一种制备2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法与流程

1.本发明涉及一种高效、绿色、无金属催化条件下，在较温和的反应体系中，合成2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法。


背景技术：

2.含氟化合物在药物合成中发挥着越来越重要的作用。在分子中引入氟原子或氟烷基可显著改变其物理化学特性和生物活性，并在农用化学品和材料科学领域都有广泛的应用(chem.soc.rev.2008,37,320-330；j.med.chem.2015,58,8315-8359；)，全球市场上约40％的农用化学品和25％的药品含有氟原子(j.med.chem.2018,61,5822-5880；j.med.chem.2020,63,6315-6386；org.process res.dev.2020,24,470-480)。因此化学工作者都努力开发新的有效的合成方法来合成新的含氟化化合物(chem.rev.2011,111,455-529；chem.rev.2015,115,826-870；chem.soc.rev.2016,45,5441-5454；acc.chem.res.2018,51,2264-2278)。
3.与大部分含氟化合物一样，含α,α-二氟酮的分子通常表现出有趣的物理化学性质和生物活性，并在药物研究中有广泛的应用(eur.j.org.chem.2018,3520-3540；chem.-eur.j.2020,26,7145-7175)，例如，α,α-二氟酮和α,α-二氟-β-羟基酮具有与水形成稳定四面体加合物的强烈倾向，已被证明是水解酶和许多其他酶，如丝氨酸蛋白酶、hiv蛋白酶、hmg-coa还原酶和gabab激动剂的有效抑制剂。迄今为止，已经开发了许多合成方法用于制备含有α,α-二氟-β-羟基酮化合物，包括金属介导的卤代二氟甲基酮的reformatsky反应，6-三乙基硼氢化锂促进的碘代二氟甲基酮的aldol反应(rscadv.2017,7,56034
–
56037)，铜催化的三氟甲基酮在b2pin2和naotbu存在下的脱氟羟醛缩合反应(angew.chem.,int.ed.2016,55,341-344)，碱促进的多氟1,3-二酮水合物的脱氟乙酰化羟醛缩合反应(j.am.chem.soc.2011,133,5802-5805；angew.chem.,int.ed.2013,52,7869-7873；org.lett.2021,23,5098-5101)，tbat催化的α,α-二氟-α-(三甲基硅基)乙酰胺的羟醛缩合反应(j.org.chem.2001,66,1941-1946)，硫脲催化的2,2-二氟-1,3-二酮的脱酰基aldol反应(adv.synth.catal.2016,358,2811-2816)，路易斯酸催化的二氟烯醇o-boc酯的aldol反应(j.fluorine chem.2016,192,78-85)，酰基硅烷和tmscf3与醛的一锅转化(j.org.chem.2001,66,1941-1946；adv.synth.catal.2016,358,526-531)。除了这些已构建的α,α-二氟-β-羟基酮的合成方法外，化学工作者利用二氟烯醇硅醚，通过mukaiyama-aldol反应直接合成该类化合物是众多化学工作家认为最高效、绿色的有效方法之一(org.biomol.chem.2015,13,7351-7380；chem.commun.2019,55,13638-13648；j.org.chem.2021,86,9206-9217)。利用二氟烯醇硅醚与醛、酮和活性酮(如靛红、色氨酸、苯并[b]噻吩-2,3-二酮和β,γ-不饱和α-酮酯)在金属催化、有机催化或溶剂促进的mukaiyama-aldol反应已得到实现(chem.commun.2019,55,13638-13648；j.org.chem.2021,86,9206-9217；angew.chem.,int.ed.2014,53,9512-9516)。然而，使用酮醛获取2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮仍鲜有报道，据我们所知，仅报告了一个使用苯基取
代酮醛的例子，以h2o作为溶剂合成得到2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮，仅40％的收率(angew.chem.,int.ed.2014,53,9512-9516)。因此，开发更有效的合成方法或催化体系来合成此类化合物仍然是急待解决的问题之一。鉴于我们最近研究的构建含氟化合物方面的优异性能(chem.commun.2021,57,1050-1053；org.lett.2021,23,7264-7269)，我们有理由相信，氟醇催化策略有可能通过多重氢键相互作用有效解决酮醛与二氟烯醇硅醚的mukaiyama-aldol反应。
[0004]
基于上述特点，我们发明了一系列通过二氟稀醇硅醚类化合物和取代乙二醛水合物为原料，以甲苯为溶剂，在六氟异丙醇催化下进行反应，合成目标化合物的新方法。


