显示改善的视觉属性的接触镜片的制作方法

显示改善的视觉属性的接触镜片
1.相关申请
2.本技术要求2020年7月24日提交的美国专利申请序列号16/938,117和2019年8月30日提交的美国临时专利申请序列号62/893,996的优先权，这些专利申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
3.本发明涉及包含高能可见(hev)光吸收化合物的接触镜片及其用于改善一种或多种视觉属性的用途。


背景技术：

4.已知来自太阳的高能光诸如uv光和高能可见光是造成细胞损伤的原因。虽然波长低于280nm的大部分辐射被地球大气吸收，但波长在280nm至400nm范围内的光子与多种眼部疾病(包括角膜退行性改变、以及年龄相关性白内障和黄斑变性)有关。(参见美国验光协会(american optometric association)的“statement on ocular ultraviolet radiation hazards in sunlight”，1993年11月10日)。人角膜吸收波长至多320nm的一些辐射(透射率为30％)(doutch,j.j.,quantock,a.j.,joyce,n.c.,meek,k.m,biophys.j,2012,102,1258-1264)，但在保护眼睛的后部免受波长在320nm至400nm范围内的辐射的影响时是无效的。
5.接触镜片标准将上限uv辐射波长定义为380nm。由美国验光协会定义的当前i类uv吸收标准要求接触镜片吸收》99％的介于280nm和315nm之间(uv b)的辐射以及》90％的316nm至380nm(uv a)的辐射。虽然该标准有效地解决了对角膜的保护(uv b透射率《1％)，但很少关注与视网膜损伤有关的较低能量uv辐射(》380nm且《400nm)(ham,w.t,mueller,h.a.,sliney,d.h.nature 1976；260(5547):153-5)，或很少关注高能可见辐射。
6.高能可见(hev)辐射可导致视觉不适或昼夜节律紊乱。例如，已知计算机和电子装置屏幕、平板电视、节能灯和led灯会产生hev光。长时间暴露于此类hev光源可导致眼睛疲劳。还假定在夜间观看hev光发射装置会破坏自然昼夜节律，从而导致例如睡眠不足。
7.在高能光辐射到达眼睛之前吸收高能光辐射一直是眼科领域的期望目标。然而，特定波长范围被吸收的程度也很重要。例如，在uv a和uv b范围内，可能期望吸收尽可能多的辐射。另一方面，由于hev光形成可见光谱的一部分，因此完全吸收hev光可能会对视力产生不利影响。因此，对于hev光，可能更期望部分吸收。
8.需要提供对不期望的高能辐射波长的靶向吸收并且可加工成功能产品的材料。吸收或减弱高能辐射的化合物当用于眼科装置中时可以帮助保护角膜以及眼部环境中的内部细胞免受降解、劳损和/或昼夜节律破坏。


技术实现要素：

9.本发明涉及过滤高能可见(hev)光和任选的uv光，同时在长于约450nm的波长下基
kahovec,robert stepto,edward s.wilks,michael hess,tatsuki kitayama和w.val metanomski编辑，2008年iupac推荐的compendium of polymer terminology and nomenclature,iupac recommendations 2008中所公开的那些。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献以引用方式并入本文。
26.如本文所用，术语“(甲基)”是指任选的甲基取代。因此，术语诸如“(甲基)丙烯酸酯”表示甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯两者。
27.无论在哪里提供化学结构，应当理解，对于取代基在所述结构上所公开的供选择的替代方案可以任何组合结合。因此，如果结构含有取代基r*和r**，它们中的每一个含有可能的基团的三个列表，公开了9种组合。对于特性的组合同样适用。
28.当下标诸如通式[***]n中的“n”用于描述聚合物的化学式中重复单元的数量时，该式应当解释为表示大分子的数均分子量。
[0029]
术语“个体”包括人类和脊椎动物。
[0030]
术语“接触镜片”是指可置于个体的眼睛的角膜上的眼科装置。接触镜片可提供矫正、美容或治疗有益效果，包括伤口愈合、药物或营养制剂递送、诊断性评价或监测、紫外光吸收、可见光或眩光减少、或它们的任何组合。接触镜片可为本领域已知的任何适当材料，并且可为软质镜片、硬质镜片，或包含具有不同物理、机械或光学特性诸如模量、水含量、光透射、或它们的组合的至少两个不同部分的混合镜片。
[0031]
本发明的镜片可由有机硅水凝胶或常规水凝胶构成。有机硅水凝胶通常含有至少一种亲水性单体和至少一种含有机硅的组分，它们在固化装置中彼此共价结合。
[0032]“目标大分子”意指由包含单体、大分子单体、预聚物、交联剂、引发剂、添加剂、稀释剂等的反应性单体混合物合成的大分子。
[0033]
术语“可聚合化合物”意指含有一个或多个可聚合基团的化合物。该术语涵盖例如单体、大分子单体、低聚物、预聚物、交联剂等。
[0034]“可聚合基团”是可以发生链增长聚合(诸如自由基和/或阳离子聚合)的基团，例如当经受自由基聚合引发条件时可以聚合的碳-碳双键。可自由基聚合基团的非限制性示例包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、o-乙烯基氨基甲酸酯、o-乙烯基碳酸酯和其他乙烯基基团。优选地，可自由基聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺和苯乙烯基官能团、以及前述物质中的任一种的混合物。更优选地，可自由基聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、以及它们的混合物。可聚合基团可为未取代的或取代的。例如，在(甲基)丙烯酰胺中的氮原子可结合到氢，或氢可被烷基或环烷基(其本身可被进一步取代)替代。
[0035]
可使用任何类型的自由基聚合，包括但不限于本体、溶液、悬浮液和乳液，以及受控的自由基聚合方法中的任一种，诸如稳定的自由基聚合、硝基氧介导的活性聚合、原子转移自由基聚合，可逆加成断裂链转移聚合、有机碲介导的活性自由基聚合等。
[0036]“单体”是可以发生链增长聚合(并且具体地自由基聚合)从而形成目标大分子的化学结构中的重复单元的单官能分子。某些单体具有可充当交联剂的二官能杂质。“亲水性单体”另外为当在25℃下以5重量％的浓度与去离子水混合时，产生澄清单相溶液的单体。“亲水性组分”为单体、大分子单体、预聚物、引发剂、交联剂、添加剂或聚合物，当在25℃下
以5重量％的浓度与去离子水混合时，其产生澄清单相溶液。“疏水性组分”是在25℃下微溶或不溶于去离子水中的单体、大分子单体、预聚物、引发剂、交联剂、添加剂或聚合物。
[0037]“大分子”为数均分子量大于1500的有机化合物，并且可为反应性或非反应性的。
[0038]“大分子单体(macromonomer或macromer)”是具有一个可以发生链增长聚合(并且具体地自由基聚合)从而形成目标大分子的化学结构中的重复单元的基团的大分子。通常，大分子单体的化学结构不同于目标大分子的化学结构，换言之，大分子单体的侧基的重复单元不同于目标大分子或其主链的重复单元。单体与大分子单体之间的差异仅仅为化学结构、分子量、以及侧基的分子量分布之一。因此，并且如本文所用，专利文献偶尔将单体定义为具有约1,500道尔顿或更小的相对较低分子量的可聚合化合物，其本质上包括一些大分子单体。具体地，单甲基丙烯酰氧基丙基封端的单正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(分子量＝500-1500g/mol)(mpdms)和单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙醚封端的单正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(分子量＝500-1500g/mol)(oh-mpdms)可被称为单体或大分子单体。此外，专利文献偶尔将大分子单体定义为具有一个或多个可聚合基团，从而将大分子单体的通用定义基本上扩展至包括预聚物。因此，并且如本文所用，双官能和多官能大分子单体、预聚物和交联剂可互换使用。
[0039]“含有机硅的组分”是反应性混合物中具有至少一个硅氧键的单体、大分子单体、预聚物、交联剂、引发剂、添加剂或聚合物，该至少一个硅氧键通常为甲硅烷氧基基团、硅氧烷基团、碳硅氧烷基团、以及它们的混合物的形式。
[0040]
可用于本发明的含有机硅的组分的示例可存在于美国专利号3,808,178、4,120,570、4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461、5,070,215、5,244,981、5,314,960、5,331,067、5,371,147、5,760,100、5,849,811、5,962,548、5,965,631、5,998,498、6,367,929、6,822,016、6,943,203、6,951,894、7,052,131、7,247,692、7,396,890、7,461,937、7,468,398、7,538,146、7,553,880、7,572,841、7,666,921、7,691,916、7,786,185、7,825,170、7,915,323、7,994,356、8,022,158、8,163,206、8,273,802、8,399,538、8,415,404、8,420,711、8,450,387、8,487,058、8,568,626、8,937,110、8,937,111、8,940,812、8,980,972、9,056,878、9,125,808、9,140,825、9,156,934、9,170,349、9,217,813、9,244,196、9,244,197、9,260,544、9,297,928、9,297,929和欧洲专利号080539中。这些专利据此全文以引用方式并入本文。
[0041]“聚合物”为由聚合期间使用的单体的重复单元构成的目标大分子。
[0042]“均聚物”为由一种单体制成的聚合物；“共聚物”为由两种或更多种单体制成的聚合物；“三元共聚物”为由三种单体制成的聚合物。“嵌段共聚物”由组成上不同的嵌段或链段构成。二嵌段共聚物具有两个嵌段。三嵌段共聚物具有三个嵌段。“梳状或接枝共聚物”由至少一种大分子单体制成。
[0043]“重复单元”为聚合物中最小的原子组，其对应于特定单体或大分子单体的聚合。
[0044]“引发剂”是可分解成自由基的分子，该自由基随后可与单体反应以引发自由基聚合反应。根据温度，热引发剂以一定速率分解；典型的示例为偶氮化合物，诸如1,1'-偶氮二异丁腈和4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，过氧化物，诸如过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化物、叔丁基氢过氧化物、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧化二异丙苯和过氧化月桂酰，过酸，诸如过乙酸和过硫酸钾以及各种氧化还原体系。通过光化学方法分解的光引发剂；典型的示例为苯偶酰、
苯偶姻、苯乙酮、二苯甲酮、樟脑醌、以及它们的混合物以及各种一酰基和双酰基氧化膦、以及它们的组合的衍生物。
[0045]“交联剂”是可在分子上的两个或更多个位置处发生自由基聚合从而形成分枝点和聚合物网络的二官能或多官能单体或大分子单体。常见的示例为二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、亚甲基双丙烯酰胺、氰尿酸三烯丙酯等。
[0046]“预聚物”为单体的反应产物，该反应产物含有能够发生进一步反应以形成聚合物的剩余可聚合基团。
[0047]“聚合物网络”是可以在溶剂中溶胀但不能溶解的交联的大分子。“水凝胶”是在水或水溶液中溶胀的聚合物网络，通常吸收至少10重量％的水。“有机硅水凝胶”为由至少一种含有机硅的组分与至少一种亲水性组分制成的水凝胶。亲水性组分也可包括非反应性聚合物。
[0048]“常规水凝胶”是指由不含任何甲硅烷氧基、硅氧烷或碳硅氧烷基团的组分制成的聚合物网络。常规水凝胶由包含亲水性单体的反应性混合物制备。示例包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(“hema”)、n-乙烯基吡咯烷酮(“nvp”)、n,n-二甲基丙烯酰胺(“dma”)或乙酸乙烯酯。美国专利号4,436,887、4,495,313、4,889,664、5,006,622、5,039459、5,236,969、5,270,418、5,298,533、5,824,719、6,420,453、6,423,761、6,767,979、7,934,830、8,138,290和8,389,597公开了常规水凝胶的形成。可商购获得的常规水凝胶包括但不限于依他菲康、艮菲康、hilafilcon、林尼菲康、nesofilcon、omafilcon、polymacon和维菲康，包括所有它们的变型。
[0049]“有机硅水凝胶”是指由至少一种亲水性组分和至少一种含有机硅的组分制成的聚合物网络。有机硅水凝胶的示例包括acquafilcon、asmofilcon、balafilcon、comfilcon、delefilcon、enfilcon、fanfilcon、formofilcon、galyfilcon、lotrafilcon、narafilcon、riofilcon、samfilcon、senofilcon、somofilcon和stenfilcon，包括所有它们的变体，以及如美国专利号4,659,782、4,659,783、5,244,981、5,314,960、5,331,067、5,371,147、5,998,498、6,087,415、5,760,100、5,776,999、5,789,461、5,849,811、5,965,631、6,367,929、6,822,016、6,867,245、6,943,203、7,247,692、7,249,848、7,553,880、7,666,921、7,786,185、7,956,131、8,022,158、8,273,802、8,399,538、8,470,906、8,450,387、8,487,058、8,507,577、8,637,621、8,703,891、8,937,110、8,937,111、8,940,812、9,056,878、9,057,821、9,125,808、9,140,825、9156,934、9,170,349、9,244,196、9,244,197、9,260,544、9,297,928、9,297,929以及wo 03/22321、wo 2008/061992和us 2010/0048847中所制备的有机硅水凝胶。这些专利据此全文以引用方式并入本文。
