，j＝8.5，3.3hz，1h)，5.37-5.31(m，1h)，5.01-4.87(m，1h)，4.51-4.32(m，3h)，4.26-4.13(m，5h)，4.06-3.94(m，1h)，3.82-3.74(m，2h)，3.35(s，3h)，3.28(s，2h)，2.98-2.81(m，1h)，2.76-2.54(m，5h)，2.22-1.56(m，10h)，1.48-1.42(m，7h)，1.35-1.28(m，8h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝1223.40。[3108]根据制备中间物s的程序制备表76中的中间物。[3109]表76.根据上文制备的中间物的表征数据。[3110][3111][3112][3113][3114]步骤2：(2-(((5s，8s，10ar)-8-(((s)-5-氨基-1-(二苯甲基氨基)-1，5-二侧氧基戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1s，4r)-4-((1-((r)-2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-2，3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-侧氧基十氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基)氨甲酰基)-1h-吲哚-5-羰基)膦酸。在室温下向2-[[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-([1-[(3r)-2，6-二侧氧基哌啶-3-基]-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基)环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基]氨甲酰基]-1h-吲哚-5-羰基膦酸二乙酯(500mg，0.41mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加溴三甲基硅烷(1.0g，6.54mmol)。将所得混合物在40℃下在空气气氛下搅拌16小时。将混合物冷却到室温且在减压下浓缩。残余物通过反相急骤色谱在以下条件下纯化：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lfa)；洗脱剂b：acn；梯度：15％-35％b于25分钟内；流动速率：60ml/min；检测器：uv220/254nm；所需洗脱份是在36％b处收集，减压浓缩且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(104mg，22％)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.3-11.95(m，1h)，11.11-11.07(m，1h)，8.85-8.75(m，2h)，8.51-8.45(m，1h)，8.29-8.17(m，1h)，7.97(d，j＝8.8hz，1h)，7.54-7.47(m，1h)，7.47-7.38(m，1h)，7.34-7.26(m，12h)，7.06-6.94(m，2h)，6.88-6.71(m，2h)，6.13-6.08(m，1h)，5.39-5.29(m，1h)，4.99-4.88(m，1h)，4.46(t，j＝8.5hz，1h)，4.42-4.30(m，1h)，4.22-4.13(s，1h)，3.95(d，j＝13.7hz，1h)，3.85-3.73(m，1h)，3.64-3.51(m，1h)，3.34-3.24(m，4h)，2.93-2.86(m，2h)，2.76-2.57(m.5h)，2.19-1.66(m，13h)，1.46-1.35(m.9h)：lc/ms(esi，m/z)：[(m h)] ＝1168.40。[3115]根据制备i-234的程序合成表77中的以下化合物。[3116]表77.例示性stat3降解剂的表征数据[3117][3118][3119]实例286.4-氨甲酰基-2-(3-甲基-2-侧氧基-5-[[(1s，4s)-4-[2-[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-5-[5-(膦酰基羰基)-1h-吲哚-2-酰胺基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-3-基]-2-侧氧基乙基]环己基]甲基]-1，3-苯并二唑-1-基)丁酸(i-255)[3120][3121]4-氨甲酰基-2-(3-甲基-2-侧氧基-5-[[(1s，4s)-4-[2-[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-5-[5-(膦酰基羰基)-1h-吲哚-2-酰胺基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-3-基]-2-侧氧基乙基]环己基]甲基]-1，3-苯并二唑-1-基)丁酸。