技术实现要素：

[0005]
根据本发明，所述的2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法是以二氟稀醇硅醚类化合物和取代乙二醛水合物为原料，在六氟异丙醇催化作用下，以甲苯为溶剂，室温下反应，合成目标化合物。该合成方法简单、收率较高、条件温和、无需金属催化剂，具有良好的应用前景。其中，目标化合物的合成反应式为：
[0006][0007]
具体的产物结构如下：
[0008][0009]
上述二氟稀醇硅醚类化合物和取代乙二醛水合物摩尔比为2.5：1，催化剂六氟异丙醇与取代乙二醛水合物的摩尔比为1：10，以甲苯作为溶剂，反应温度为室温。
[0010]
通过上述合成方法，合成了3a-3i，共9个化合物。
[0011]
上述反应结束后，在室温中冷却，然后浓缩有机溶剂，通过柱色谱进一步纯化，得到目标产物。
具体实施方式
[0012]
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的
技术方案，并非限定本发明。
[0013]
实施例3a
[0014]
the crude products were purified by column chromatography with petroleum ether/ethyl acetate(15/1,v/v)as eluent to give compound 3a(white solid,81.9mg,94％yield).m.p.:61
–
63℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07
–
8.03(m,4h),7.69
–
7.62(m,2h),7.56
–
7.47(m,4h),5.73(ddd,j＝17.8,7.5,4.0hz,1h),4.26(d,j＝7.6hz,1h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-100.63(d,j＝279.8hz,1f),-113.10(dd,j＝278.2,17.9hz,1f)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ195.1,189.3(c-f,dd,2j
c-f
＝30.0,27.0hz),134.7,134.4,132.6(c-f,d,4j
c-f
＝1.6hz),130.1(c-f,dd,3j
c-f
＝4.1,2.7hz),129.5(c-f,d,4j
c-f
＝1.5hz),128.7,128.6,115.9(c-f,dd,1j
c-f
＝266.1,261.7hz),72.3(c-f,t,2j
c-f
＝27.0hz).hrms(esi)m/z:[m na]

calcd for c
16h12
f2o3na 313.0652；found 313.0655。
[0015]
实施例3b
[0016]
the crude products were purified by column chromatography with petroleum ether/ethyl acetate(15/1,v/v)as eluent to give compound 3b(white solid,79.4mg,87％yield).m.p.:69
–
71℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.6hz,2h),7.95(d,j＝7.6hz,2h),7.65
–
7.61(m,1h),7.48(dd,j＝10.8,4.8hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),5.71(ddd,j＝18.3,7.4,3.7hz,1h),4.30(d,j＝7.6hz,1h),2.45(s,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-100.57(d,j＝276.4hz,1f),-113.71(dd,j＝276.7,18.8hz,1f)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ194.4,189.4(c-f,dd,2j
c-f
＝29.9,26.7hz),146.1,134.4,132.7,131.9,130.1(c-f,dd,3j
c-f
＝4.1,2.5hz),129.6,129.5,128.6,115.9(c-f,dd,1j
c-f
＝266.1,261.2hz),72.1(c-f,t,2j
c-f
＝27.1hz),21.8；hrms(esi)m/z:[m na]

