布立西坦片剂及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及药品技术领域，具体涉及布立西坦片剂及其制备工艺。


背景技术：

2.布立西坦主要用在治疗癫痫症方面。临床试验在具有难治性部分性癫痫发作的存在或不存在次发性泛发发作的成年患者(16
‑
65岁)辅助治疗中评价了布立西坦(5、20、50和150mg/天)的功效和安全性。
3.布立西坦常规的处方和干法制粒工艺得到的总混物料的粒径分布呈现为“哑铃状”，非高斯分布，较大颗粒和细粉均占较大比例，呈现出混粉均一性差，导致了在小规格(25mg规格)片剂生产中，如此粒度分布的颗粒无法有效控制其填料的均一性，，压片过程中主压波动明显，超出允差范围，造成间断性停机，无法正常生产，同时出现片剂含量均匀度偏差过大，成品批内溶出行为差异较大的现象，需改进。


技术实现要素：

4.为解决上述至少一个技术缺陷，本发明提供了如下技术方案：
5.本技术文件第一方面公开布立西坦片剂，包括以下质量比组分：
6.布立西坦18
‑
19％；
7.无水乳糖35
‑
36％；
8.单水乳糖40
‑
41％；
9.羧基纤维素盐3.6
‑
3.8％；
10.硬脂酸盐润滑剂0.5
‑
0.6％；
11.硬脂富马酸盐润滑剂1.1
‑
1.2％。
12.本方案中改进了片剂处方的辅料成分及配比，本片剂指裸片，制粒过程中混粉均一性好，压片过程中主压波动小，生产效率高，成型的片剂含量均匀度偏差小，成品药片溶出行为差异性明显降低。
13.优选的处方比例：布立西坦18.52％、无水乳糖35.74％、单水乳糖40.37％、羧基纤维素盐3.7％、硬脂酸盐润滑剂0.56％、硬脂富马酸盐润滑剂1.11％。
14.进一步，所述羧基纤维素盐包括羧甲基纤维素盐、羧乙基纤维素盐、交联羧甲基纤维素盐中一种或多种，优选，羧甲基纤维素盐为交联羧甲基纤维素钠。
15.进一步，所述硬脂酸盐润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙中一种或多种，优选为硬脂酸镁。
16.进一步，所述硬脂富马酸盐润滑剂为硬脂富马酸钠。
17.本技术第二方面公开上述的布立西坦片剂包衣制备方法，包括以下步骤：
18.第一、按比例称量布利西坦、单水乳糖、部分无水乳糖及部分羧基纤维素盐并混合均匀，加入硬脂富马酸盐润滑剂再次混合并干法制粒；
19.第二、将第一步中制备的颗粒进行筛分并将过筛的颗粒及粉末再次干法制粒；
20.第三、将第一步未过筛的颗粒、第二步制备的颗粒以及剩余的无水乳糖、羧基纤维素盐混合均匀，加入硬脂酸盐润滑剂再次混合均匀并压片。
21.当然，优选以欧巴代包衣溶液中对上述制备的裸片进行包衣。
22.本方案中通过二次制粒工艺，并改进辅料的加入顺序，更好提升生产效率以成品的性能参数。
23.进一步，第三步中无水乳糖占比片剂的质量比5
‑
15％，羧基纤维素盐的质量比为1:1。
24.进一步，在第二步中以药典5#筛对干法制备的颗粒进行筛分。
25.与现有技术相比，本发明的有益效果：
26.1、本发明改进布立西坦片剂处方，以多种乳糖配合羧基纤维素盐、硬脂酸盐润滑剂、硬脂富马酸盐润滑剂组成辅料，以更好地提高生产效率以及成品性能。
27.2、本发明针对性改进布立西坦片剂的制备方法，二次制粒工艺并改进辅料加入顺序，进一步提高生产效率及成品性能。
附图说明
28.图1是实施例1、实施例4中颗粒粒径分布对比图；
29.图2是实施例1、实施例4中压片过程中主压力允差波动示意图。
具体实施方式
30.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
31.一、制备：
32.以下以5个实施例对本发明方案做具体阐释及说明，其中实施例1、实施例2采用常规一步干法制粒工艺，实施例3、实施例4、实施例5采用本发明的二次制粒工艺。
33.实施例中，料斗混合机型号：canaan hzd；干法制粒机：canaan lg干法制粒设备；压片设备：fette压片设备；包衣采用欧巴代15wt％包衣溶液，按质量计，包衣占比片剂3.4％；其中各设备均采用常规参数设置。
34.实施例1、实施例2中片剂的组分比例如表1所示：
35.表1：处方组成比例
[0036][0037]
制备工艺如下：
[0038]
第一、称取处方量布立西坦与内加辅料(除硬脂富马酸钠)在canaan hzd料斗混合机中混合均匀，再加入硬脂富马酸钠进行润滑得到混合物料。
[0039]
第二、将混合物料使用canaan lg干法制粒设备制粒，0.4mm粒径，制粒后加入外加辅料(除硬脂酸镁)进行总混，再加入硬脂酸镁进行润滑，得到总混物料。
[0040]
第三、使用fette压片设备压片，得到裸片。
[0041]
第四、将欧巴代分散于纯化水中，得到包衣溶液，在膜包衣设备中，将包衣溶液喷洒在上述裸片上，得到含布立西坦的膜包衣片，依次制备含有100mg/50mg/25mg布立西坦的包衣片剂。
[0042]
实施例3、实施例4、实施例5中组分如表2、表3所示：
[0043]
表2：处方组成比例
[0044][0045][0046]
表3：处方组成比例
[0047][0048]
制备工艺如下：
[0049]
第一、称取处方量布立西坦与所有内加辅料(除硬脂富马酸钠)在canaan hzd料斗混合机中混合均匀，再加入硬脂富马酸钠进行润滑，得到的混合物料使用canaan lg干法制粒设备制粒，粒径0.4mm。
[0050]
第二、将制备的颗粒以药典5#筛进行筛分，取通过药典5#筛的颗粒及粉末再次进行干法制粒，参数设置与第一步一致。