[0050]“互穿聚合物网络”包括在分子尺度上至少部分地交织但彼此不共价结合并且在没有阻碍化学键的情况下不能分离的两个或更多个网络。“半互穿聚合物网络”包括特征在于在至少一个网络和至少一种聚合物之间在分子水平上存在一些混合的一个或多个网络和一种或多种聚合物。不同聚合物的混合物是“聚合物共混物”。从技术上讲，半互穿网络是一种聚合物共混物，但在一些情况下，聚合物缠结在一起，以致不能容易地将其除去。
[0051]
术语“反应性混合物”和“反应性单体混合物”是指混合在一起并且在经受聚合条件时形成本发明的常规或有机硅水凝胶以及由其制成的接触镜片的组分(反应性和非反应
性两者)的混合物。反应性单体混合物可包含反应性组分(诸如单体、大分子单体、预聚物、交联剂和引发剂、添加剂(诸如润湿剂)、聚合物、染料、光吸收化合物(诸如uv吸收剂)、颜料、染料和光致变色化合物，它们中的任一种可以是反应性的或非反应性的，但能够保留在所得的接触镜片中)以及药物和营养制剂化合物和任何稀释剂。应当理解可基于所制得的接触镜片及其预期用途而添加广泛范围的添加剂。反应性混合物的组分的浓度以反应性混合物中所有组分(不包括稀释剂)的重量百分比表示。当使用稀释剂时，它们的浓度以基于反应性混合物和稀释剂中所有组分的量的重量百分比表示。
[0052]“反应性组分”是反应性混合物中通过共价结合、氢结合、静电相互作用、互穿聚合物网络的形成或任何其他方式成为所得水凝胶的聚合物网络的化学结构的一部分的组分。
[0053]
术语“有机硅水凝胶接触镜片”是指由至少一种含有机硅的化合物制成的水凝胶接触镜片。相比于常规水凝胶，有机硅水凝胶接触镜片通常具有提高的透氧度。有机硅水凝胶接触镜片利用其水和聚合物内容物两者向眼睛传输氧气。
[0054]
术语“多官能”是指具有两个或更多个可聚合基团的组分。术语“单官能”是指具有一个可聚合基团的组分。
[0055]
术语“卤素”或“卤代基”指示氟、氯、溴和碘。
[0056]“烷基”是指含有指定数量的碳原子的任选取代的直链或支链烷基基团。如果未指定数量，则烷基(包括烷基上的任何任选取代基)可含有1至16个碳原子。优选地，烷基基团含有1至10个碳原子，另选地1至8个碳原子，另选地1至6个碳原子，或者另选地1至4个碳原子。烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。烷基上的取代基的示例包括1个、2个或3个独立地选自以下项的基团：羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基、以及它们的组合。“亚烷基”意指二价烷基基团，诸如-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch(ch3)ch
2-和-ch2ch2ch2ch
2-。
[0057]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基基团，其中每个卤素独立地为f、cl、br或i。优选的卤素为f。优选的卤代烷基基团含有1至6个碳，更优选1至4个碳，并且还更优选1至2个碳。“卤代烷基”包括全卤代烷基基团，诸如-cf
3-或-cf2cf
3-。“卤代亚烷基”意指二价卤代烷基基团，诸如-ch2cf
2-。
[0058]“环烷基”是指含有指定数量的环碳原子的任选取代的环状烃。如果未指示数量，则环烷基可含有3至12个环碳原子。优选的是c
3-c8环烷基基团、c
3-c7环烷基，更优选c
4-c7环烷基，并且还更优选c
5-c6环烷基。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基上的取代基的示例包括1个、2个或3个独立地选自以下项的基团：烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羰基、烷氧基、烷硫基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基、以及它们的组合。“亚环烷基”意指二价环烷基基团，诸如1,2-亚环己基、1,3-亚环己基或1,4-亚环己基。
[0059]“杂环烷基”是指其中至少一个环碳已被选自氮、氧和硫的杂原子替代的如上定义的环烷基环或环系。杂环烷基环任选地稠合至或以其他方式连接到其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯环。优选的杂环烷基基团具有5至7个成员。更优选的杂环烷基基团具有5或6个成员。杂亚环烷基意指二价杂环烷基基团。
[0060]“芳基”是指含有至少一个芳族环的任选取代的芳族烃环系。芳基基团含有指定数
co
2-)、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚烷氧基、氧杂亚烷基、硫杂亚烷基、卤代亚烷氧基(被一个或多个卤素基团取代的亚烷氧基，例如-ocf
2-、-ocf2cf
2-、-ocf2ch
2-)、硅氧烷基、亚烷基硅氧烷基、或它们的组合。连接基团可任选被1个或多个取代基基团取代。合适的取代基基团可包括独立地选自烷基、卤素(例如氟)、羟基、ho-亚烷氧基、meo-亚烷氧基、硅氧烷基、甲硅烷氧基、甲硅烷氧基-亚烷氧基-、甲硅烷氧基-亚烷基-亚烷氧基-(其中可存在多于一个亚烷氧基基团，并且其中亚烷基和亚烷氧基中的每个亚甲基独立地任选地被羟基取代)、醚、胺、羰基、氨基甲酸酯、以及它们的组合的那些。连接基团也可被可聚合基团诸如(甲基)丙烯酸酯取代(除了连接基团所连接的可聚合基团之外)。
[0069]
优选的连接基团包括c
1-c8亚烷基(优选c
2-c6亚烷基)和c
1-c8氧杂亚烷基(优选c
2-c6氧杂亚烷基)，它们各自任选地被1或2个独立地选自羟基和甲硅烷氧基的基团取代。优选的连接基团还包括羧酸酯、酰胺、c
1-c8亚烷基-羧酸酯-c
1-c8亚烷基或c
1-c8亚烷基-酰胺-c
1-c8亚烷基。
[0070]
当连接基团由如上所述的部分(例如，亚烷基和亚环烷基)的组合构成时，该部分可以任何顺序存在。例如，如果在下式e中，l指示为-亚烷基-亚环烷基-，则rg-l可为rg-亚烷基-亚环烷基-或rg-亚环烷基-亚烷基-。尽管如此，列出顺序表示其中从连接基团所连接的末端可聚合基团(rg或pg)开始出现在化合物中的部分的优选顺序。例如，如果在式e中，l和l2均被指示为亚烷基-亚环烷基，则rg-l优选地为rg-亚烷基-亚环烷基-并且-l
2-rg优选地为-亚环烷基-亚烷基-rg。
[0071]
术语“吸电子基团”(ewg)是指从吸电子基团所连接的原子或原子团中吸出电子密度的化学基团。ewg的示例包括但不限于氰基、酰胺、酯、酮基或醛。优选的ewg是氰基(cn)。
[0072]
术语“高能可见光吸收化合物”或“hev光吸收化合物”是指吸收一种或多种波长(例如在400nm至450nm的范围内)的高能可见光的化学材料。材料吸收某些波长的光的能力可以通过测量其uv/vis透射光谱来确定。在特定波长下表现出未吸收的化合物将在该波长下表现出基本上100％的透射率。相反，在特定波长下完全吸收的化合物将在该波长下表现出基本上0％的透射率。如本文所用，如果将接触镜片的透射量表示为特定波长范围的百分比，则应当理解该接触镜片在该范围内的所有波长下均表现出透射百分比。出于本发明的目的，在400nm至450nm的波长范围内具有大于80％的透射率的材料不是hev光吸收材料。
[0073]
术语“光稳定的”、“光稳定性”或类似表述意指在1996年11月出版的人用药品注册技术要求国际协调会议(ich)的q1b新药物质和产品的光稳定性试验(international conference on harmonisation(ich)of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use guideline,q1b photostability testing of new drug substances and products)的条件下，当包装在透光泡罩包装中时，接触镜片(包含hev光吸收化合物)在暴露于光之后，其可见光透射光谱不会表现出实质性变化。优选地，在ich光稳定性指导原则下，使用选项2光源，优选地在控制在25℃/amb rh的光稳定性室中，以1.5192
×
106lux小时的估计光照暴露(168.8小时暴露时间)和259.4wh/m2的估计紫外线照射暴露(16.2小时暴露时间)进行暴露。当在泡罩包装内测量镜片时，泡罩包装的箔面朝下曝光，以使曝光期间来自光源的辐照度最大化。曝光后，收集测试镜片的uv/vis光谱，并与对照镜片(未经受q1b条件的镜片)进行比较。光稳定性可表示为在选定波长范围内测试镜片相对于对照镜片的平均透射率的百分比变化。该变化可计算为对照镜片和测试镜片之
间的平均透射率(在选定波长范围内)差值的绝对值除以对照镜片的平均透射率(在选定波长范围内)。出于本发明的目的，如果在选定波长范围(例如，380nm至450nm)内的平均透射率的变化为20％或更小、或15％或更小、或10％或更小、或7％或更小、或5％或更小、或2％或更小，则接触镜片被认为是光稳定的。该测量可例如在-1.00屈光度接触镜片上进行。
[0074]
术语“光致变色化合物”是指在暴露于特定波长的电磁辐射时，由于材料内的光化学反应而可逆地改变其吸收特性(即颜色)的材料。以示例的方式，当暴露于uv或hev光时，光致变色化合物可在电磁光谱的可见部分中(例如，在约380nm至约760nm的波长范围内)可表现出5％或更多、或10％或更多、或20％或更多的平均透射率的可逆变化。“静态化合物”是非光致变色材料，因此该材料不发生可逆地改变其颜色的光化学反应。
[0075]
除非另外指明，否则比率、百分比、份数等为按重量计。
[0076]
除非另外指明，否则数值范围(例如“2至10”)包括限定范围的数字(例如，2和10)。
[0077]
如上所述，在一个方面，本发明提供了一种接触镜片，该接触镜片是反应性混合物的自由基反应产物，该反应性混合物包含：一种或多种适用于制造该接触镜片的可聚合化合物；和高能可见(hev)光吸收化合物。
[0078]
接触镜片可在400nm至409nm的波长范围内透射0％至70％或1％至70％的光。接触镜片在400nm至409nm波长范围内的透射率可为至少2％、或至少3％、或至少4％。接触镜片在400nm至409nm范围内的透射率可为至多60％、或至多50％、或至多40％、或至多30％、或至多20％。
[0079]
接触镜片可在200nm至279nm的波长范围内透射10％或更少的光。接触镜片在200nm至279nm波长范围内的透射率可为5％或更小、或者1％或更小、或者小于1％。
[0080]
接触镜片可在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。接触镜片在280nm至399nm波长范围内的透射率可为35％或更小、或者25％或更小、或者20％或更小、或者10％或更小、或者5％或更小、或者1％或更小。
[0081]
接触镜片可在410nm至424nm的波长范围内透射至少10％的光。接触镜片在410nm至424nm波长范围内的透射率可为至少15％。接触镜片在410nm至424nm波长范围内的透射率可为至多95％、至多85％、至多75％或至多65％。
[0082]
接触镜片可在425nm至449nm的波长范围内透射至少50％的光。接触镜片在425nm至449nm范围内的透射率可为至少60％。
[0083]
接触镜片可在450nm至800nm的波长范围内透射至少80％的光。接触镜片在450nm至800nm波长范围内的透射率可为至少85％。
[0084]
接触镜片可在400nm至409nm的波长范围内透射1％至70％的光；以及在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。
[0085]
接触镜片可在400nm至409nm的波长范围内透射1％至70％的光；在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。以及在450nm至800nm的波长范围内透射至少80％的光。
[0086]
接触镜片可在400nm至409nm的波长范围内透射1％至70％的光；在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。在410nm至424nm的波长范围内透射10％至95％的光；在425nm至449nm的波长范围内透射至少50％的光。以及在450nm至800nm的波长范围内透射至少80％的光。
[0087]
接触镜片可为软质水凝胶接触镜片，优选有机硅水凝胶接触镜片。可在各种厚度的镜片上测量前述的透射波长和百分比。例如，中心厚度可为70微米至300微米、或80微米至230微米、或80微米至110微米、或90微米至110微米。可调节一种或多种高能可见光吸收化合物的浓度以实现前述透射特性。例如，浓度可基于反应混合物中所有组分的重量百分比(不包括稀释剂)，在至少0.01％、或至少0.1％、或至少1％、或至少2％；以及至多10％或至多5％的范围内。典型的浓度可在1％至5％的范围内。
[0088]
用于本发明的接触镜片中的hev光吸收化合物可为式i的化合物：
[0089][0090]
其中：
[0091]
m和n独立地为0、1、2、3或4；
[0092]
t为化学键、o或nr；
[0093]
y为连接基团；
[0094]
pg为可聚合基团；
[0095]
r在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或y-pg；以及
[0096]
当存在r1和r2时，这两者在每次出现时独立地为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
3-c7环烷基、芳基(优选未取代的苯基或者被烷基或卤素取代的苯基)、卤素、羟基、氨基、nr3r4或苄基，其中r3和r4独立地为h或c
1-c6烷基，或者两个相邻的r1或r2基团与它们所连接的碳原子一起组合形成环烷基或芳基环。式i的化合物优选地含有一个或两个y-pg基团。更优选地，该化合物含有一个y-pg基团。
[0097]
i-1.式i的化合物可包括式i-1的化合物，其为其中m和n独立地为0或1，或者另选地均为0的式i的化合物。
[0098]
i-2.式i和i-1的化合物可包括式i-2的化合物，其为其中m为1并且r1为c
1-c6烷基、优选乙基或甲基的式i或i-1的化合物。
[0099]
i-3.式i、i-1和i-2的化合物可包括式i-3的化合物，其为其中n为1并且r2为c
1-c6烷基、优选乙基或甲基的式i、i-1或i-2的化合物。
[0100]
i-4.式i、i-1、i-2和i-3的化合物可包括式i-4的化合物，其为其中r为h或c
1-c6烷基的式i、i-1、i-2或i-3的化合物。优选地，基团t中的r为h。
