寡核苷酸合成中使用的多氟嵌段聚体以及使用其的寡核苷酸合成方法与流程

技术特征：
1.一种核苷保护体，其是由下述式(i)表示的核苷保护体，【化学式1】所述式(i)中，b为天然型或修饰核苷碱基；r1、r2独立地为h或在酸性、碱性或中性条件下能够脱保护的保护基；f-protector在核苷碱基b的被保护部为o的情况下是o(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，在核苷碱基b的被保护部为n的情况下是nh(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，n为1或2，m为1～20的整数；y为h、oh、卤素、och3、甲氧基乙基、cn、cf3、或被酰基类保护基、醚类保护基、甲硅烷基类保护基保护的羟基；z为h、烷基、o-烷基、n-烷基、卤素、或与所述y之间形成z-y键。2.一种5
′‑
末端保护核苷亚磷酰胺，其是由下述式(ii)表示的5
′‑
末端保护核苷亚磷酰胺，【化学式2】所述式(ii)中，b为天然型或修饰核苷碱基；r1是在酸性、碱性、或中性条件下能够脱保护的保护基；r3为磷酸基的保护基，或者r3与键合于与磷原子键合的氮原子的r4的一个键合而形成环；r4为取代或未取代的脂肪族基、取代或未取代的芳香族基；f-protector在核苷碱基b的被保护部为o的情况下是o(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，在核苷碱基b的被保护部为n的情况下是nh(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，n为1或2，m为1～20的整数；y为h、oh、卤素、och3、甲氧基乙基、cn、cf3、或被酰基类保护基、醚类保护基、甲硅烷基类保护基保护的羟基；z为h、烷基、o-烷基、n-烷基、卤素、或与所述y之间形成z-y键。3.一种氟嵌段聚体酰胺，其是由下述式(iii)表示的氟嵌段聚体酰胺，【化学式3】
所述式(iii)中，b为天然型或修饰核苷碱基；r1是在酸性、碱性或中性条件下能够脱保护的保护基；r3为磷酸基的保护基、或者r3与键合于与形成酰胺部分的磷原子键合的氮原子的r5的一个键合而形成环；r5为取代或未取代的脂肪族基、取代或未取代的芳香族基；pro为无保护、核苷碱基的保护基或f-protector，f-protector在核苷碱基b的被保护部为o的情况下是o(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，在核苷碱基b的被保护部为n的情况下是nh(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，n为1或2，m为1～20的整数；p为0～27的整数；y为h、oh、卤素、och3、甲氧基乙基、cn、cf3、或被酰基类保护基、醚类保护基、甲硅烷基类保护基保护的羟基；z为h、烷基、o-烷基、n-烷基、卤素、或与所述y之间形成z-y键；pro或r1、r3中的任一个中，具有至少一个f-protector。4.一种多氟嵌段聚体，其是由下述式(iv)表示的多氟嵌段聚体，【化学式4】
所述式(iv)中，b为天然型或修饰核苷碱基；r1是在酸性、碱性或中性条件下能够脱保护的保护基；r3为磷酸基的保护基；pro为无保护、核苷碱基的保护基或f-protector，f-protector在核苷碱基b的被保护部为o的情况下是o(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，在核苷碱基b的被保护部为n的情况下是nh(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，n为1或2，m为1～20的整数；x为o或s；l为0至58的整数；r7为(c＝o)(ch2)2(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3或甲硅烷基类保护基，n为1或2，m为1～20的整数；y为h、oh、卤素、och3、甲氧基乙基、cn、cf3、或被酰基类保护基、醚类保护基、甲硅烷基类保护基保护的羟基；z为h、烷基、o-烷基、n-烷基、卤素、或与所述y之间形成z-y键；pro或r1、r3中的任一个中，具有至少一个f-protector。5.一种多氟嵌段聚体的合成方法，其是权利要求4所述的由下述式(vi)表示的多氟嵌段聚体的合成方法，包括使权利要求3所述的由所述式(iii)表示的氟嵌段聚体酰胺或由下述式(ii
′
)表示的5
′‑
末端保护核苷h-膦酸酯、与由下述式(v)表示的在3
′‑
末端键合了氟锚的核苷发生偶联反应的工序，【化学式5】【化学式6】所述式(ii
′
)和式(v)中，b为天然型或修饰核苷碱基；r1是在酸性、碱性或中性条件下能够脱保护的保护基；f-protector在核苷碱基b的被保护部为o的情况下是o(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，在核苷碱基b的被保护部为n的情况下是nh(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3，n为1或2，m为1～20的整数；y为h、oh、卤素、och3、甲氧基乙基、cn、cf3、或被酰基类保护基、醚类保护基、甲硅烷基类保护基保护的羟基；z为h、烷基、o-烷基、n-烷基、卤素、或与所述y之间形成z-y键；r7为(c＝o)(ch2)2(c＝o)(ch2)
n
(cf2)
m
cf3或甲硅烷基类保护基，n为1或2。

技术总结
本发明提供一种使用容易获得的氟标记能够减小提纯负荷的多氟嵌段聚体以及使用其的寡核苷酸合成方法。合成由下述式子表示的多氟嵌段聚体，B为天然型或修饰核碱基；R1是在酸性或中性条件下能够脱保护的保护基；R3是磷酸保护基；Pro是无保护、保护或F-protector，在核苷碱基B的被保护部为O的情况下是O(CH2)


技术研发人员：片冈正典 兵藤守
受保护的技术使用者：株式会社纳蒂亚斯
技术研发日：2020.05.21
技术公布日：2022/1/10