在50℃下在空气气氛下将2-[[(5s，8s，10ar)-8-[[(1s)-3-氨甲酰基-1-(二苯基甲基氨甲酰基)丙基]氨甲酰基]-6-侧氧基-3-[2-[(1s，4s)-4-[[1-(2，6-二侧氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-侧氧基-1，3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四稀-5-基]氨甲酰基]-1h-吲哚-5-羰基膦酸(400mg)于pbs溶液(ph＝7.35)中的混合物搅拌7天。通过反相急骤色谱在以下条件下纯化所得溶液：柱：welflashtmc18-i，20-40μm，120g；洗脱剂a：水(加上10mmol/lnh4hco3)，洗脱剂b：acn；梯度：15％-35％b于25分钟内；流动速率：60ml/min；检测器：220/254nm；所需洗脱份是在30％b处收集，减压浓缩且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(200mg)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.89(s，1h)，8.88(s，1h)，8.82-8.78(m，1h)，8.64-8.48(m，1h)，8.32-8.23(m，1h)，7.98(d，j＝8.8hz，1h)，7.56-7.40(m，2h)，7.40-7.17(m，15h)，7.01-6.62(m，5h)，6.11(dd，j＝8.5，2.5hz，1h)，5.06-4.61(m，3h)，4.47(t，j＝8.6hz，1h)，4.38(q，j＝7.3hz，1h)，4.29-4.17(m，1h)，4.05-3.97(m，1h)，3.81-3.65(m，1h)，3.40-3.21(m，5h)，2.63-2.56(m，3h)，2.44-2.31(m，1h)，2.27-1.88(m，10h)，1.88-1.55(m，4h)，1.51-1.33(m，9h)；lc/ms(esi，m/z)：[(m-h)]-＝1183.65。[3122]实例287.通过蛋白质印迹分析定量a549细胞中的stat3降解[3123]使用sds-page和蛋白质印迹分析来定量地测量a549中总细胞stat3蛋白的降解。将a549细胞(5×105个细胞/孔，2ml)接种到6孔盘中且在培育箱中在5％co2下培育过夜以达到约80％汇合度。次日，用1ml新鲜培养基更换所述培养基。接着，将1ml含有2×化合物溶液的培养基添加到孔中，以使得最终浓度是30μm、10μm、3μm、1μm、0.3μm和0μm(dmso)。培养基被充分混合且在37℃下于5％co2下培育24小时。接着，从分析盘去除培养基且细胞用冰冷的pbs洗涤两次。为了制备细胞溶解物，将具有蛋白酶/磷酸酶抑制剂(罗氏公司，05892791001/罗氏公司，04906837001)的200μl预冷的ripa溶解缓冲液(波士顿生物产品公司(bostonbioproducts)，bp-115d)直接添加到孔中，以使细胞在冰上溶解20分钟。接着将细胞溶解物转移到离心管中。通过将溶解物以13000rpm离心20分钟而去除溶解物的不溶性部分。接着收集上清液且与5×加样缓冲液(碧云天生物技术公司(beyotimebio)，p0015)混合以制备用于sds-page分析的最终样品。将样品在100℃下加热10分钟且冷却到室温，随后以13000rpm离心20分钟。为了通过sds-page分析样品，将10μl样品装载到sds-page凝胶(novex，wg1403box)上，且将sds-page凝胶在80v下运行20分钟，接着在120v下运行1.5小时。接着使用湿转移法在250ma下持续1.5小时将sds-page凝胶转移到硝化纤维素膜。膜接着用li-cor阻断缓冲液(li-cor，927-50000)阻断1小时且用一级抗体(小鼠抗stat3(124h6)(cst#9139s)1∶2000或小鼠抗β-肌动蛋白(8h10d10)(cst#3700)1∶10000)在4℃下探测过夜。接着将膜用tbst缓冲液洗涤三次且用二级抗体(抗小鼠igg(li-cor，926-68070)，1∶5000)在室温下探测1小时。