[0101]
i-5.式i、i-1、i-2、i-3和i-4的化合物可包括式i-5的化合物，其为其中pg(可聚合基团)在每次出现时独立地包括苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的式i、i-1、i-2、i-3或i-4的化合物。可聚合基团当与单体、交联剂和通常用于制造接触镜片的其他组分反应时允许本发明的化合物形成共价键。该化合物与反应性混合物的相容性可以经由选择可聚合基团(和连接基团)来控制。优选的可聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。更优选
的可聚合基团为甲基丙烯酸酯。
[0102]
i-6.式i、i-1、i-2、i-3、i-4和i-5的化合物可包括式i-6的化合物，其为其中y(连接基团)为亚烷基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基(例如，亚苯基)、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基或上述基团中的任一者的组合的式i、i-1、i-2、i-3、i-4或i-5的化合物。优选的连接基团包括c
1-c8亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)、c
1-c8氧杂亚烷基、c
1-c8亚烷基-酰胺-c
1-c8亚烷基和c
1-c8亚烷基-胺-c
1-c8亚烷基。特别优选的是c
1-c8亚烷基，特别是亚乙基(ch2ch
2-)。当式i的化合物中的t为o时，优选的是阻碍o所连接的连接基团的碳原子。例如，如果t为o并且y为亚烷基，则优选的亚烷基为-c(rh)2(ch2)
x-，其中rh独立地为c
1-c6烷基(优选独立地为甲基或乙基)，并且x为1至5。
[0103]
i-7.式i、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5和i-6的化合物可包括式i-7的化合物，其为其中t为化学键或为nr(优选nh)的式i、i-1、i-2、i-3、i-4、i-5或i-6的化合物。
[0104]
式i的化合物可包括式ii的化合物：
[0105][0106]
其中：
[0107]
m和n独立地为0、1、2、3或4；
[0108]
y为连接基团；
[0109]
pg为可聚合基团；
[0110]
r在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或y-pg；以及
[0111]
当存在r1和r2时，这两者在每次出现时独立地为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
3-c7环烷基、芳基(优选未取代的苯基或者被烷基或卤素取代的苯基)、卤素、羟基、氨基、nr3r4或苄基，其中r3和r4独立地为h或c
1-c6烷基，或者两个相邻的r1或r2基团与它们所连接的碳原子一起组合形成环烷基或芳基环。式ii的化合物优选地含有一个或两个y-pg基团。更优选地，该化合物含有一个y-pg基团。
[0112]
ii-1.式ii的化合物可包括式ii-1的化合物，其为其中m和n独立地为0或1，或者另选地均为0的式ii的化合物。
[0113]
ii-2.式ii和ii-1的化合物可包括式ii-2的化合物，其为其中m为1并且r1为c
1-c6烷基、优选乙基或甲基的式ii或ii-1的化合物。
[0114]
ii-3.式ii、ii-1和ii-2的化合物可包括式ii-3的化合物，其为其中n为1并且r2为c
1-c6烷基、优选乙基或甲基的式ii、ii-1或ii-2的化合物。
[0115]
ii-4.式ii、ii-1、ii-2和ii-3的化合物可包括式ii-4的化合物，其为其中r在每次出现时独立地为h或c
1-c6烷基的式ii、ii-1、ii-2或ii-3的化合物。优选地，r在每次出现时为h。优选地，基团t中的r为h。
[0116]
ii-5.式ii、ii-1、ii-2、ii-3和ii-4的化合物可包括式ii-5的化合物，其为其中pg(可聚合基团)在每次出现时独立地包括苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的式ii、ii-1、ii-2、ii-3或ii-4的化合物。可聚合基团当与单体、交联剂和通常用于制造聚合物装置的其他组分反应时允许本发明的化合物形成共价键。该化合物与反应性混合物的相容性可以经由选择可聚合基团(和连接基团)来控制。优选的可聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。更优选的可聚合基团为甲基丙烯酸酯。
[0117]
ii-6.式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-4和ii-5的化合物可包括式ii-6的化合物，其为其中y(连接基团)为亚烷基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基(例如，亚苯基)、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基或上述基团中的任一者的组合的式ii、ii-1、ii-2、ii-3、ii-4或ii-5的化合物。优选的连接基团包括c
1-c8亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)、c
1-c8氧杂亚烷基、c
1-c8亚烷基-酰胺-c
1-c8亚烷基和c
1-c8亚烷基-胺-c
1-c8亚烷基。特别优选的是c
1-c8亚烷基，特别是亚乙基(ch2ch
2-)。
[0118]
式i的化合物的具体示例包括但不限于表1中所示的化合物。
[0119]
表1
[0120]
[0121]
[0122][0123]
用于本发明的高能可见(hev)光吸收化合物优选为光稳定的。因此，与对照镜片相比，在ich q1b条件下暴露后，包含hev光吸收化合物的本发明的接触镜片在380nm至450nm的波长范围内优选地表现出20％或更少，或者15％或更少，或者10％或更少，或者7％或更少，或者5％或更少，或者2％或更少的平均透射率变化。
[0124]
除了hev光吸收化合物之外，本发明的接触镜片还可包含其他吸收化合物，以提供期望的吸收特性。例如，优选的组合物可包含hev光吸收化合物和吸收uv的化合物。合适的uv吸收化合物在本领域中是已知的，并且分成几类，包括但不限于二苯甲酮、苯并三唑、三嗪、取代的丙烯腈、水杨酸衍生物、苯甲酸衍生物、肉桂酸衍生物、查耳酮衍生物、缩二苯乙酮衍生物、巴豆酸衍生物、或它们的任何混合物。一类优选的uv吸收化合物是苯并三唑，诸如norbloc(2-(2'-羟基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2h-苯并三唑)。
[0125]
特别优选的组合物包括甲基丙烯酸2-(2-氰基-2-(9h-噻吨-9-亚基)乙酰胺基)乙酯，以及uv吸收化合物诸如苯并三唑，例如(2-(2'-羟基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2h-苯并三唑)。
[0126]
式i的化合物可由本领域技术人员使用文献方法制备。以示例的方式，各种式i的化合物可如方案1和相关描述中所示那样制备。这些反应的示例性试剂和工序出现在工作实施例中。
[0127]
[0128]
方案1
[0129]
方案1示出了用于制备本发明的示例性化合物的方法。因此，将起始材料的羰基部分转化为反应性二卤化物中间体，其无需进一步纯化或分离就与活性亚甲基化合物进一步反应。保护反应混合物不受空气和湿气的影响，直到与氰基甲基酰胺衍生物的反应完成为止。本发明的其他化合物可由本领域技术人员使用与方案1中所示的工序类似的工序通过适当地取代试剂来制备。
[0130]
可在反应性混合物中包含高能可见光吸收化合物(诸如式i的化合物)以形成接触镜片。一般来讲，高能可见光吸收化合物可以通常至多其溶解度极限的任何量存在。例如，该化合物可以在约0.1重量％至约10重量％、或约0.5重量％至约5重量％、或约0.75重量％至约4重量％范围内的量存在。上限通常由化合物与其他共单体和/或稀释剂在反应性单体混合物中的溶解度确定。
[0131]
可制备多种接触镜片，包括硬质接触镜片和软质接触镜片。优选地，接触镜片是可由常规或有机硅水凝胶制剂制成的软质接触镜片。接触镜片由复曲面接触镜片制成，诸如复曲面水凝胶接触镜片或复曲面有机硅水凝胶接触镜片。此类镜片可用于矫正需要散光矫正的佩戴者的散光。
[0132]
本发明的接触镜片包括反应性混合物的自由基反应产物，该反应性混合物含有一种或多种高能可见(hev)光吸收化合物(诸如式i的化合物)、一种或多种适用于制造期望眼科装置的可聚合化合物(在本文中也被称为装置形成可聚合化合物或水凝胶形成可聚合化合物)以及任选组分。因此，除了如上所述的高能可见光吸收化合物之外，该反应性混合物还可例如包含以下中的一种或多种：亲水性组分、疏水性组分、含有机硅的组分、润湿剂(诸如聚酰胺)、交联剂以及其他组分(诸如稀释剂和引发剂)。
[0133]
亲水性组分
[0134]
合适类型的亲水性单体的示例包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、n-乙烯基酰亚胺、n-乙烯基脲、o-乙烯基氨基甲酸酯、o-乙烯基碳酸酯、其它亲水性乙烯基化合物、以及它们的混合物。
[0135]
亲水性(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺单体的非限制性示例包括：丙烯酰胺、n-异丙基丙烯酰胺、n,n-二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、n,n-二甲基丙烯酰胺(dma)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙酯、(甲基)丙烯酸2,3-二羟丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丁酯、(甲基)丙烯酸3-羟丁酯、(甲基)丙烯酸4-羟丁酯、n-(2-羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、n,n-双(2-羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、n,n-双(2-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、n-(3-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、n-(2-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、n-(3-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、n-(4-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸2-氨基丙酯、n-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺)、n-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、n-2-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、n,n-双-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、n,n-双-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺)、n,n-双-2-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、甘油甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、乙酸乙烯酯、丙烯腈、以及它们的混合物。
[0136]
亲水性单体也可为离子型，包括阴离子、阳离子、两性离子、甜菜碱、以及它们的混合物。此类带电单体的非限制性示例包括(甲基)丙烯酸、n-[(乙烯氧基)羰基]-β-丙氨酸
(vinal)、3-丙烯酰胺丙酸(aca1)、5-丙烯酰胺戊酸(aca2)、3-丙烯酰胺-3-甲基丁酸(amba)、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基氯化铵(q盐或metac)、2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(amps)、n-(2-羧乙基)-n,n-二甲基-3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-丙烷铵内盐(cbt)、n,n-二甲基-n-[3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]丙基]-3-磺基-1-丙烷铵内盐(sbt)、4-羟基-n,n,n-三甲基-9-氧代-4-氧化物3,5-二氧杂-8-氮杂-4-磷杂十一碳-10-烯-1-铵内盐(9ci)(pbt)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、3-(二甲基(4-乙烯基苄基)铵基)丙烷-1-磺酸酯(dmvbaps)、3-((3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(ampdaps)、3-((3-甲基丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(mampdaps)、3-((3-(丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(apdaps)、以及3-((3-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(mapdaps)。
[0137]
亲水性n-乙烯基内酰胺和n-乙烯基酰胺单体的非限制性示例包括：n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)、n-乙烯基-2-哌啶酮、n-乙烯基-2-己内酰胺、n-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、n-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、n-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、n-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、n-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、n-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、n-乙烯基乙酰胺(nva)、n-乙烯基-n-甲基乙酰胺(vma)、n-乙烯基-n-乙基乙酰胺、n-乙烯基-n-乙基甲酰胺、n-乙烯基甲酰胺、n-乙烯基-n-甲基丙酰胺、n-乙烯基-n-甲基-2-甲基丙酰胺、n-乙烯基-2-甲基丙酰胺、n-乙烯基-n,n