calcd for c
17h14
f2o3na327.0809；found 327.0813。
[0017]
实施例3c
[0018]
the crude products were purified by column chromatography with petroleum ether/ethyl acetate(15/1,v/v)as eluent to give compound 3c(white solid,75.7mg,83％yield).m.p.:72
–
74℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.6hz,2h),7.84
–
7.82(m,2h),7.63(dd,j＝10.6,4.3hz,1h),7.51
–
7.47(m,3h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),5.71(ddd,j＝17.8,7.6,4.1hz,1h),4.25(d,j＝7.6hz,1h),2.44(s,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-100.65(d,j＝277.6hz,1f),-113.17(dd,j＝277.5,17.5hz,1f)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ195.2,189.3(c-f,dd,2j
c-f
＝30.0,26.9hz),138.7,135.6,134.5,134.4,132.7(c-f,d,4j
c-f
＝1.9hz),130.1(c-f,dd,3j
c-f
＝4.1,2.7hz),129.8(c-f,d,4j
c-f
＝1.0hz),128.6,128.6,126.8(c-f,d,4j
c-f
＝1.6hz),115.9(c-f,dd,1j
c-f
＝266.1,261.7hz),72.3(c-f,t,2j
c-f
＝26.9hz),21.3；hrms(esi)m/z:[m na]

calcd for c
17h14
f2o3na 327.0809；found 327.0815。
[0019]
实施例3d
[0020]
the crude products were purified by column chromatography with petroleum ether/ethyl acetate(15/1,v/v)as eluent to give compound 3d(white solid,67.5mg,74％yield).m.p.:58
–
60℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝7.7hz,2h),7.67
–
7.61(m,2h),7.50
–
7.46(m,3h),7.31(t,j＝8.1hz,2h),5.61(dt,j＝16.3,6.1hz,
343.0758；found 343.0764。
[0027]
实施例3h
[0028]
the crude products were purified by column chromatography with petroleum ether/ethyl acetate(10/1,v/v)as eluent to give compound 3h(white solid,75.6mg,72％yield).m.p.:104
–
106℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝7.5hz,2h),7.87(d,j＝8.8hz,1h),7.63
–
7.59(m,1h),7.47(dd,j＝10.7,4.9hz,2h),6.58(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.45(d,j＝2.2hz,1h),6.02(ddd,j＝17.8,7.4,5.1hz,1h),4.37(d,j＝7.5hz,1h),3.89(s,3h),3.87(s,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-103.96
‑‑
104.70(m,1f),-114.17(dd,j＝275.5,18.0hz,1f)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ193.7,189.2(c-f,dd,2j
c-f
＝29.6,27.5hz),166.0,161.7,134.1,133.6,132.8,130.0(c-f,dd,3j
c-f
＝3.4hz),128.5,118.2,116.4(c-f,dd,1j
c-f
＝264.1,262.1hz),106.0,98.4,74.9(c-f,t,2j
c-f
＝25.8,24.7hz),55.6,55.5；hrms(esi)m/z:[m na]

calcd for c
18h16
f2o5na 373.0863；found373.0863。
[0029]
实施例3i
[0030]
the crude products were purified by column chromatography with petroleum ether/ethyl acetate(10/1,v/v)as eluent to give compound 3i(white solid,75.1mg,75％yield).m.p.:123
–
124℃；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.7hz,2h),7.66
–
7.61(m,2h),7.51
–
7.47(m,3h),6.92(d,j＝8.2hz,1h),6.09(s,2h),5.63(ddd,j＝18.3,7.7,3.6hz,1h),4.28(d,j＝7.8hz,1h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-100.61(d,j＝275.8hz,1f),-114.14(dd,j＝275.5,18.4hz,1f)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ192.6,189.4(c-f,dd,2j
c-f
＝30.1,26.5hz),153.4,148.4,134.4,132.8(c-f,d,4j
c-f
＝2.0hz),130.1(c-f,dd,3j
c-f
＝4.4,2.4hz),128.9,128.6,126.8(c-f,d,3j
c-f
＝2.9hz),115.9(c-f,dd,1j
c-f
＝266.4,261.1hz),108.8,108.1,102.2,72.0(c-f,dd,2j
c-f
＝27.8,26.3hz)；hrms(esi)m/z:[m na]

calcd for c
17h12
f2o5na 357.0550；found 357.0553。
[0031]
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。