接着将膜在li-corodyssey仪器上扫描且使用imagestudio版本5.2定量。通过使用graphpadprism版本8.0，使用s形方程式拟合剂量依赖性降解数据来计算50％降解处的浓度(dc50)。[3124]在表78中呈现针对本发明化合物的a549细胞中的stat3蛋白降解。stat3dc50的结果包括：测试化合物直到30μm且在30μm或更低处可见＞50％降解(＜30μm)；测试化合物直到30μm且在所有浓度下可见＜50％降解(＞30μm)；测试化合物直到10μm且在所有浓度下可见＜50％降解(＞10μm)。[3125]表78.蛋白质印迹降解结果。[3126][3127][3128][3129]实例288.hibit分析方案[3130]化合物制备和细胞接种：将转染的a549细胞从培养皿收集到细胞培养基中且对细胞数目进行计数。细胞用培养基稀释到所需密度且将30μl细胞悬浮液(约2000个细胞/孔)添加到如所指示的384孔细胞培养盘的各孔中且转移到37℃5％co2培育箱中后维持24小时。将化合物溶解成10mm储备溶液且将12μl储备溶液转移到384ldv-盘中。通过使用tecan(evo200)液体处理器将4μl化合物转移到8μldmso中来进行3倍、10点稀释。通过使用echo550将来自化合物源盘的30μl稀化合物转移到如所指示的细胞盘中且转移到37℃5％co2培育箱中24小时。[3131]检测：将盘从培育箱移出且在室温下平衡15分钟。在实验之前将nano-glohibitlytic检测试剂(普洛麦格公司(promega)，目录号n3040)解冻且平衡到室温。将30μlnano-glohibitlytic检测试剂添加到待检测的各孔中。将盘在室温下保持10分钟，接着在enspire上读取。[3132]数据分析：通过下式计算剩余活性：剩余活性(％)＝100％×(lumsample-lumnc)/(lumpc-lumnc)。通过使用xlfit(v5.3.1.3)、方程式201拟合曲线来计算ic50：拟合＝(a ((b-a)/(1 ((x/c)^d))))；a：底部；b：顶部；c：ic50；和d：斜率。[3133]针对本发明化合物的stat3hibit降解结果呈现于表79中。stat3dc50的字母代码包括：a(＜0.01μm)，b(0.01-0.1μm)，c(0.1-1.0μm)，和d(＞1.0μm)。[3134]表79.stat3hibit降解结果[3135][3136][3137][3138][3139][3140]实例289.荧光偏振分析[3141]图1展示i-1结合于stat3和e3连接酶两者。[3142]实例290.alphalisa分析[3143]图2展示i-1促进stat3-降解剂-e3连接酶三元复合物形成和stat3泛素化。[3144]实例291.活细胞降解动力学[3145]表80.活细胞降解材料[3146]试剂供应商目录号fugenehd转染试剂(1ml)普洛麦格公司e2311384孔盘，白色，平底格瑞尼尔公司(grenierbio-one)781080endurazine(1ml)普洛麦格公司n2571[3147]将700,000个a549hibit细胞接种于60mm培养皿中且在37℃下静置过夜。细胞用包含6.5μg质体dna 19.5μlfugenehd转染试剂的lgbit载体/60mm培养皿(视需要按比例增大/减小)转染。转染后24小时之后，将细胞用胰蛋白酶处理且以每孔2,000个细胞(40μl)接种于384孔盘中。细胞不接种于2个最外行/列中，以避免蒸发。外孔用pbs填充。在允许细胞沉降过夜之后，通过首先在培养基中以1∶10稀释且通过在1号盘中添加约4.4μl稀endurazine在40μl细胞中以1∶10进一步稀释而将endurazine1∶100添加到细胞中。将细胞在37℃下培育2.5小时。用tecanhpd300分配器(最终dmso＝0.1％)将化合物添加到两个盘(10点，1∶3稀释；30μm最高剂量)。在t＝0、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、16小时、24小时、48小时处读取1号盘发光。在读取之间将盘传回至培育箱。[3148]图3的a部分展示i-103引起stat3的快速和强力降解。图21展示i-174和i-94引起stat3的快速和强力降解。[3149]实例292.stat3msd分析方案[3150]用echo(labcyte550)将100nl化合物从含有1mm最高浓度的3倍连续稀释液的源盘添加到中间盘中。将细胞接种至96孔盘中(4×104个细胞/孔/100μl培养基)，充分混合且培育24小时。