’‑
二甲基脲、1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮；1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、n-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-n-丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-n-丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、n-乙烯基-n-乙基乙酰胺、n-乙烯基-n-乙基甲酰胺、n-乙烯基甲酰胺、n-乙烯基异丙基酰胺、n-乙烯基己内酰胺、n-乙烯基咪唑、以及它们的混合物。
[0138]
亲水性o-乙烯基氨基甲酸酯和o-乙烯基碳酸酯单体的非限制性示例包括n-2-羟乙基乙烯基氨基甲酸酯以及n-羧基-β-丙氨酸n-乙烯基酯。亲水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体的其它示例公开于美国专利5,070,215中。亲水性唑酮单体公开于美国专利4,910,277中。
[0139]
其它亲水性乙烯基化合物包括乙二醇乙烯基醚(egve)、二(乙二醇)乙烯基醚(degve)、烯丙醇、以及2-乙基噁唑啉。
[0140]
亲水性单体也可为直链或支链的聚(乙二醇)、聚(丙二醇)的大分子单体或预聚物或者环氧乙烷和环氧丙烷在统计学上的无规或嵌段共聚物，其具有可聚合部分诸如(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基酰胺等。这些聚醚的大分子单体具有一个可聚合基团；预聚物可具有两个或更多个可聚合基团。
[0141]
本发明的优选亲水性单体是dma、nvp、hema、vma、nva、以及它们的混合物。优选的亲水性单体包括dma和hema的混合物。其它合适的亲水性单体对于本领域的技术人员将显而易见。
[0142]
一般来讲，对于反应性单体混合物中存在的亲水性单体的量没有特别限制。亲水性单体的量可基于所得水凝胶的期望特征，包括水含量、透光率、可润湿性、蛋白质吸收率等进行选择。可润湿性可通过接触角测量，并且所需的接触角小于约100
°
，小于约80
°
，以及小于约60
°
。基于反应性单体混合物中反应性组分的总重量计，亲水性单体可以例如在约
0.1重量％至约100重量％范围内、另选地在约1重量％至约80重量％范围内、另选地在约5重量％至约65重量％范围内、另选地在约40至约60重量％范围内、或者另选地在约55重量％至约60重量％范围内的量存在。
[0143]
含有机硅的组分
[0144]
适用于本发明的含有机硅的组分包含一种或多种可聚合化合物，其中每种化合物独立地包含至少一个可聚合基团、至少一个硅氧烷基团以及将一个或多个可聚合基团连接到一个或多个硅氧烷基团的一个或多个连接基团。含有机硅的组分可例如含有1至220个硅氧烷重复单元，诸如下文所定义的基团。含有机硅的组分还可包含至少一个氟原子。
[0145]
含有机硅的组分可包含：一个或多个如上文定义的可聚合基团；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。含有机硅的组分可包含：一个或多个可聚合基团，该一个或多个可聚合基团独立地为(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、o-乙烯基氨基甲酸酯、o-乙烯基碳酸酯、乙烯基基团、或前述的混合物；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。
[0146]
含有机硅的组分可包含：一个或多个可聚合基团，该可聚合基团独立地为(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、苯乙烯基或前述物质的混合物；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。
[0147]
含有机硅的组分可包含：一个或多个可聚合基团，该可聚合基团独立地为(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺或前述物质的混合物；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。
[0148]
式a.含有机硅的组分可包含一种或多种式a的可聚合化合物：
[0149][0150]
其中：
[0151]
至少一个ra为式r
g-l-的基团，其中rg为可聚合基团并且l为连接基团，并且剩余的ra各自独立地为：
[0152]
(a)r
g-l-，
[0153]
(b)任选地被一个或多个羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基或它们的组合取代的c
1-c
16
烷基，
[0154]
(c)任选地被一个或多个烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羰基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基或它们的组合取代的c
3-c
12
环烷基，
[0155]
(d)任选地被一个或多个烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基或它们的组合取代的c
6-c
14
芳基基团，
[0156]
(e)卤素，
[0157]
(f)烷氧基、环状烷氧基或芳氧基，
[0158]
(g)甲硅烷氧基，
[0159]
(h)亚烷氧基-烷基或烷氧基-亚烷氧基-烷基，诸如聚亚乙基氧基烷基、聚亚丙基氧基烷基或聚(亚乙基氧基-共-亚丙基氧基烷基)，或者
[0160]
(i)包含1至100个硅氧烷重复单元的一价硅氧烷链，该硅氧烷重复单元任选地被烷基、烷氧基、羟基、氨基、氧杂、羧基、烷基羧基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、卤素或它们的组合取代；以及
[0161]
n为0至500、或0至200，或0至100，或0至20，其中应当理解，当n不为0时，n为具有众数的分布，该众数等于指定值。当n为2或更大时，sio单元可带有相同或不同的ra取代基，并且如果存在不同的ra取代基，则n基团可为无规或嵌段构型。
[0162]
在式a中，三个ra可各自包含可聚合基团，另选地两个ra可各自包含可聚合基团，或者另选地一个ra可包含可聚合基团。
[0163]
适用于本发明的含有机硅的组分的示例包括但不限于表2中所列化合物。在表2中的化合物含有聚硅氧烷基团的情况下，除非另外指明，否则此类化合物中的sio重复单元数优选地为3至100，更优选3至40，或还更优选3至20。
[0164]
表2
[0165]
[0166][0167]
合适的含有机硅的组分的附加的非限制性示例在表3中列出。除非另外指明，在适用的情况下，j2优选为1至100，更优选为3至40，或还更优选为3至15。在含有j1和j2的化合物中，j1和j2的总和优选为2至100，更优选3至40，或还更优选3至15。
[0168]
表3
[0169]
[0170][0171]
可使用含有机硅的组分的混合物。以示例的方式，合适的混合物可包括但不限于：具有不同分子量的单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基)-丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(oh-mpdms)的混合物，诸如含有4个和15个sio重复单元的oh-mpdms的混合物；具有不同分子量(例如，含有4个和15个重复的sio重复单元)的oh-mpdms与基于有机硅的交联剂(诸如双-3-丙烯酰氧基-2-羟丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(ac-pdms))的混合物；甲基丙烯酸2-羟基-3-[3-甲基-3,3-二(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙氧基]-丙酯(simaa)和单甲基丙烯酰氧基丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(mpdms)(诸如mpdms 1000)的混合物。
[0172]
用于本发明的含有机硅的组分可具有约400道尔顿至约4000道尔顿的平均分子量。
[0173]
基于反应性混合物的所有反应性组分(不包括稀释剂)计，一种或多种含有机硅的
组分可以至多约95重量％、或约10重量％至约80重量％、或约20重量％至约70重量％的量存在。
[0174]
聚酰胺
[0175]
反应性混合物可包含至少一种聚酰胺。如本文所用，术语“聚酰胺”是指包括含有酰胺基基团的重复单元的聚合物和共聚物。聚酰胺可包括环状酰胺基、无环酰胺基以及它们的组合，并且可为本领域的技术人员已知的任何聚酰胺。无环聚酰胺包含无环酰胺侧基并且能够与羟基基团结合。环聚酰胺包含环酰胺基基团并且能够与羟基基团结合。
[0176]
合适的无环聚酰胺的示例包括包含式g1和g2的重复单元的聚合物和共聚物：
[0177][0178][0179]
其中x为直接键、-(co)-或
–
(conhr
44
)-，其中r
44
为c1至c3烷基基团；r
40
选自h、直链或支链的取代或未取代的c1至c4烷基基团；r
41
选自h、直链或支链的取代或未取代的c1至c4烷基基团、具有至多两个碳原子的氨基基团、具有至多四个碳原子的酰胺基基团以及具有至多两个碳基团的烷氧基基团；r
42
选自h、直链或支链的取代或未取代的c1至c4烷基基团；或甲基、乙氧基、羟乙基和羟甲基；r
43
选自h、直链或支链的取代或未取代的c1至c4烷基基团；或甲基、乙氧基、羟乙基和羟甲基；其中r
40
和r
41
中的碳原子数加在一起为8或更小，包括7、6、5、4、3或更小；并且其中r
42
和r
43
中的碳原子数加在一起为8或更小，包括7、6、5、4、3或更小。r
40
和r
41
中的碳原子数加在一起可为6或更小或者4或更小。r
42
和r
43
中的碳原子数加在一起可为6或更小。如本文所用，取代的烷基基团包括被胺、酰胺、醚、羟基、羰基或羧基基团或它们的组合取代的烷基基团。
[0180]r40
和r
41
可独立地选自h、取代或未取代的c1至c2烷基基团。x可为直接键，并且r
40
和r
41
可独立地选自h、取代或未取代的c1至c2烷基基团。r
42
和r
43
可独立地选自h、取代或未取代的c1至c2烷基基团、甲基、乙氧基、羟乙基和羟甲基。
[0181]
本发明的无环聚酰胺可包含大部分的式lv或式lvi的重复单元，或者无环聚酰胺可以包含至少50摩尔％(包括至少70摩尔％和至少80摩尔％)的式g或式g1的重复单元。式g和式g1的重复单元的具体示例包括衍生自以下各项的重复单元：n-乙烯基-n-甲基乙酰胺、n-乙烯基乙酰胺、n-乙烯基-n-甲基丙酰胺、n-乙烯基-n-甲基-2-甲基丙酰胺、n-乙烯基-2-甲基-丙酰胺、n-乙烯基-n,n'-二甲基脲、n,n-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺以及式g2和g3的无环酰胺：
[0182][0183]
可用于形成环状聚酰胺的合适的环状酰胺的示例包括α-内酰胺、β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺。合适的环状聚酰胺的示例包括包含式g4的重复单元的聚合物和共聚物：
[0184][0185]
其中r
45
为氢原子或甲基基团；其中f为1至10的数；其中x为直接键、-(co)-或
–
(conhr
46
)-，其中r
46
为c1至c3烷基基团。在式lix中，f可为8或更小，包括7、6、5、4、3、2或1。在式g4中，f可为6或更小，包括5、4、3、2或1。在式g4中，f可为2至8，包括2、3、4、5、6、7或8。在式lix中，f可为2或3。当x为直接键时，f可为2。在此类情况下，环状聚酰胺可为聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。
[0186]
本发明的环状聚酰胺可包含50摩尔％或更多的式g4的重复单元，或者环状聚酰胺可以包含至少50摩尔％(包括至少70摩尔％和至少80摩尔％)的式g4的重复单元。
[0187]
聚酰胺也可为包含环状酰胺和无环酰胺两者的重复单元的共聚物。附加的重复单
元可由选自以下的单体形成：(甲基)丙烯酸羟烷基酯、(甲基)丙烯酸烷基酯、其它亲水性单体以及硅氧烷取代的(甲基)丙烯酸酯。单体(列出为合适的亲水性单体)中的任一种可用作共单体以形成附加的重复单元。能够被用来形成聚酰胺的附加单体的具体示例包括(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、乙酸乙烯酯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸羟丁酯、(甲基)丙烯酸二羟丙酯、单(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯等，以及它们的混合物。还可包含离子单体。离子单体的示例包括(甲基)丙烯酸、n-[(乙烯氧基)羰基]-β-丙氨酸(vinal，cas#148969-96-4)、3-丙烯酰胺丙酸(aca1)、5-丙烯酰胺戊酸(aca2)、3-丙烯酰胺-3-甲基丁酸(amba)、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基氯化铵(q盐或metac)、2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(amps)、n-(2-羧乙基)-n,n-二甲基-3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-丙烷铵内盐(cbt，羧基甜菜碱；cas 79704-35-1)、n,n-二甲基-n-[3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]丙基]-3-磺基-1-丙烷铵内盐(sbt，磺基甜菜碱，cas 80293-60-3)、4-羟基-n,n,n-三甲基-9-氧代-4-氧化物3,5-二氧杂-8-氮杂-4-磷杂十一碳-10-烯-1-铵内盐(9ci)(pbt，磷酸甜菜碱，cas 163674-35-9)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、3-(二甲基(4-乙烯基苄基)铵基)丙烷-1-磺酸酯(dmvbaps)、3-((3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(ampdaps)、3-((3-甲基丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(mampdaps)、3-((3-(丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(apdaps)、甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(mapdaps)。