[0051]
第三、将第一次制粒未过筛的部分与第二次制粒的颗粒混合，加入外加辅料(除硬脂酸镁)进行总混，再加入硬脂酸镁进行润滑，得到总混物料，使用fette压片设备压片，得到裸片。
[0052]
第四、将欧巴代分散于纯化水中，得到包衣溶液，在膜包衣设备中，将包衣溶液喷洒在上述裸片上，得到含布立西坦的膜包衣片剂，并依次制备含有100mg/50mg/25mg布立西坦包衣片剂。
[0053]
二、检测
[0054]
1)中间产品粉体学性质，如表4所示：
[0055]
表4：休止角、粒径分布
[0056]
[0057][0058]
并针对实施例1、实施例4制作粒径分布对比图，如图1所示，可以看出一次制粒的工艺无法解决总混物料粒径分布不集中的问题，当无水乳糖外加比例在5％
～
15％范围内，采用二次制粒工艺可以获得流动性更好，粒度分布更集中，符合高斯分布的中间颗粒，有利于后续压片工序的顺利进行。
[0059]
上述粒度分布和休止角检测方法如下：
[0060]
粒度分布检测方法：选择各种孔径的筛网，称筛网重量，根据试验的堆积密度，按取试验样品25
～
100
g
，将最大的药品筛孔的顶部(孔径)对齐放置(筛孔底部装有或收纳容器)。设置振动方式和振动频率，振动5分钟后，取药物筛选和接收容器，称重量，根据计算出筛选前后药物在筛选和接收容器上颗粒和粉末的重量差(％)。使用仪器：格瑞德曼ss2000振动筛分仪。
[0061]
休止角检测方法：将减振台器放到仪器中央的定位孔中，再放上接料盘和休止角试样台。准备好试样，打开挡板，用小勺在加料口缓缓加料，物料通过筛网、出料口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的圆锥体后，停止加料，将测角器置于试样托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定休止角。测量休止角时应从三个不同位置测定休止角，然后取平均值，该平均值为这个样品的休止角(θr)。使用仪器：sotax pf1粉末流动性测试仪。
[0062]
2)中间产品混合均匀性
[0063]
粒度分布的差异，直接影响总混物料的混合均匀性，25m
g
规格产品在此步骤中受取样量的限制，使其混合均匀性的风险最大，故而进行25mg规格产品的混合均匀度考察，如表5所示，以评估工艺改进前后的差异。
[0064]
表5：混合均匀度
[0065][0066][0067]
注：表格中为百分含量；
[0068]
结论：流动性好，粒度分布集中的物料具有更好的混合均匀性；更有利于后续压片工序的顺利进行，更有利于获得更好的终产品含量均匀性。
[0069]
含量测定方法
[0070]
采用高效液相色谱法，试验条件：流动相：0.1％磷酸溶液：乙腈＝80：20(v/v)；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶c18色谱柱；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；检测波长：205nm；进样量：10μl；运行时间：20min；按外标法以峰面积计算，即得。
[0071]
3)压片允差波动及终产品的含量均匀度(cu)
[0072]
25mg规格产品片重最小，因此压片过程中受物料流动性和粒度分布的影响最大，故而在压片工序中，相较于50m
g
和100m
g
规格产品，具有更大的含量均匀性风险；同时也会造成压片过程中主压力允差波动具有更大的风险，故进行25mg规格产品的压片考察，如表6、表7所示，以评估工艺改进前后的影响。
[0073]
表6：允差波动
[0074][0075]
表7：25mg压片含量均匀度
[0076][0077][0078]
并以实施例1、实施例4的允差波动值绘线图，如图2所示。
[0079]
结论：改进后的二次制粒工艺制备的物料，在压片过程中具有更小的主压力允差波动，同时具有更好的含量均匀度，在两项指标中均显著优于一次制粒工艺制备的物料，说明二次制粒工艺制备的物料具有更优的工艺可行性。
[0080]
4)终产品的体外释放行为
[0081]
本发明的三个规格产品中，100m
g
规格产品具有最大的片重，压片过程中需要填充更多的颗粒，填充后的颗粒分布对体外释放行为具有直接影响，因而体外释放行为的批内差异更易受片重的影响，而具有更大的风险，故而采用100mg规格产品进行终产品体外释放行为的研究，评估不同制粒工艺的差异。
[0082]
表8：布立西坦片(100mg)溶出曲线对比
[0083][0084]
溶出度试验方法
[0085]
试验条件：介质：ph4.5醋酸盐溶液；介质体积：900m；桨法；转速：50rpm；温度：37
±
0.5℃；取样时间：5min、10min、15min、20min、30min
[0086]
检测方法：hplc法
[0087]
具体试验操作：取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，设置方法启动仪器，至规定的取样时间，取样，用0.45μm ptfe滤膜滤过，取续滤液测定，计算每片的每个时间点的累积溶出量。
[0088]
结论：采用二次制粒工艺改善物料粒径分布后，5分钟与10分钟时间点的溶出度rsd值明显减小，批内差异得到了有效控制；同时仍满足布立西坦片快速释放的要求。
[0089]
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。