从培养物抽吸培养基且将具有蛋白酶/磷酸酶抑制剂(罗氏公司，05892791001/罗氏公司，04906837001)的60μl预冷的pipa溶解缓冲液(波士顿生物产品公司，bp-115d)添加到孔中以使细胞在4℃下溶解20分钟。msd盘(l15xa)在pbs中涂布有2μg/ml捕捉抗体(ab119352)且在4℃下过夜培育。次日，将盘用tbst(cst#9997s)(每孔150μl)洗涤三次。msd盘用每孔150μl阻断缓冲液阻断且在室温和600rpm下振荡1小时。阻断缓冲液是含3％blockera(msd，r93ba-4)的tbst。msd盘用每孔150μl的tbst洗涤三次，且将70μl细胞溶解物添加到孔中，且在室温和600rpm下振荡1小时。msd盘用每孔150μl的tbst洗涤三次，且添加每孔25μl的检测抗体(ab68153)到1μg/ml稀释于1％阻断缓冲液中的最终浓度，且在室温和600rpm下振荡1小时。msd盘用每孔150μl的tbst洗涤三次，且添加每孔25μl的sulfo-tag抗兔抗体(msd，r32ab-1)到1μg/ml稀释于1％阻断缓冲液中的最终浓度，且在室温和600rpm下振荡1小时。msd盘用每孔150μl的tbst洗涤三次，且每孔添加150μl用水稀释4×的2×msd读取缓冲液(msd，r92tc-2)。最后，读取msd仪器。[3151]图3和5的b部分展示molm-16(dc50＝4nm)和su-hdl-1细胞(dc50＝28nm)上的i-103的msd分析剂量-反应曲线和dc50。图9展示i-111降解突变stat3血红素细胞系(dc50＝68nm)。图11展示i-83降解突变stat3hek293细胞系。图12展示i-83降解突变stat3血红素细胞系。图14展示多个alk alcl细胞系中的i-174和i-94的msd分析剂量反应曲线。[3152]各种alk alcl细胞系中的stat3msddc50结果(μm，％amax，24小时)呈现于下表81中。[3153]表81.alk alcl细胞系中的msddc50结果[3154]i-#su-dhl-1sup-m2ki-jkdelkarpas-299sr-7861-940.015(＞95)0.062(95)0.039(95)0.028(97)0.013(99)0.009(99)i-1740.015(＞95)0.086(95)0.047(97)0.016(95)ndnd[3155]实例293.stat3rt-qpcr分析方案[3156]持续设计的时间用化合物处理su-dhl-1细胞。将0.3-0.6ml具有2-巯基乙醇的溶解缓冲液添加到收集的细胞集结粒或单层细胞中。细胞经涡旋直到细胞分散且细胞呈现溶解。将一体积的70％乙醇添加到各体积的细胞匀浆中且涡旋。将700μl样品转移到旋转筒且在室温下以12000g离心15秒。丢弃流过物且重复所述过程直到已处理全部样品。将700μl洗涤缓冲液添加到旋转筒中且在室温下以12000g离心15秒，且丢弃流过物。将500μl具有乙醇的洗涤缓冲液ii添加到旋转筒中且在室温下以12000g离心15秒，且丢弃流过物。接着重复所述过程。将旋转筒以12000g离心2分钟以干燥具有结合的rna的膜。将30-100μl无rna酶的水添加到旋转筒中心且在室温下培育1分钟。将旋转筒以12000g离心2分钟以将rna从膜洗脱到回收管中，且储存纯化的rna。使用nano-drop定量rna的浓度。cdna是通过cdna的反转录和qpcr由rna形成，其中所关注基因和管家基因的引物是使用以下体积预先形成：[3157]rna：cdna：[3158][3159]qpcr：[3160][3161]图5的a部分展示i-103下调stat3、socs3和pdl-1的stat3依赖性基因表达。图15展示i-174和i-94下调stat3、socs3和pdl-1的stat3依赖性基因表达。[3162]stat3基因表达抑制结果呈现于下表82中。[3163]表82.stat3基因表达抑制结果[3164][3165]实例294.细胞活力方案[3166]使用获自普洛麦格公司的celltiter-发光细胞活力分析试剂盒(目录号g7572)遵循制造商推荐的程序定量地确定化合物介导的对molm-16和su-hdl-1细胞的活力效应。[3167]第0天：将60nl化合物/dmso在推荐的盘图上冲压到细胞盘。观察到化合物沉淀。将细胞以800rpm离心5分钟，悬浮于培养基中，且用countess(英杰公司(invitrogen))计数。将细胞密度调节到推荐浓度。根据盘图将30μl细胞溶液(2000个细胞/孔)添加到分析盘中。将30μl培养基添加到盘图上的第2栏和第23栏。除了参考化合物太平洋紫杉醇以外的化合物的最终浓度是始于10μm，3倍稀释和11个剂量(太平洋紫杉醇开始于500nm)。最终dmso浓度是0.2％。将分析盘在37℃、5％co2下培育4天。