[0188]
反应性单体混合物可包含无环聚酰胺和环状聚酰胺两者或它们的共聚物。无环聚酰胺可为本文所述的那些无环聚酰胺中的任一种或它们的共聚物，并且环状聚酰胺可为本文所述的那些环状聚酰胺中的任一种或它们的共聚物。聚酰胺可选自包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯基甲基乙酰胺(pvma)、聚二甲基丙烯酰胺(pdma)、聚乙烯基乙酰胺(pnva)、聚(羟乙基(甲基)丙烯酰胺)、聚丙烯酰胺、以及它们的共聚物和混合物。聚酰胺可以是pvp(例如，pvp k90)和pvma(例如，具有约570kda的mw)的混合物。
[0189]
在所有情况下，基于反应性单体混合物中反应性组分的总重量计，反应性混合物中所有聚酰胺的总量可在1重量％至约35重量％的范围内，包括在约1重量％至约15重量％的范围内和在约5重量％至约15重量％的范围内。
[0190]
无意于受理论的束缚，当与有机硅水凝胶一起使用时，聚酰胺起内部润湿剂的作用。本发明的聚酰胺可以是不可聚合的，并且在这种情况下作为半互穿网络掺入有机硅水凝胶中。聚酰胺被截留或物理地保留在有机硅水凝胶内。另选地，本发明的聚酰胺例如作为聚酰胺大分子单体或预聚物而为可聚合的，并且在这种情况下被共价地引入有机硅水凝胶中。也可使用可聚合和不可聚合聚酰胺的混合物。
[0191]
当将聚酰胺掺入反应性单体混合物中时，它们的重均分子量可为至少100,000道尔顿；大于约150,000道尔顿；约150,000道尔顿至约2,000,000道尔顿；约300,000道尔顿至约1,800,000道尔顿。如果更高分子量的聚酰胺与反应性单体混合物相容，则可以使用更高分子量的聚酰胺。
[0192]
交联剂
[0193]
通常期望将一种或多种交联剂(也被称为交联单体、多官能大分子单体和预聚物)添加到反应性混合物中。交联剂可选自双官能交联剂、三官能交联剂、四官能交联剂，以及它们的混合物，包括含有机硅及不含有机硅的交联剂。不含有机硅的交联剂包括二甲基丙
烯酸乙二醇酯(egdma)、二甲基丙烯酸四乙二醇酯(tegdma)、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯(tmptma)、氰尿酸三烯丙酯(tac)、三甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸氧乙基乙烯基碳酸酯(hemavc)、甲基丙烯酸烯丙酯、亚甲基双丙烯酰胺(mba)、以及二甲基丙烯酸聚乙二醇酯(其中聚乙二醇具有至多约5000道尔顿的分子量)。交联剂以常规量(例如，每100克反应性配方约0.000415摩尔至约0.0156摩尔)用于反应性混合物中。另选地，如果亲水性单体和/或含有机硅的组分因分子设计或由于杂质而具有多官能性，则将交联剂添加到反应性混合物中是任选的。可以充当交联剂并且(当存在时)不需要将附加的交联剂添加到反应性混合物中的亲水性单体和大分子单体的示例包括(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺封端的聚醚。其它交联剂将是本领域的技术人员已知的，并且可用于制备本发明的有机硅水凝胶。
[0194]
可能期望选择与制剂中其他反应性组分中的一种或多种具有相似反应性的交联剂。在一些情况下，可能期望选择具有不同反应性的交联剂的混合物，以控制所得有机硅水凝胶的一些物理、机械或生物学特性。有机硅水凝胶的结构和形态也可受所使用的一种或多种稀释剂和固化条件的影响。
[0195]
多官能含有机硅组分(包括大分子单体、交联剂和预聚物)也可包括在内，以进一步增大模量并保持拉伸强度。含有机硅交联剂可单独使用或与其它交联剂组合使用。可以充当交联剂并且(当存在时)不需要将交联单体添加到反应性混合物中的含有机硅的组分的示例包括α,ω-双甲基丙烯酰氧基丙基聚二甲基硅氧烷。另一个示例是双-3-丙烯酰氧基-2-羟丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(ac-pdms)。
[0196]
也可使用具有刚性化学结构和发生自由基聚合的可聚合基团的交联剂。合适的刚性结构的非限制性示例包括包含苯基环和苄基环的交联剂，诸如二丙烯酸1,4-亚苯酯、二甲基丙烯酸1,4-亚苯酯、2,2-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)-丙烷、2,2-双[4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基)-苯基]丙烷和甲基丙烯酸4-乙烯基苄酯、以及它们的组合。基于所有反应性组分的总重量计，刚性交联剂能够以介于约0.5和约15之间，或2至10，3至7的量被包含在内。通过调节反应性混合物中的组分，可以针对特定用途优化本发明的有机硅水凝胶的物理和机械性质。
[0197]
有机硅交联剂的非限制性示例还包括上述多官能含有机硅的组分，诸如式e(及其子式)的化合物和表3中所示的多官能化合物。
[0198]
另外的组分
[0199]
反应性混合物可含有附加的组分，诸如但不限于稀释剂、引发剂、uv吸收剂、可见光吸收剂、光致变色化合物、药物、营养制剂、抗菌物质、调色剂、颜料、可共聚合染料、不可聚合染料、脱模剂、以及它们的组合。
[0200]
适用于有机硅水凝胶反应性混合物的稀释剂类别包括具有2至20个碳原子的醇、具有10至20个碳原子的衍生自伯胺的酰胺以及具有8至20个碳原子的羧酸。稀释剂可为伯醇、仲醇和叔醇。
[0201]
一般来讲，将反应性组分混合在稀释剂中，以形成反应性混合物。合适的稀释剂是本领域已知的。适用于有机硅水凝胶的稀释剂在wo 03/022321和us6020445中公开，它们的公开内容以引用方式并入本文。
[0202]
适用于有机硅水凝胶反应性混合物的稀释剂类别包括具有2至20个碳的醇、具有10至20个碳原子的衍生自伯胺的酰胺以及具有8至20个碳原子的羧酸。可使用伯醇和叔醇。
优选类别包括具有5至20个碳的醇和具有10至20个碳原子的羧酸。
[0203]
可以使用的具体稀释剂包括1-乙氧基-2-丙醇、二异丙基氨基乙醇、异丙醇、3,7-二甲基-3-辛醇、1-癸醇、1-十二烷醇、1-辛醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-丙醇、1-丙醇、乙醇、2-乙基-1-丁醇、(3-乙酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、1-叔丁氧基-2-丙醇、3,3-二甲基-2-丁醇、叔丁氧基乙醇、2-辛基-1-十二烷醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、2-(二异丙基氨基)乙醇、它们的混合物等等。酰胺稀释剂的示例包括n,n-二甲基丙酰胺和二甲基乙酰胺。
[0204]
优选的稀释剂包括3,7-二甲基-3-辛醇、1-十二烷醇、1-癸醇、1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、乙醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-辛基-1-十二烷醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、它们的混合物等。
[0205]
更优选的稀释剂包括3,7-二甲基-3-辛醇、1-十二烷醇、1-癸醇、1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、1-十二烷醇、3-甲基-3-戊醇、1-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-辛基-1-十二烷醇、它们的混合物等。
[0206]
如果存在稀释剂，通常对所存在稀释剂的量没有特别限制。当使用稀释剂时，基于反应性混合物(包括反应性和非反应性配方)的总重量计，稀释剂可以在约2重量％至约70重量％范围内(包括在约5重量％至约50重量％范围内和在约15重量％至约40重量％范围内)的量存在。可以使用稀释剂的混合物。
[0207]
聚合引发剂可用于反应性混合物中。聚合引发剂可包括：例如在适度的高温下生成自由基的过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰、过碳酸异丙酯、偶氮二异丁腈等中的至少一种；以及光引发剂体系，诸如芳族α-羟基酮、烷氧基氧代苯偶姻、苯乙酮、酰基氧化膦、二酰基氧化膦和叔胺加二酮、它们的混合物等。光引发剂的示例性示例是1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮、双(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(dmbapo)、双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(irgacure 819)、2,4,6-三甲基苄基二苯基氧化膦和2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦、苯偶姻甲基酯以及樟脑醌和4-(n,n-二甲基氨基)苯甲酸乙酯的组合物。
[0208]
可(从igm resins b.v.,the netherlands)商购获得的可见光引发剂体系包括819、1700、1800、819、1850和tpo引发剂。可(从igm resins b.v.)商购获得的uv光引发剂包括1173和2959。可使用的这些和其它光引发剂公开在第iii卷，photoinitiators for free radical cationic&anionic photopolymerization，第2版，j.v.crivello&k.dietliker所著；edited by g.bradley；john wiley and sons；new york；1998。引发剂以引发反应性混合物光聚合的有效量(例如，每100份反应性单体混合物约0.1重量份至约2重量份)用于反应性混合物中。可以根据所用的聚合引发剂，使用适当选择的热或可见光或紫外光或其他方式来引发反应性混合物的聚合。另选地，引发可以在不具有光引发剂的情况下使用电子束进行。然而，当使用光引发剂时，优选的引发剂为二酰基氧化膦，诸如双(2,
4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(819)或1-羟基环己基苯基酮与双(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(dmbapo)的组合。
[0209]
用于制造本发明的眼科装置的反应性混合物除了包含高能可见光吸收化合物之外，还可包含上述任何可聚合化合物和任选组分。
[0210]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；以及亲水性组分。
[0211]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；以及亲水性组分，其选自dma、nvp、hema、vma、nva、甲基丙烯酸，以及它们的混合物。优选的是hema和甲基丙烯酸的混合物。
[0212]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；亲水性组分；以及含有机硅的组分。
[0213]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；亲水性组分；以及包含式a化合物的含有机硅的组分。
[0214]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；亲水性组分，其选自dma、nvp、hema、vma、nva，以及它们的混合物；含有机硅的组分诸如式a化合物；以及内部润湿剂。
[0215]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；亲水性组分，其选自dma、hema以及它们的混合物；含有机硅的组分，其选自甲基丙烯酸2-羟基-3-[3-甲基-3,3-二(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙氧基]-丙酯(simaa)、单-甲基丙烯酰氧基丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(mpdms)、单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙基醚封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(oh-mpdms)、以及它们的混合物；以及润湿剂(优选pvp或pvma)。对于亲水性组分，dma和hema的混合物是优选的。对于含有机硅的组分，simaa和mpdms的混合物是优选的。
[0216]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；亲水性组分，其包括dma和hema的混合物；含有机硅的组分，其包括具有2至20个重复单元(优选4和15个重复单元的混合物)的oh-mpdms的混合物。优选地，反应性混合物还包含含有机硅的交联剂，诸如ac-pdms。还优选地，反应性混合物含有润湿剂(优选dma、pvp、pvma或它们的混合物)。
[0217]
