一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法与流程

一种7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法。


背景技术：

[0002]4‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪是抗病毒药物瑞德西韦的重要中间体，其结构式如下：
[0003][0004]
瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，由美国吉利德科学公司研发。该药物最初被发现具有抗埃博拉病毒活性，并被用于治疗埃博拉感染者的临床试验中。然而后续研究表明，该药物可能对包括非典(sars)、中东呼吸综合征(mers)等冠状病毒引起的疾病亦有效。研究表明，瑞德西韦对新冠的治愈有一定疗效，且越早使用越好。2020年10月22日，美国fda批准瑞德西韦用于住院的新冠肺炎患者，也成为美国首个获准用于新冠患者的药物。
[0005]
专利cn110092787a公开了一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用，其中涉及到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的合成方法，具体为：于一2l圆底烧瓶中，加入1
‑
氨基
‑
1h
‑
吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐(50g)、醋酸甲脒(109g，1.05mol)、k3po4(222g，1.05mol)和etoh(800ml)，加热回流反应16h。反应完成后，过滤，滤渣以etoh洗涤。滤液浓缩，余物以etoac溶解，有机相以饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤后浓缩得红色固体。所得固体分散于ch2cl2中，过滤，滤渣以ch2cl2洗涤得淡黄色固体35g；摩尔收率74.6％。该方法是在固体碱提供的碱性条件下，醋酸甲脒和1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐在乙醇中反应生成目标产物。该方法存在如下缺陷：原料醋酸甲脒在市场上售价昂贵，因此生产成本高；该方法收率较低；且反应投入底物重量6.62倍的固体使体系变得十分粘稠，即使加入底物16倍的溶剂量，仍不利于反应物的分散，导致反应不完全且产量和收率低，生产成本进一步推高。


技术实现要素：

[0006]
为了解决上述的技术问题，本发明提供了7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法。该方法具有合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
[0007]
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
[0008]
一种4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：
[0009]
s1:在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；
[0010]
s2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温后加入1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐继续通
氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪精品。
[0011]
该制备方法反应方程式如下：
[0012][0013]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.0
‑
5.0:1，优选为2.5
‑
3.0:1。
[0014]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述制备醋酸甲脒时，所述步骤s1中为45
‑
90℃，优选为60
‑
90℃。
[0015]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和氨气的质量比为1.5
‑
5.0:1，优选为2.0
‑
4.0:1。
[0016]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.0
‑
8.0，优选为1:2.6
‑
5.0。
[0017]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述所述步骤s2中反应温度为30
‑
80℃，优选为60
‑
70℃。
[0018]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，反应时需要保压，所述反应压力在0.01
‑
0.3mpa，优选为0.02
‑
0.1mpa。
[0019]
上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述精制时溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，重量为1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐质量的5
‑
20倍，优选为7
‑
15倍。
[0020]
优选的，上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气保压下升温至60
‑
90℃反应，反应结束降温后加入1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐，再升温至60
‑
65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪精品。
[0021]
更优选的，上述的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，详细步骤如下：
[0022]
向反应釜中加入原甲酸三乙酯720kg和冰乙酸266kg，搅拌升温至30
‑
35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压反应，至体系不再升温，继续80
‑
90℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐265kg，将反应釜密闭，升温至60
‑
65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投入1877kg甲醇中，升温至50
‑
55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪精品212.9kg。
[0023]7‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法，包括如下步骤:
[0024]
(1)4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备
[0025]
在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30
℃通入氨气保压下升温至60
‑
90℃反应，反应结束降温后加入1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐，再升温至60
‑
65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪精品。
[0026]
(2)7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备
[0027]4‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪和碘在dmf中
‑
5℃以下反应反应1h，控制
‑
10
‑
0℃，加入n
‑
碘代丁二酰亚胺和dmf的溶液；加完后继续反应1.5h；然后加入亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺。
[0028]
上述的7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺的制备方法中，所述4
‑
氨基吡咯并
[0029]
[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪和碘的质量比为20:5.6。所述n
‑
碘代丁二酰亚胺和dmf的溶液中，n
‑
碘代丁二酰亚胺和dmf的质量比为32：150。所述亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液中，亚硫酸钠、氢氧化钠、水的质量比为3：2.5:100。
[0030]
本发明的有益效果：
[0031]
1、本发明的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，制备醋酸甲脒步骤过量的氨气能为下一步反应提供碱性条件，并用氨气代替固体碱反应，原料成本更低。同时，避免了大量固体物料导致的溶液粘稠现象。
[0032]
2、本发明的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，第一步反应生成的乙醇为下一步环合反应提供了溶剂，使反应不需要再加入溶剂，原料成本大大降低，并减少废液的排放，绿色环保；也解决了操作复杂的问题。
[0033]
3、已报道的合成方法需要向体系中加入1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐质量比3
‑
5倍的醋酸甲脒，加入质量比5
‑
8倍的固体碱，致使反应体系十分粘稠，容易憋停反应釜搅拌桨。本发明的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，则仅有1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐一种固体在醋酸甲脒乙醇溶液中反应，反应体系均匀，对设备更友好，降低产品生产成本。
[0034]
4、本发明的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，第一个步骤反应得到的醋酸甲脒乙醇溶液，不经析晶纯化，加入1
‑
氨基吡咯
‑2‑
甲腈盐酸盐后直接进行下步反应，缩短了生产周期；更重要的是减少了操作步骤，降低了生产成本。
[0035]
5、本发明的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，精制步骤回收的甲醇，可以套用于下批次的生产中，十分有利于工业化推广。
[0036]
6、本发明的4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪的制备方法，液相纯度99.75％远高于目前文献报道的液相纯度98％；而且为下步骤产出高质量的碘代物或者溴代物奠定了基础，实施例中产出的下步骤7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺，不经过提纯液相纯度达到99.2％以上，满足了瑞德西韦后续反应步骤液相纯度大于99％的质量要求。
具体实施方式
[0037]
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
[0038]
实施例1：
℃，加入32kgn
‑
碘代丁二酰亚胺和150kgdmf的溶液；加完后继续反应1.5h。加入12kg亚硫酸钠和10kg氢氧化钠的400kg水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到类白色7
‑
碘吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺33.7kg，收率86.9％；液相纯度99.23％。