[3168]第4天：将分析盘平衡到室温后维持约10分钟。观察到化合物沉淀(96小时)。为了确定细胞活力，将30μlcelltiterglo试剂添加到各孔中且将分析盘在1000rpm下离心30秒，在室温下培育10分钟，且通过使用多模式盘读取器(envision2105，珀金埃尔默公司(perkinelmer))检测发光进行分析。接着通过获自格拉夫公司(graphpad)的软件prism7.0分析数据，且使用三参数逻辑方程式拟合剂量反应曲线以计算ec50。[3169]图5的b部分展示i-103抑制molm-16和su-dhl-1细胞增殖。图16展示i-174和i-94抑制su-dhl-1、sup-m2、ki-jk、del和karpas-299细胞增殖。[3170]不同细胞系的生长抑制结果提供于下表83中。[3171]表83.不同细胞系的细胞活力结果[3172][3173]实例295.检查化合物对su-dhl-1细胞中的细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡和细胞死亡的作用的方案[3174]评估i-103以确定其对活力、细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡和stat-3表达的作用。培养su-dhl-1细胞直到获得足够细胞数目。时间点是交错的，以同时收获所有细胞。在第1天，将细胞以12,000个细胞/孔接种于五个相同的96孔盘中。将5μm、0.5μm和0.05μm的测试化合物和对照添加到指定用于96小时时间点的孔中。针对72、48和24小时时间点在第2-4天重复测试化合物添加。[3175]在第5天，针对以上列出的五个读数中的每一个评估细胞。通过优先用3μmdapi染色死细胞来确定细胞活力。使用foxp3/transcriptionfactorstainingbufferset，通过经固定和渗透化细胞的ki-67表达来测量细胞增殖。用pi/rna酶染色溶液对乙醇固定的细胞进行细胞周期分析。胱天蛋白酶-3和parp内部染色用于确定细胞凋亡水平。如下所述地确定stat-3表达量，将细胞用1.6％pfa固定且用甲醇渗透以用stat-3抗体对细胞染色。通过流式细胞测量术分析所有盘。[3176]定义：[3177]non-tcꢀꢀ非组织培养处理[3178]dpbsꢀꢀꢀꢀ杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水[3179]pfaꢀꢀꢀꢀꢀ多聚甲醛[3180]bsaꢀꢀꢀꢀꢀ牛血清白蛋白[3181]fbsꢀꢀꢀꢀꢀ胎牛血清[3182]parpꢀꢀꢀꢀ聚(adp-核糖)聚合酶[3183]peꢀꢀꢀꢀꢀꢀ藻红素[3184]表84展示方案中所用的试剂。[3185]表84.试剂[3186][3187][3188]方法：[3189]细胞培养：根据针对培养基、继代频率和接种密度的dsmz建议培养su-dhl-1细胞。简单来说，细胞以0.3×106个细胞/毫升接种且每2-3天继代，不要超过1.5×106/ml的细胞密度。在补充有10％fbs的rpmi1640培养基中培养su-dhl-1细胞。[3190]共培养细胞和测试化合物：收获su-dhl-1细胞且将浓度调节到6.67×104个细胞/毫升。根据以下盘图(图1)将细胞添加到孔中。各孔接收180μl细胞，总共12,000个细胞/孔，如通过在起始这实验之前进行的最佳接种密度中试所确定。[3191]制备i-103的20mmdmso储备溶液。i-103首先在dmso中以1000×制备，且接着在补充有10％hi-fbs的rpmi中进一步稀释到10×。根据盘图将i-103以20μl的体积添加到适当孔中。如下表(表85)中所述地制备对照。第2-4天的药物添加遵循相同方案。[3192]表85.测试化合物和对照的制备[3193][3194]在与测试化合物一起培养之后评估细胞：在96小时培育结束时，针对一个具体终点读数评估各盘。[3195]读数1：活力[3196]将活力盘从培育箱移出，离心且用200μldpbs洗涤。将细胞离心且将上清液倾析。将细胞集结粒再悬浮于120μl的3μmdapi溶液中。将细胞在室温下避光培育10分钟。培育后，将细胞再次离心，倾析且再悬浮于120μlbd染色缓冲液中且通过流式细胞测量术分析，以确定细胞活力。[3197]读数2：细胞周期[3198]将pi/rna酶盘从培育箱移出，离心且用200μldpbs洗涤。将细胞离心且将上清液倾析。将细胞集结粒再悬浮于60μldpbs中。纯乙醇以每孔140μl添加且充分混合以固定细胞。将细胞在4℃下培育10分钟。培育后，将细胞离心且用dpbs洗涤两次。将细胞再悬浮于100μlfxcyclepi/rna酶中且在室温下避光培育25分钟。在不洗涤的情况下通过流式细胞测量术分析细胞。