优选的反应性混合物可包含：高能可见光吸收化合物，诸如式i化合物；介于约1重量％和约15重量％之间的至少一种聚酰胺(例如，无环聚酰胺、环状聚酰胺或它们的混合物)；至少一种第一单官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)，其具有4至8个硅氧烷重复单元(例如，oh-mpdms，其中n为4至8，优选地n为4)；至少一种第二羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)，其为具有10至200、或10至100、或10至50、或10至20个硅氧烷重复单元的单官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)(例如，oh-mpdms，其中n为10至200、或10至100、或10至50、或10至20，优选地n为15)；约5重量％至约35重量％的至少一种亲水性单体；以及任选的多官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)，其具有10至200或10至100个硅氧烷重复单元(例如，ac-pdms)。优选地，第一单官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)和第二羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)以使得第一单官能的羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)的重量百分比与第二羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)的重量百分比的比率为0.4至1.3或0.4至1.0的浓度存在。
[0218]
前述反应性混合物可含有任选成分，诸如但不限于一种或多种引发剂、内部润湿剂、交联剂、其他uv或hev吸收剂以及稀释剂。
[0219]
水凝胶的固化以及镜片的制造
[0220]
反应性混合物可通过本领域已知的方法中的任一种来形成，诸如震动或搅动，并且通过已知的方法用于形成聚合物的制品或装置。在有或没有稀释剂的情况下将反应性组分混合在一起以形成反应性混合物。
[0221]
例如，可通过以下方式制备眼科装置：将反应性组分和任选的一种或多种稀释剂与聚合引发剂混合，并通过适当的条件固化以形成产品，随后通过车床加工、切割等可以将该产品形成为适当的形状。另选地，可将反应性混合物放置在模具中，并随后固化成适当的制品。
[0222]
一种制造模制眼科装置诸如有机硅水凝胶接触镜片的方法可包括：制备反应性单体混合物；将反应性单体混合物转移到第一模具上；将第二模具放置在填充有反应性单体混合物的第一模具的顶部；以及通过自由基共聚固化反应性单体混合物，以形成接触镜片形状的有机硅水凝胶。
[0223]
可经由用于在生产接触镜片时模制反应性混合物的任何已知工艺(包括旋转铸造和静模铸造)固化反应性混合物。旋模铸造在美国专利号3,408,429和3,660,545中公开，静模铸造法在美国专利号4,113,224和4,197,266中公开。本发明的接触镜片可通过直接模制有机硅水凝胶形成，该方法既经济又能够精确控制水合镜片的最终形状。对于该方法，将反应性混合物放置在具有最终期望有机硅水凝胶的形状的模具中，并且使反应性混合物经受使单体聚合的条件，由此产生具有最终期望产品的大致形状的聚合物。
[0224]
在固化后，可对镜片进行提取，以移除未反应的组分并使镜片脱离镜片模具。提取可采用常规提取液(例如醇之类的有机溶剂)进行，或者可以使用水溶液提取。
[0225]
水性溶液为包含水的溶液。本发明的水溶液可包含至少约20重量％的水、或至少约50重量％的水、或至少约70重量％的水、或至少约95重量％的水。水溶液也可包含附加的水溶性配方，诸如无机盐或脱模剂、润湿剂、增滑剂、药物和营养配方、它们的组合等。脱模剂是这样的化合物或化合物的混合物：当与水组合时，相比使用不含脱模剂的水溶液将接触镜片脱离模具所需的时间，脱模剂会缩短将接触镜片脱离模具所需的时间。水溶液可能不需要专门处理，诸如纯化、回收利用或特殊的处置工序。
[0226]
可经由例如将镜片浸入水溶液或暴露于流动的水溶液中来实现提取。提取也可包括例如以下中的一种或多种：加热水溶液；搅拌水溶液；将水溶液中的脱模助剂的含量增加至足以使镜片脱离的含量；对镜片进行机械或超声搅拌；以及将至少一种滤去或提取助剂掺入水溶液中，直至足以促进从镜片中充分去除未反应的组分的水平。上述操作可以分批或连续方法进行，同时进行加热、搅拌或两者，或者不进行。
[0227]
可能期望应用物理搅拌来促进浸提和脱模。例如，可以在水性溶液中振动或前后移动粘附着镜片的镜片模具部件。其它方法可以包括通过水溶液的超声波。
[0228]
可通过已知方式(包括但不限于高压灭菌)对镜片进行灭菌。
[0229]
如上所述，优选的眼科装置是接触镜片，更优选软质水凝胶接触镜片。可使用例如实施例中描述的方法对各种厚度的镜片测量本文所述的透射波长和百分比。以示例的方式，用于测量软质接触镜片中的透射光谱的优选中心厚度可为80微米至100微米、或90微米
至100微米、或90微米至95微米。通常，可使用例如4nm的仪器狭缝宽度在镜片的中心进行测量。各种浓度的一种或多种高能可见光吸收化合物可用于实现上述透射特性。例如，浓度可基于反应混合物中所有组分的重量百分比(不包括稀释剂)，在至少1％或至少2％；以及至多10％或至多5％的范围内。典型的浓度可在3％至5％的范围内。
[0230]
根据本发明的有机硅水凝胶眼科装置(例如，接触镜片)优选地表现出以下特性。所有值之前有“约”，并且装置可具有所列特性的任何组合。所述特性可通过本领域技术人员已知的方法来确定，例如如美国授予前出版物us20180037690中所述，该文献以引用方式并入本文。
[0231]
水浓度％：至少20％或至少25％且至多80％或至多70％
[0232]
雾度：30％或更低，或者10％或更低
[0233]
前进动态接触角(wilhelmy平板法)：100
°
或更小，或80
°
或更小，或50
°
或更小
[0234]
拉伸模量(psi)：150或更小，或135或更小，120或更小，或80至135
[0235]
透氧度(dk，巴勒)：至少60巴勒，或至少80，或至少100，或至少150，或至少200
[0236]
断裂伸长率：至少100
[0237]
对于离子硅水凝胶，也可优选以下特性(除了上述那些之外)：
[0238]
溶菌酶吸收率(μg/镜片)：至少100，或至少150，或至少500，或至少700
[0239]
聚季铵盐1(pq1)摄取(％)：15或更少，或者10或更少，或者5或更少。
[0240]
本发明的接触镜片可用于改善接触镜片佩戴者的一种或多种视觉属性。视觉属性可以是光应激恢复时间。视觉属性可以是眩光不适。视觉属性可以是眩光失能阈值。视觉属性可以是异色对比度阈值。视觉属性可以是光晕尺寸。视觉属性可以是星爆尺寸。视觉属性可以是光散射。视觉属性可以是光应激恢复时间、眩光不适、眩光失能阈值、异色对比度阈值、光晕尺寸、星爆尺寸和光散射中的一者或多者。关于视觉属性的改善的更多细节在下面的实施例中提供。
[0241]
以下条款列出了本公开的非限制性实施方案：
[0242]
1.一种用于改善接触镜片佩戴者的视觉属性的方法，该方法包括：向接触镜片佩戴者提供接触镜片，该接触镜片是反应性混合物的自由基反应产物，该反应性混合物包含：一种或多种适用于制造该接触镜片的可聚合化合物；以及高能可见(hev)光吸收化合物，其中该视觉属性选自光应激恢复时间、眩光不适、眩光失能阈值、异色对比度阈值、光晕尺寸、星爆尺寸和光散射中的一者或多者。
[0243]
2.根据条款1所述的方法，其中该接触镜片在400nm至409nm的波长范围内透射0％至70％的光。
[0244]
3.根据条款1至2中任一项所述的方法，其中该接触镜片在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。
[0245]
4.根据条款1至3中任一项所述的方法，其中该接触镜片在450nm至800nm的波长范围内透射至少80％的光。
[0246]
5.根据条款1至4中任一项所述的方法，其中该接触镜片为光稳定的。
[0247]
6.根据条款1至5中任一项所述的方法，其中该高能可见光吸收化合物为静态化合物。
[0248]
7.根据条款1至6中任一项所述的方法，其中该高能可见光吸收化合物包括式i的
化合物：
[0249][0250]
其中：
[0251]
m和n独立地为0、1、2、3或4；
[0252]
t为化学键、o或nr；
[0253]
y为连接基团；
[0254]
pg为可聚合基团；
[0255]
r在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或y-pg；以及
[0256]
当存在r1和r2时，这两者在每次出现时独立地为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
3-c7环烷基、芳基(优选未取代的苯基或者被烷基或卤素取代的苯基)、卤素、羟基、氨基、nr3r4或苄基，其中r3和r4独立地为h或c
1-c6烷基，或者两个相邻的r1或r2基团与它们所连接的碳原子一起组合形成环烷基或芳基环。式i的化合物优选地含有一个或两个y-pg基团。更优选地，该化合物含有一个y-pg基团。
[0257]
8.根据条款7所述的方法，其中m和n各自独立地为0或1。
[0258]
9.根据条款7至8中任一项所述的方法，其中y在每次出现时独立地为亚烷基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基或它们的组合。
[0259]
10.根据条款7至9中任一项所述的方法，其中pg包括：苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。
[0260]
11.接触镜片用于改善至少一种视觉属性的用途，所述至少一种视觉属性选自光应激恢复时间、眩光不适、眩光失能阈值、异色对比度阈值、光晕尺寸、星爆尺寸和光散射，该接触镜片是反应性混合物的自由基反应产物，该反应性混合物包含：一种或多种适用于制造该接触镜片的可聚合化合物；和高能可见光吸收化合物。
[0261]
12.根据条款11所述的用途，其中该接触镜片在400nm至409nm的波长范围内透射0％至70％的光。
[0262]
13.根据条款11至12中任一项所述的用途，其中该接触镜片在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。
[0263]
14.根据条款11至13中任一项所述的用途，其中该接触镜片在450nm至800nm的波长范围内透射至少80％的光。
[0264]
15.根据条款11至14中任一项所述的用途，其中该接触镜片为光稳定的。
[0265]
16.根据条款11至15中任一项所述的用途，其中该高能可见光吸收化合物为静态化合物。
[0266]
17.根据条款11至16中任一项所述的用途，其中该高能可见光吸收化合物包括式i的化合物：
[0267][0268]
其中：
[0269]
m和n独立地为0、1、2、3或4；
[0270]
t为化学键、o或nr；
[0271]
y为连接基团；
[0272]
pg为可聚合基团；
[0273]
r在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或y-pg；以及
[0274]
当存在r1和r2时，这两者在每次出现时独立地为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
3-c7环烷基、芳基(优选未取代的苯基或者被烷基或卤素取代的苯基)、卤素、羟基、氨基、nr3r4或苄基，其中r3和r4独立地为h或c
1-c6烷基，或者两个相邻的r1或r2基团与它们所连接的碳原子一起组合形成环烷基或芳基环。式i的化合物优选地含有一个或两个y-pg基团。更优选地，该化合物含有一个y-pg基团。
[0275]
18.根据条款17所述的用途，其中m和n各自独立地为0或1。
[0276]
19.根据条款17至18中任一项所述的用途，其中y在每次出现时独立地为亚烷基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基或它们的组合。
[0277]
20.根据条款17至19中任一项所述的用途，其中pg包括：苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。
[0278]
21.一种接触镜片，该接触镜片是反应性混合物的自由基反应产物，该反应性混合物包含：
[0279]
一种或多种适用于制造该接触镜片的可聚合化合物；以及
[0280]
高能可见(hev)光吸收化合物，其中该接触镜片为复曲面接触镜片。
[0281]
22.根据条款21所述的接触镜片，该接触镜片在400nm至409nm的波长范围内透射0％至70％的光。
[0282]
23.根据条款21至22中任一项所述的接触镜片，该接触镜片在280nm至399nm的波长范围内透射45％或更少的光。
[0283]
24.根据条款21至23中任一项所述的接触镜片，该接触镜片在450nm至800nm的波长范围内透射至少80％的光。
[0284]
25.根据条款21至24中任一项所述的接触镜片，该接触镜片为光稳定的。
[0285]
26.根据条款21至25中任一项所述的接触镜片，其中该高能可见光吸收化合物为
静态化合物。
[0286]
27.根据条款21至26中任一项所述的接触镜片，其中该高能可见光吸收化合物包括式i的化合物：
[0287][0288]
其中：
[0289]
m和n独立地为0、1、2、3或4；
[0290]
t为化学键、o或nr；
[0291]
y为连接基团；
[0292]
pg为可聚合基团；
[0293]
r在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或y-pg；以及
[0294]
当存在r1和r2时，这两者在每次出现时独立地为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷硫基、c
3-c7环烷基、芳基(优选未取代的苯基或者被烷基或卤素取代的苯基)、卤素、羟基、氨基、nr3r4或苄基，其中r3和r4独立地为h或c
1-c6烷基，或者两个相邻的r1或r2基团与它们所连接的碳原子一起组合形成环烷基或芳基环。
[0295]
28.根据条款27所述的接触镜片，其中m和n各自独立地为0或1。
[0296]
29.根据条款27至28中任一项所述的接触镜片，其中y在每次出现时独立地为亚烷基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基或它们的组合。
[0297]
30.根据条款27至29中任一项所述的接触镜片，其中pg包括：苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基内酰胺、n-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。
[0298]
31.根据条款21至30中任一项所述的接触镜片，该接触镜片还包含uv吸收化合物。
[0299]