[3199]读数3：增殖[3200]将ki-67盘自培育箱移出，离心且用200μldpbs洗涤。将细胞离心且将上清液倾析。将细胞集结粒再悬浮于200μl的foxp3fix/perm缓冲液中。将细胞在室温下避光培育30分钟。培育后，将细胞用1×渗透缓冲液洗涤两次。在最终洗涤之后，将细胞再悬浮于200μlbd染色缓冲液中且储存于4℃下直到通过流式细胞测量术进行分析。此时，将细胞离心且再悬浮于200μl的1×渗透缓冲液中。再次将细胞离心，接着再悬浮于稀ki-67抗体中且在室温下避光培育1小时。在与ki-67抗体一起培育之后，用1×渗透缓冲液使各孔的体积达到200μl。将细胞离心以去除未结合的抗体。接着用1×渗透缓冲液洗涤所述盘。在最终离心之后，将1×渗透缓冲液倾析，且将细胞再悬浮于120μlbd染色缓冲液中且通过流式细胞测量术分析。[3201]读数4：细胞凋亡[3202]将凋亡蛋白酶-3/parp盘从培育箱移出，离心且用200μl冷dpbs洗涤。将上清液倾析且将细胞集结粒再悬浮于100μlbdcytofix/cytoperm溶液中。将细胞在冰上避光培育20分钟。培育后，将细胞用bd渗透/洗涤缓冲液洗涤两次。在最终洗涤之后，将细胞再悬浮于200μlbd染色缓冲液中且储存于4℃下直到通过流式细胞测量术进行分析。此时，将细胞离心且用200μl的1×bd渗透/洗涤缓冲液洗涤。在离心之后，将上清液倾析且将细胞再悬浮于60μl的稀凋亡蛋白酶-3和parp抗体混合液中。将盘在室温下避光培育30分钟。在抗体培育之后，用1×bd渗透/洗涤缓冲液使各孔的体积达到200μl。将细胞离心以去除未结合的抗体。接着用1×bd渗透/洗涤缓冲液洗涤所述盘。在最终离心之后，将1×bd渗透/洗涤缓冲液倾析，且将细胞再悬浮于120μlbd染色缓冲液中且通过流式细胞测量术分析。[3203]读数5：stat-3表达[3204]将stat-3盘从培育箱移出，离心且再悬浮于200μl的1.6％pfa中。将细胞在室温下避光培育10分钟。在培育之后，将细胞离心且用含0.5％bsa的dpbs洗涤两次。在最终洗涤之后，将上清液倾析且将细胞集结粒在-80°下冷冻直到通过流式细胞测量术进行分析。此时，将细胞在室温下解冻且用含0.5％bsa的dpbs洗涤。在离心之后，将上清液倾析且将细胞用100μl的100％冷甲醇渗透。将盘在4℃下避光培育10分钟。在抗体培育之后，将盘用含0.5％bsa的dpbs洗涤三次。在最终离心之后，将上清液倾析且将细胞再悬浮于50μl的稀stat-3一级抗体中且在室温下避光培育1小时。在一级抗体培育之后，将细胞用含0.5％bsa的dpbs洗涤两次。接着将细胞用pe-山羊抗小鼠igg二级抗体在室温下避光染色一小时。在与二级抗体一起培育之后，将细胞用含0.5％bsa的dpbs洗涤三次，且接着再悬浮于120μlbd含0.5％bsa的dpbs中且通过流式细胞测量术进行分析。[3205]结果：[3206]结果描绘于图7中。图7a描绘stat3在24小时处减少。图7b描绘用i-103对增殖的时间依赖性抑制。i-103处理在48小时处诱发细胞凋亡，其导致细胞死亡，如图7c和图7d中所描绘。图7c描绘活化凋亡蛋白酶3在用i-103处理的情况下增加。图7d描绘在48、72和96小时处可见的subg1细胞增加(pi/rna酶分析，facs)。[3207]实例296.凋亡蛋白酶活性分析[3208]细胞凋亡确定是使用凋亡蛋白酶3/7-glo分析来确定。[3209]方法概述[3210]1-制备凋亡蛋白酶-3/7试剂(普洛麦格公司，目录号g8090)[3211]●在使用之前使凋亡蛋白酶-3/7缓冲液平衡且将凋亡蛋白酶-3/7底物冻干到室温。[3212]●将凋亡蛋白酶-3/7缓冲液瓶的内容物转移到含有凋亡蛋白酶-3/7底物的琥珀瓶中。[3213]●通过涡旋或倒置内容物进行混合，直到底物彻底溶解以形成凋亡蛋白酶3/7试剂[3214]●等分且储存于-20下[3215]2-如果解冻试剂，那么使其平衡到室温。充分混合。[3216]3-自培育箱移出含有被处理细胞的白色壁384孔盘且使盘平衡到室温。[3217]4-将凋亡蛋白酶-3/7试剂与培养基以1∶1比率添加到盘的各孔中。由于此分析的灵敏度，注意不要使移液管尖端与含有样品的孔接触，以避免交叉污染。用盘密封层或盖将盘覆盖。[3218]5-使用盘振荡器以300-500rpm平缓地混合孔的内容物，持续30秒。在室温下培育30-60分钟。注意：温度波动将影响发光读取。[3219]6-如由光度计制造商所指导地在盘读取光度计中测量各样品的发光。[3220]su-dhl-1细胞中的stat3水平、凋亡蛋白酶活性和生长抑制展示于图8和表86中。图17展示使用i-174使stat3减少90％，且i-94是诱导su-dhl-1细胞凋亡和抑制细胞生长必需的。[3221]表86.i-103的su-dhl-1stat3水平、细胞凋亡和生长抑制结果[3222]分析su-dhl-124小时处的stat3水平，msddc90(μm)0.1548小时处的细胞凋亡，凋亡蛋白酶3/7-gloic50(μm)0.3896小时处的生长抑制，ctgic50(μm)0.167[3223]实例297.su-dhl-1细胞中的洗出研究[3224]在洗出方案中测试i-103和i-174。[3225]复合洗出方案[3226]第-2和-1天[3227]●在t75烧瓶中接种细胞悬浮液且用0.1％dmso和1μm化合物处理24和48小时。[3228]第0天[3229]●在24和48小时之后从锥形管中的烧瓶收集细胞悬浮液，以1,000rpm短暂离心5分钟。[3230]●去除上清液。用pbs洗涤，以1,000rpm短暂离心5分钟，再重复pbs洗涤一次。[3231]●在384孔盘中以2,000个细胞/孔接种细胞以通过celltiterglo(ctg)测量生长抑制，和在96孔盘中以10,000个细胞/孔接种细胞以通过msd测量stat3水平。[3232]●对于ctg测量t0且收集集结粒以通过msd测量stat3水平[3233]第1-4天[3234]●在洗出后4天内每天测量ctg。[3235]●收集集结粒且在洗出后4天内每天通过msd测量stat3水平。[3236]生长抑制标准化到t0且图示为对照％。[3237]图10和18描绘洗出研究的结果。图10a描绘在用i-103进行24小时处理之后的洗出结果。图10b在用i-103进行48小时处理之后的洗出结果。图18描绘在用i-174进行24和48小时洗出之后的结果。stat3的持续降解对su-dhl-1细胞的活力产生深远影响。[3238]实例298.深度串联质量标签蛋白质体学方案[3239]将总蛋白从细胞(例如molm-16和su-dhl-1)分离且用降解剂处理8小时。媒剂(dmso)处理的细胞用作对照。在4℃下于8m脲、75mmnacl、含1mmedta的50mmtrishcl(ph8)、10mmnaf、磷酸酶抑制剂混合液2(1∶100；西格玛公司(sigma)，p5726)和混合液3(1∶100；西格玛公司，p0044)、2μg/ml抑肽酶(西格玛公司，a6103)、10μg/ml抗纤维蛋白溶酶肽(罗氏公司，11017101001)和1mmpmsf(西格玛公司，78830)中制备蛋白溶解物，每种病况2个生物复本。溶解物在20,000rcf下离心10分钟且将上清液(含有提取的蛋白)转移到清洁微量离心管中。使用piercebca分析确定蛋白浓度。将蛋白溶解物在室温下用5mm二硫苏糖醇(赛默科技公司(thermoscientific)，20291)还原45分钟且再用10mm碘乙酰胺(西格玛公司，a3221)烷基化45分钟。将蛋白消化物用50mmtrishcl(ph8)1∶4稀释，随后用lysc(和光株式会社(wako)，100369-826)消化2小时且用胰蛋白酶(普洛麦格公司，v511x)消化过夜。在1∶50酶∶蛋白比和室温下进行两个溶解步骤。消化的样品用甲酸(fa；福禄卡公司(fluka)，56302)酸化到1％的最终浓度(最终ph是＜3)，且接着在2,000rcf下离心5分钟以清除沉淀的脲。肽溶解物在c18seppak柱(沃特斯公司(waters)，100mg/1cc)上去盐且使用speedvac浓缩器(savantsc210a)干燥。去盐肽接着根据制造商说明书用串联质量标签(tmt，赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific))试剂标记。将tmt标记淬灭且将tmt11-plex合并，在c18seppak柱(沃特斯公司，500mg/6cc)上去盐且通过高ph反相离线色谱分级分离为24份。简单来说，将去盐tmt标记的肽装载于4.6mm×250mm柱rpzorbax300aextend-c18柱(安捷伦公司(agilent)，3.5μm珠粒尺寸)上，且使用碱性反相色谱在agilent1100serieshplc仪器上分离。收集96个洗脱份且随后如先前所述地连接为24份。将各洗脱份干燥且再悬浮于3％mecn/0.1％fa中直到1μg/μl的肽浓度，以进行蛋白质体的lc-ms/ms分析。使用奈米流proxeoneasy-nlc1200uhplc系统(赛默飞世尔科技公司)进行在线分级分离且将分离的肽在台式orbitrapqexactiveplus质谱仪(赛默飞世尔科技公司)上进行分析。使用spectrummill套装软体(安捷伦科技公司(agilenttechnologies))分析所有数据。针对各个光谱解释的标识系使用spectrummill自动验证模块自动指定为确定分配，以使用基于目标-诱饵的假发现率(fdr)估计值在光谱和蛋白水平施加评分阈值。