32.根据条款31所述的接触镜片，其中该uv吸收化合物包括式i的化合物、二苯甲酮、苯并三唑、三嗪、取代的丙烯腈、水杨酸衍生物、苯甲酸衍生物、肉桂酸衍生物、查耳酮衍生物、缩二苯乙酮衍生物、巴豆酸衍生物或它们的混合物。
[0300]
33.根据条款21至32中任一项所述的接触镜片，其中适用于制造该接触镜片的可聚合化合物包括亲水性组分、含有机硅的组分或它们的混合物。
[0301]
现在将在以下实施例中详细描述本发明的一些实施方案。
[0302]
实施例
[0303]
测试方法
[0304]
在perkin elmer lambda 45或agilent cary 6000i uv/vis扫描光谱仪上测量化合物在溶液中的紫外可见光谱。使用前，将仪器进行热平衡至少三十分钟。对于perkin elmer仪器，扫描范围为200nm至800nm；扫描速度为960nm/min；狭缝宽度为4nm；模式设置为
透射率或吸收率；并且选择基线校正。对于cary仪器，扫描范围为200nm至800nm；扫描速度为600nm/min；狭缝宽度为2nm；模式为透射率或吸收率；并且选择基线校正。在使用自动归零功能分析样品之前进行基线校正。
[0305]
使用润湿溶液，在perkin elmer lambda 45uv/vis或agilent cary 6000i uv/vis扫描光谱仪上测量部分由所要求保护的组合物形成的接触镜片的紫外可见光谱。使用前，将仪器进行热平衡至少三十分钟。对于perkin elmer仪器，扫描范围为200nm至800nm；扫描速度为960nm/min；狭缝宽度为4nm；模式设置为透射率；并且选择基线校正。使用包括塑料两件式镜片保持器和相同溶剂的比色皿进行基线校正。这些两件式接触镜片保持器被设计成将石英比色皿中的样品固定在入射光束穿过的位置。参考比色皿也包括两件式保持器。为了确保样品的厚度恒定，所有镜片均使用相同的模具制成。使用电子测厚仪测量接触镜片的中心厚度。报告的中心厚度和透射光谱百分比是通过对三个单独的镜片数据求平均数获得的。
[0306]
重要的是要确保比色皿的外表面完全清洁和干燥，并且比色皿中没有气泡。当参考比色皿及其镜片保持器保持不变时，并且当所有样品都使用相同的样品比色皿及其镜片保持器从而确保将两个比色皿正确插入仪器中时，可以改善测量的可重复性。
[0307]
以下缩写将在整个实施例和附图中使用，并且具有以下含义：
[0308]
bc：后曲面或基曲面塑料模具
[0309]
fc：前曲面塑料模具
[0310]
dma：n,n-二甲基丙烯酰胺(jarchem)
[0311]
hema：甲基丙烯酸-2-羟乙酯(bimax)
[0312]
pvp：聚(n-乙烯基吡咯烷酮)(isp ashland)
[0313]
pdma：聚二甲基丙烯酰胺
[0314]
pvma：聚乙烯基甲基乙酰胺
[0315]
egdma：二甲基丙烯酸乙二醇酯(esstech)
[0316]
tegdma：二甲基丙烯酸四乙二醇酯(esstech)
[0317]
irgacure 819：双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(basf或ciba specialty chemicals)
[0318]
irgacure 1870：双(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4,4-三甲基-戊基氧化膦与1-羟基-环己基-苯基-酮的共混物(basf或ciba specialty chemicals)
[0319]
mpdms：单-正丁基封端的单甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷(mn＝800-1000道尔顿)(gelest)
[0320]
ho-mpdms：单-正丁基封端的单(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基)-丙基封端的聚二甲基硅氧烷(mn＝400-1500道尔顿)(ortec或dsm-polymer technology group)
[0321]
ac-pdms：双-3-丙烯酰氧基-2-羟丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(来自evonik的tegomer v-si 2250)
[0322]
蓝色hema：1-氨基-4-[3-(4-(2-甲基丙烯酰氧基-乙氧基)-6-氯三嗪-2-基氨基)-4-磺苯基氨基]蒽醌-2-磺酸，如美国专利5,944,853中所述
[0323]
da：道尔顿或g/摩尔
[0324]
kda：千道尔顿或等于1,000道尔顿的原子质量单位
[0325]
simaa：2-丙烯酸，2-甲基-2-羟基-3-[3-[1,3,3,3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙基酯(toray)或甲基丙烯酸3-(3-(1,1,1,3,5,5,5-七甲基三硅氧烷-3-基)丙氧基)-2-羟丙酯
[0326]
rb247：1,4-双[2-甲基丙烯酰氧基乙基氨基]-9,10-蒽醌
[0327]
bht：-丁基化羟基甲苯
[0328]
d3o：3,7-二甲基-3-辛醇(vigon)
[0329]
diw：去离子水
[0330]
meoh：甲醇
[0331]
ipa：异丙醇
[0332]
hcl：盐酸
[0333]
ch2cl2或dcm：亚甲基氯或二氯甲烷
[0334]
socl2：亚硫酰氯
[0335]
mcpba：间氯过苯甲酸
[0336]
etoac：乙酸乙酯
[0337]
nh2ch2ch2oh：乙醇胺或2-氨基乙醇
[0338]
norbloc：2-(2'-羟基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2h-苯并三唑(janssen)
[0339]
pp：聚丙烯，即丙烯的均聚物
[0340]
tt：tuftec，即氢化苯乙烯丁二烯嵌段共聚物(asahi kasei chemicals)
[0341]
z：zeonor，即聚环烯烃热塑性聚合物(nippon zeon co ltd)
[0342]
tl03光照：phillips tlk 40w/03灯泡
[0343]
led：发光二极管
[0344]1n nmr：质子核磁共振光谱
[0345]
uv-vis：紫外-可见光谱
[0346]
l：升
[0347]
ml：毫升
[0348]
equiv.或eq.：当量
[0349]
kg：千克
[0350]
g：克
[0351]
mol：摩尔
[0352]
mmol：毫摩尔
[0353]
min：分钟
[0354]
nm：纳米
[0355]
tlc：薄层色谱法
[0356]
硼酸盐缓冲润湿溶液：将18.52g(300mmol)的硼酸、3.7g(9.7mmol)的硼酸钠十水合物和28g(197mmol)的硫酸钠溶解在足够的去离子水中以装满2升的容量瓶。
[0357]
实施例1—如方案2所示合成甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰胺基)乙酯(a)和甲基丙烯酸2-(2-氰基-2-(9h-噻吨-9-亚基)乙酰胺基)乙酯(b)
[0358][0359]
方案2
[0360]
在氮气环境下，在配备有回流冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中搅拌氰基乙酸甲酯(40g，0.4037mol)和25ml二氯甲烷。经由加料漏斗将2-氨基乙醇(23.8g，0.3897mol，约0.97eq.)添加到溶液中，之后温度上升并且亚甲基氯开始回流。在放热停止后，施加外部热量以继续温和回流总共两小时，之后通过薄层色谱法未观察到乙醇胺。
[0361]
该反应也可在室温下进行，并且在几小时内完成。
[0362]
将混合物冷却至室温，并将所有亚甲基氯减压蒸发。将残余油用50ml乙酸乙酯洗涤三次以除去未反应的起始材料和非极性杂质。然后减压除去残留的乙酸乙酯，并将所得的油不经任何进一步纯化就用于酰化。
[0363]
在配备有回流冷凝器、加料漏斗和磁力搅拌棒的三颈圆底烧瓶中，将粗制n-2-羟乙基乙酰胺衍生物溶解在150ml含有40g吡啶(约0.5mol)的二氯甲烷中。使烧瓶浸入冰浴中并冷却至约0℃。从加料漏斗滴加甲基丙烯酰氯(45.76g，约0.44mol)，并使所得的反应混合物温热至室温，同时不断搅拌体系。将甲醇(20ml)添加到烧瓶中以淬灭任何未反应的甲基丙烯酰氯。通过减压旋转蒸发除去挥发性组分，并将粗产物溶解在800ml的稀释hcl水溶液中。将所得的水溶液在分液漏斗中用100ml己烷萃取三次，以除去任何非极性杂质。丢弃有机层。将氯化钠添加到水层中，然后将其用300ml乙酸乙酯萃取三次。将约50mg bht作为抑制剂添加到合并的有机级分中，并通过减压旋转蒸发除去乙酸乙酯。在除去溶剂期间，粗产物从溶液中结晶出来。当烧瓶中剩余约100ml乙酸乙酯时，添加250ml己烷，并使用烧结玻璃漏斗通过真空过滤分离粗产物。薄层色谱法表明存在单一化合物。将滤饼用150ml己烷洗涤两次，并且然后在40℃下真空干燥，得到53g(收率约70％)甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰胺基)乙酯(a)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.93(3h,s,ch3),3.36(2h,s,cnch2),3.60(2h,dd,ch2nh),4.26(2h,t,ch2oc＝o),5.59(1h,m，乙烯类),6.11(1h,bs，乙烯类),6.52(1h,bs,nh)。
[0364]
在氮气气氛下，将9h-噻吨-9-酮(2.12g，0.01mol)和亚硫酰氯(5ml，8.2g，约0.07mol)的混合物在50ml圆底烧瓶中回流，同时不断搅拌。在两小时后，将红色溶液蒸发至干，确保从体系中除去所有未反应的亚硫酰氯。添加甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰氨基)乙酯(a)(2.3g，0.0117mol，约1.17eq.)和15ml二氯甲烷，并将所得的反应混合物在氮封下加热至回流。通过薄层色谱法监测反应。在两小时后，在色谱图中未观察到变化，因此使反应性混合物冷却至室温。在通过短硅胶柱(ch2cl2，然后是8重量％的ch2cl2中的etoac)后，分离出甲基丙烯酸2-(2-氰基-2-(9h-噻吨-9-亚基)乙酰胺基)乙酯(b)，为黄色晶体(3.2g，收率82％)。化合物b的0.2mm甲醇溶液的uv-vis透射光谱在图1中示出。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ
1.84(3h,s,ch3),3.47(2h,m,ch2nh),4.01(2h,t,ch2oc＝o),5.55(1h,m，乙烯类),5.91(1h,bs,nh),5.98(1h,bs，乙烯类),7.24(1h,t,ar-h),7.31(1h,t,ar-h),7.39(2h,m,ar-h),7.49(1h,d,ar-h),7.55(1h,m,ar-h),7.61(1h,d,ar-h),8.04(1h,m,ar-h)。
[0365]
实施例2—如方案3所示合成甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰胺基)乙酯(f)和n-(2-(2-氰基-2-(9h-噻吨-9-亚基)乙酰胺基)乙基)甲基丙烯酰胺(g)
[0366][0367]
方案3
[0368]
在氮气环境下，在配备有回流冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中搅拌氰基乙酸甲酯(22g，0.22mol)和250ml二氯甲烷。将溶液在水浴中冷却，并将1,2-二氨基乙烷(12g，0.2mol，约0.9eq.)添加到混合物中。随着反应的进行，混合物变得越来越异质，产物从溶液中析出。在室温下搅拌四小时后，减压蒸发挥发物，并将残余物在烧结玻璃漏斗上用乙酸乙酯洗涤，并在50℃下干燥，然后进一步使用。1h nmr(500mhz,d2o)δ2.74(2h,t,ch2nh2),3.29(2h,t,ch2nh),3.38(2h,s,ch2cn)。
[0369]
将2-氨基乙基氰基乙酰胺(12.7g，0.1mol)和12.0g碳酸钠在150ml甲醇中搅拌，同时在冰浴中冷却。将甲基丙烯酰氯(11.5g，1.1eq.)滴加到悬浮液中，同时始终保持反应温度低于30℃。反应完成后，减压蒸发所有挥发物，将产物重新溶解在乙腈中，并过滤溶液以除去所有存在的盐。减压蒸发乙腈，并在烧结玻璃漏斗上用乙酸乙酯洗涤所得的固体，得到期望的2-(2-氰基乙酰胺基)乙基甲基丙烯酰胺(f)。1h nmr(500mhz,cd3od)δ1.86(3h,s,ch3),3.22-3.26(4h,m,nh,ch2cn),3.29(4h,m,ch2nh),5.31(1h,m，乙烯类),5.63(1h,m，乙烯类)。
[0370]
在氮气气氛下，将噻吨酮(4.24g，0.02mol)和8ml亚硫酰氯(13.12g，约0.11mol)的混合物温和回流，同时不断搅拌。在加热两小时后，将溶液减压蒸发至干，确保除去所有未反应的亚硫酰氯。将2-(2-氰基乙酰胺基)乙基甲基丙烯酰胺(f)(4.2g，约1.1eq.)和20ml脱气的亚甲基氯添加到烧瓶中，并在氮气环境下将混合物温和回流3小时，同时通过tlc监测进度。减压蒸发挥发物，并将有机物用乙酸乙酯洗涤。观察到大量富含主要产物的沉淀物。将悬浮液过滤，并将残余固体用乙酸乙酯洗涤，然后在真空烘箱中干燥。化合物g的0.2mm甲醇溶液的uv-vis透射光谱在图2中示出。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.89(3h,s,ch3),3.26(2h,m,ch2nh),3.32(2h,m,ch2nh),5.33(1h,m，乙烯类),5.68(1h,m，乙烯类),6.63(1h,m,nh),6.49(1h,m,nh),7.25(1h,m,ar-h),7.33(1h,dt,ar-h),7.39(2h,m,ar-h),7.51-7.59(3h,m,ar-h),8.05(1h,m,ar-h)。
[0371]
实施例3—如方案4所示合成甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰氧基)乙酯(k)和甲基丙烯
酸2-(2-氰基-2-(9h-噻吨-9-亚基)乙酰氧基)乙酯(l)
[0372][0373]
方案4
[0374]