总计定量10,992个蛋白。在perseus软体(由德国慕尼黑的马克思普朗克生物化学研究所(maxplanckinstituteofbiochemistry，munich，germany)开发)中进行下游生物信息学分析。[3240]相对于＞10,000种其它检测的蛋白(包括所有其它stat家族成员)，molm-16和su-dhl-1细胞中的降解针对stat3具有高选择性，如由深度串联质量标签蛋白质体学所评估。图4和13分别展示i-103和i-174的蛋白质体散布图。[3241]实例299.异种移植肿瘤研究[3242]动物：50只称重18到20克的6-8周龄雌性nodscid小鼠。各研究中使用25只小鼠。[3243]隔离：动物在研究之前隔离7天。由兽医评估动物的一般健康，且进行完整健康检查。在研究之前排除异常动物。[3244]收容：动物护理和收容的通用程序是根据标准，生命科学委员会(commissiononlifesciences)，国家研究委员会(nationalresearchcouncil)，康龙化成公司(pharmaron，inc)的标准操作程序(sop)。小鼠保持于恒定温度和湿度下的层流室中，各笼中具有3-5只小鼠。将动物收容在聚碳酸酯笼子(300×180×150mm3)中的环境监测、通风良好的室内，维持(22±3℃)的温度和40％80％的相对湿度。荧光照明每天提供照明大约12小时。寝具材料是软木，其每周更换一次。[3245]动物标识：向各动物分配标识号；应用以下鉴别方法。各笼牌标记有诸如以下的信息：研究编号、组、性别、剂量、动物编号、起始日期、研究主管和电话号码。各个动物是通过耳部编码鉴别。[3246]饮食：动物在除了由方案指定的时段以外的整个研究时段期间自由获取照射灭菌的干颗粒食物。在隔离和研究时段期间，所有动物可以任意获得瓶装无菌饮用水。瓶和具有附接吸管的塞子在使用之前经过高压灭菌。对来自动物设施的水样品进行分析，且水分析的结果将保留于设施记录中且由兽医或指定人员查阅，以确保不存在可干扰或影响研究结果的已知污染物。[3247]肿瘤接种方法：各小鼠在补充有10％fbs、100u/ml青霉素和100mg/ml链霉素的0.1mlrpmi1640培养基中皮下接种su-dhl-1肿瘤细胞(1×107 matrigel)或sup-m2肿瘤细胞(5×106 matrigel)，以产生肿瘤。接着将小鼠分至各组以使得各治疗组和时间点的平均肿瘤体积相同。根据表87(su-dhl1)和表88(sup-m2)中所示的研究设计向荷瘤小鼠给予治疗。媒剂是调节到ph7.4的25％hp-β-cd/水。[3248]表87.组和治疗(su-dul-1)[3249]组编号动物/组药物剂量(mg/kg)剂量体积(ml/kg)途径方案15媒剂-5ip2天给药/5天停药×2周25i-1742.55ip2天给药/5天停药×2周35i-17455ip2天给药/5天停药×2周45i-174105ip2天给药/5天停药×2周55i-174255ip2天给药/5天停药×2周[3250]表88.组和治疗(sup-m2)[3251]组编号动物/组药物剂量(mg/kg)剂量体积(ml/kg)途径方案15媒剂-5iv2天给药/5天停药×2周25i-17435iv2天给药/5天停药×2周35i-174105iv2天给药/5天停药×2周45i-174305iv2天给药/5天停药×2周55i-174305ivqw×2周[3252]测量参数：不仅对研究动物监测肿瘤生长，且还监测行为，诸如活动性、食物和水消耗(仅通过笼侧检查)、体重(bw)、眼部/毛发缠结和任何其它异常效应。记录任何死亡和/或异常临床征象。如果观察到异常临床症状或如果观察到耐受性问题，那么立即告知主持者。每周测量和记录所有动物的体重两次。每周两次用卡尺进行肿瘤尺寸测量且进行记录。使用下式估计肿瘤体积(mm3)：tv＝a×b2/2，其中“a”和“b”分别是肿瘤的长和短直径。[3253]结果：图19展示i-174的间歇给药在alk alcl异种移植模型su-dhl-1中实现肿瘤消退。图20展示i-174的间歇给药在alk alcl异种移植模型sup-m2中实现肿瘤消退。[3254]根据以上方案的额外本发明化合物于sudhl-1异种移植肿瘤研究中的结果展示于表89中。肿瘤体积的字母代码包括a＜500mm3，b＝500-1000mm3，c＝＞1000mm3。[3255]表89.2.5-30mg/kg和2天给药/5天停药[3256][3257][3258]尽管我们已描述多个本发明实施例，但显而易知，可改变我们的基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由随附权利要求书而非作为实例的具体实施例界定。当前第1页12当前第1页12