如下通过将氰基乙酸与甲基丙烯酸2-羟乙酯偶联来制备甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰氧基)乙酯(k)。将氰基乙酸(9g，0.106mol)和13g甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)在250ml二氯甲烷中搅拌，然后将乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(edc)(20g，0.104mol)分4批次(每批次5g)添加到悬浮液中。随着形成极性较小的衍生物，混合物逐渐变得更同质，并且在反应完成后，减压蒸发挥发物。将产物重新溶解在乙酸乙酯和己烷的25:75(按重量计)混合物中，并用去离子水萃取几次，以除去任何残留的盐和未反应的hema。将少量的4-甲氧基氢醌(《20mg)添加到有机层中，并在减压蒸发溶剂后得到纯产物。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.92(3h,m,ch3),3.47(2h,s,ncch2),4.36(2h,m,och2),4.44(2h,m,och2),4.59(1h,m，乙烯类),6.10(1h,m，乙烯类)。
[0375]
在氮气气氛下，将噻吨酮(4.24g，0.02mol)和8ml亚硫酰氯(13.12g，约0.11mol)的混合物温和回流，同时不断搅拌。在加热两小时后，将溶液减压蒸发至干，确保除去所有未反应的亚硫酰氯。将甲基丙烯酸2-(2-氰基乙酰氧基)乙酯(k)(4.33g，约1.1eq.)在20ml脱气的亚甲基氯中的溶液添加到烧瓶中，并在氮气环境下将混合物温和回流3小时，同时通过tlc监测进度。将残余物用甲醇洗涤以除去大部分未反应的起始噻吨酮，再浓缩，并将粗产物在硅胶塞上通过色谱法纯化，并真空干燥过夜。化合物l在二氯甲烷中的0.2mm溶液的uv-vis透射光谱在图2中示出。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.92(3h,s,ch3),4.36(2h,m,ch2),4.44(2h,m,ch2),5.59(1h,m，乙烯类),6.10(1h,m，乙烯类),7.24-7.62(7h,m,ar-h),8.1(1h,m,ar-h)。
[0376]
实施例4—包含化合物(b)的有机硅水凝胶制剂
[0377]
制备反应性单体混合物，该混合物由77重量％的表4所列的制剂和23重量％的稀释剂d3o构成。使用不锈钢注射器在压力下通过3μm过滤器单独过滤反应性单体混合物。
[0378]
表4
[0379][0380][0381]
通过施加真空(40托)45分钟在环境温度下将制剂4a-4d脱气。然后，在具有氮气气氛和小于约0.1％至0.2％氧气的手套箱中，在室温下使用eppendorf吸移管将约75μl的反应性混合物投配到90:10(w/w)zeonor/tt共混物制成的fc中。然后将由90:10(w/w)z:tt共混物制成的bc置于fc上。在投配之前，使模具在手套箱中平衡最少十二小时。将包括八个模具组件的货盘各自转移到维持在65℃的相邻手套箱中，并使用在托盘的位置处强度为约2mw/cm2的435nm led灯将镜片从顶部和底部固化15分钟。
[0382]
将镜片手动脱模，其中大多数镜片粘附到fc，并通过以下方式使这些镜片脱离：将镜片悬浮在约一升的70％ipa中约一小时，然后用新鲜的70％ipa再浸泡两次，时间为30分钟；然后用新鲜的diw浸泡两次，时间为15分钟；然后用润湿溶液浸泡两次，时间为30分钟。将镜片平衡并储存在硼酸盐缓冲润湿溶液中。本领域的普通技术人员认识到，就异丙醇水溶液的浓度、用各溶剂洗涤的次数，以及各步骤的持续时间而言，确切的镜片脱离过程可根据镜片制剂和模塑材料而变化。镜片脱离过程的目的在于使所有镜片脱离而无缺陷，并且从稀释剂溶胀的网络转变为润湿溶液溶胀的水凝胶。测量每个镜片组的平均中心厚度；4a＝87.7微米，4b＝85.3微米，4c＝87.3微米，并且4d＝85.7微米。
[0383]
图1至图3示出了由制剂4a-4d制成的镜片的uv-vis光谱，表明化合物(b)或化合物(b)和的组合可在300nm和400nm之间提供完全或几乎完全吸收，其中一些吸收在400nm和450nm之间的高能可见区域。
[0384]
实施例5—光稳定性
[0385]
使由含有化合物(b)的反应性混合物制成的有机硅水凝胶接触镜片经受如上所述的光稳定性测试。已在ich-q1b条件下曝光的含化合物(b)的镜片相对于含化合物(b)但未曝光的接触镜片在380nm至450nm下的光谱透射率结果示于表5中。数据表明包含如本文所述的hev光吸收化合物的镜片是光稳定的。
[0386]
表5
[0387][0388]
实施例6—临床测试
[0389]
在如下所述的各种临床研究中评估测试镜片，该测试镜片为由含有3重量％的化合物(b)的反应性混合物制成的有机硅水凝胶接触镜片。研究的目的是评估吸收hev光(包括400nm至409nm的波长范围内的hev光)的佩戴测试镜片的视觉效果，并与不包含在400nm至409nm范围内吸收光的化合物的镜片进行直接比较。对照镜片为可得自johnson&johnson vision care,inc.的oasys镜片。
[0390]
研究表明，本发明的镜片可相对于对照镜片，例如通过改善一种或多种期望的属性，诸如通过减少光散射、星爆、光晕、眩光不适，或改善佩戴者的眩光失能阈值和/或异色对比度阈值或光应激恢复时间，来改善接触镜片佩戴者的视觉性能。应当理解，本文所呈现的数据是出于说明的目的，并且不应理解为以任何方式或排除任何另选的或附加的实施方案来限制所公开的技术的范围。
[0391]
该研究是单点、单次访问、对侧、非分配、随机、对照和单盲研究。在访问1，将受试者随机分配给两个镜片佩戴组(左：测试，右：对照；或者左：对照，右：测试)中的一组，并进行如下所述的心理物理测试。该研究涉及约60名受试者。
[0392]
眩光不适(gdc)。gdc可通过对光应激源的斜视反应来评估。可通过使用高分辨率相机来捕捉每个受试者眼睛的斜视反应。然后可将所得视频作为静止帧进行分析。斜视反应可被量化为正常光照条件下的睑裂高度与光应激暴露期间产生的最大斜视的计算比率(以mm计)。更具体地讲，眩光不适(gdc)将使用斜视反应和问卷来量化。随着暴露于超过个体适应状态的光而产生的不适伴随着眼外肌的收缩(斜视)。斜视反应已被证明是眩光不适的有效客观指标。斜视度计算为正常光照条件下的睑裂高度与光应激暴露期间产生的最大斜视的比率。高分辨率相机(amscope mu300数字相机；irvine，ca)将在每天的测试开始前，根据空间标准进行使用和校准。使用amscope测量软件(irvine，ca)将所得视频作为静止帧进行分析。为了确定gdc的主观评分，受试者将被要求使用单项问卷od(右眼)和os(左眼)对光应激源的不适程度进行评分：您刚刚经历的眩光有多烦人？受试者将有以下回答选项：极其烦人、非常烦人、有些烦人、少许烦人、完全不烦人。
[0393]
眩光失能(gd)阈值。gd阈值可通过将受试者暴露于各种强度的白光环(约10度直径)来评估，并且通过模糊中心目标所需的对数相对能量水平来量化。更具体地讲，目标刺激将呈现2秒开和1秒关，以减少受试者适应刺激的机会。第二通道将提供具有大约11度内径和12度外径的环。在每次试验之前，环将被设定在远低于将导致目标刺激被遮蔽的水平。
然后，实验员将通过中性密度楔调整环的强度，直到目标刺激不再可见。参与者将通过按下蜂鸣器来指示目标已被遮蔽。实际上，在这项任务中，实验员增加了受试者测试眼睛内的光散射强度，直到受试者不能有效地看到。与在受试者中设定的且为标准的光应激漂白(photostress bleach)不同，强度在该测试中是变化的，因此因变量的厌恶性也是变化的。
[0394]
异色对比度(hcc)阈值。hcc阈值可使用在短波(460nm)天光背景上呈现的可变波长中心目标来评估，并且通过黄斑吸收的光量来量化。
[0395]
光晕。光晕可通过光晕图像的外边缘的直径(mm)来量化，并且可对于星爆和光散射使用相同的测微器来测量。更具体地讲，受试者将在实验之前使用视觉辅助工具接受对光晕性质的解释。光晕测量将利用与星爆相同的光源和两点测量来产生光晕。来自星爆测试的相同的校准测微器将用于限定光晕图像的外边缘(研究人员基于受试者反馈进行调整)。将使用有限上升法和有限下降法。该测量大约需要10-15分钟。记录值od(右眼)和os(左眼)，以mm计(小数点后2位)。受试者将回答单项光晕后问卷od和os：你经历的光晕有多严重/多强烈？受试者将有以下回答选项：严重、中度、轻度、完全没有。
[0396]
星爆。星爆可通过光的横向扩散的直径来量化。校准测微器(两侧带反向螺纹)用于将两个柱从中心中点展开。然后，这些柱可用于限定星爆图像的外边界(即，直径)。更具体地讲，受试者将在实验之前使用视觉辅助工具接受对星爆性质的解释。研究人员将调整测微器以将两个柱从中心中点展开。这些柱将用于限定星爆图像的外边界。将基于受试者反馈来使用有限上升法和有限下降法。该测量大约需要10-15分钟。记录值od(右眼)和os(左眼)，以mm计(小数点后2位)。受试者将回答单项星爆后问卷od和os：你经历的星爆有多严重/多强烈？受试者将有以下回答选项：严重、中度、轻度、完全没有。
[0397]
光散射。光散射(两点光扩散函数)被定义为两个光点完全不同的最小距离(mm)。这些两点阈值可在添加和不添加干涉滤光器的情况下测量，这些干涉滤光器会改变光的波长从而改变散射的外观。更具体地讲，该阈值被定义为两个光点完全不同的最小距离。将使用有限上升法。测试将在光路中存在和不存在403nm干涉滤光器的情况下进行。简而言之，研究人员将从彼此相距0mm的两个光点开始。在受试者所处的距离处，该初始位置将显现为单个光点。研究人员将缓慢增加两点之间的距离，直到参与者看到被黑色空间隔开的两个不同的光点。然后将两点之间的距离记录为受试者的两点阈值。
[0398]
光应激恢复时间(prt)。prt可通过将受试者暴露于强光源(约4.5log tds下的10度白色圆形宽带)来评估，并量化为在暴露于光应激源之后重新获得光栅位置所需的时间。更具体地讲，为了测量prt，参与者将暴露于在每个其他视觉功能测试中使用的相同目标。一旦参与者舒适地观看目标，则实验员将用明亮的漂白光照射目标5秒的时间段。暴露于光会导致参与者暂时看不到目标，目标会被余像覆盖。随着余像的消退，参与者将逐渐能够重新看到目标。prt将被记录为暴露于漂白光后重新看到目标所需的时间。
[0399]
在包含hev光的光源的存在下记录gd、hcc、prt和gdc的心理物理指标。使用光学工作台设置。
[0400]
统计分析
[0401]
所有数据汇总和统计分析使用sas软件9.4版(sas institute，cary，nc)进行。在整个数据分析过程中，当可用于汇总和统计分析时，使用每个受试者/眼睛的结果。
[0402]
光散射(mm)。在以下两种滤光条件下评估两点光扩散函数；有距离滤光器和没有
距离滤光器。在该研究中，存在许多高位异常值，导致两点光扩散函数的分布向右偏斜。因此，由于分布不满足线性混合模型的正态性假设，所以不能执行线性模型的计划分析。相反，对数变换用于两种条件(有和没有距离滤光器)下的两点光扩散函数。因此，使用具有正态分布的线性混合模型分别分析转换后的数据。
[0403]
每个模型包括：研究镜片、优势眼、年龄组，研究镜片和年龄组之间所有可能的相互作用以及研究镜片和优势眼之间的相互作用均作为固定效应包括在内。kenward-roger法用于分母自由度。使用非结构化(un)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。选择非结构化(un)协方差结构，因为该结构返回了最低的akaike信息标准校正值(aicc)。
[0404]
光晕。使用线性混合模型分析光晕(mm)。模型包括：镜片类型、优势眼、年龄组，并且双向相互作用(镜片类型和年龄群组以及镜片类型和优势眼)均作为固定效应包括在内。kenward-roger法用于分母自由度。使用复合对称(cs)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。选择复合对称协方差结构，因为该结构返回了最低的akaike信息标准校正值(aicc)。
[0405]
星爆。使用线性混合模型分析星爆(mm)。模型包括：镜片类型、优势眼、年龄组，并且双向相互作用(镜片类型和年龄群组以及镜片类型和优势眼)均作为固定效应包括在内。kenward-roger法用于分母自由度。使用复合对称(cs)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。选择复合对称协方差结构，因为该结构返回了最低的akaike信息标准校正值(aicc)。
[0406]
光应激恢复(pr)时间(秒)。在该研究中，存在许多高位异常值(长pr时间)，导致pr时间的分布向右偏斜。因此，由于pr时间的分布不再满足线性模型的正态性假设，所以不能执行线性模型的计划分析。相反，使用具有对数正态分布的广义线性混合模型来分析pr时间。研究镜片、年龄组、优势眼以及研究镜片和年龄组之间的相互作用均作为固定效应包括在模型中。使用复合对称(cs)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。kenward-roger法用于分母自由度。
[0407]
眩光失能阈值。使用混合模型分析眩光失能阈值。研究镜片、年龄组、研究镜片和年龄组之间的相互作用以及研究镜片和优势眼之间的相互作用均作为固定效应包括在内。使用复合对称(cs)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。kenward-roger法用于分母自由度。
[0408]
眩光不适(睑裂高度的变化)。使用混合模型分析眩光不适。研究镜片、年龄组以及研究镜片和年龄组之间的相互作用均作为固定效应包括在内。使用复合对称(cs)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。kenward-roger法用于分母自由度。异色对比度阈值
[0409]
异色对比度阈值。使用混合模型分析hcc。镜片类型、年龄组以及镜片类型和年龄组之间的相互作用均作为固定效应包括在内。使用复合对称(cs)协方差结构对同一受试者眼睛之间的残差进行建模。kenward-roger法用于分母自由度。
[0410]
研究结果
[0411]
针对眩光不适、眩光失能阈值、异色对比度阈值、光晕、星爆和光散射以及光应激恢复时间的研究结果分别在图4至图10中示出。在每种情况下，数据均表明，测试镜片与对
照镜片相比得到了改善，并且在一些情况下得到了临床上显著的改善。因此，图4显示，与对照镜片相比，患者在测试镜片中的斜视更少。图5显示，在目标消失之前，佩戴测试镜片的患者可暴露于比对照镜片更高的光强度。图6显示，在绿色目标从蓝色背景中消失之前，佩戴测试镜片的患者可暴露于更高的光强度。图7显示，佩戴测试镜片的患者经历比佩戴对照镜片时更小的光晕。图8显示，佩戴测试镜片的患者经历比佩戴对照镜片时更小的星爆。图9显示，佩戴测试镜片的患者经历比佩戴对照镜片时更少的光散射。图10显示了改善的光应激恢复时间的趋势。观察到眩光不适、眩光失能阈值、异色对比度阈值、光晕尺寸、星爆尺寸和光散射的临床显著改善。