立他司特的制备方法及其中间体化合物与流程

1.本发明涉及有机化合物合成领域。具体而言，本发明涉及立他司特的合成方法、用于合成立他司特的关键中间体以及其制备方法。


背景技术：

2.立他司特(lifitegrast)是由shire制药研发，是新型的小分子整合素抑制药，能拮抗淋巴细胞相关抗原，阻断其与其同源配体细胞间粘附分子的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的过度表达，2016年7月11日获美国食品药品管理局(fda)批准在美国上市销售。
[0003][0004]
立他司特常见的制备方法包括其前体的酯基水解或氢化反应。如scheme 1所示，wo2009139817a2、wo2011050175a1和wo2019096996a1公开了式ii化合物在贵金属钯碳的催化作用下，氢化得到立他司特，但该路线有贵金属残留且生产成本较高。
[0005][0006]
如scheme 2所示，wo2019097547a1利用式iii化合物的碱水解即可得到立他司特。该工艺虽然貌似简单，但在实际生产中，手性氨基酸衍生物在强碱性条件下，手性构型易发生消旋化而产生杂质a，十分不利于立他司特的纯化。
[0007][0008]
针对现有方法的缺点，发明人在研究中意外地发现了一种适合于工业化生产立他司特的方法，不仅可以有效的抑制杂质a的生成，而且操作简单，能够显著降低生产成本。而且，发明人还获得一种式iii化合物的新的溶剂化物的结晶形式，使用该结晶形式制备立他
司特时，产品纯度可大于99.9％,单一杂质小于0.1％、甚至等于零，而且该结晶形式的制备方法简单，因此能够降低成本，从而解决现有方法中的缺陷。


技术实现要素：

[0009]
在本技术中，下列术语具有以下所述的含义：
[0010]“dmf”表示n,n
‑
二甲基甲酰胺。
[0011]“dma”表示n,n
‑
二甲基甲酰胺。
[0012]“nmp”表示n
‑
甲基吡咯烷酮。
[0013]“dmso”表示二甲基亚砜。
[0014]“dipea”表示n,n
‑
二异丙基乙胺。
[0015]“thf”表示四氢呋喃。
[0016]
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团。优选地，烷基具有1
‑
10个，例如1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。术语“c1‑
10
烷基”和“c1‑6烷基”分别指具有1至10个和1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基团。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2,2
‑
二甲基丁基，2
‑
甲基戊基，2,3
‑
二甲基丁基，3
‑
甲基戊烷、环己基、正庚基或正辛基。
[0017]
术语“烷氧基”表示基团r
’‑
o
‑
，其中r’是如上所述的烷基。“c1‑6烷氧基”表示基团r
’‑
o
‑
，其中r’是如上所述的c1‑6烷基。
[0018]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0019]
术语“卤代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替，其中的卤素选自氟、氯、溴和碘。优选地，卤代烷基为“c1‑
10
卤代烷基”或“c1‑6卤代烷基”。其实例包括例如
‑
ch2f、
‑
chf2、
‑
cf3、
‑
ccl3、
‑
c2f5、
‑
c2cl5、
‑
ch2cf3、
‑
ch2cl、
‑
ch2ch2cf3或
‑
cf(cf3)2。
[0020]
术语“卤代烷氧基”指上文所述的烷氧基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替，其中的卤素选自氟、氯、溴和碘。优选地，卤代烷基为“c1‑
10
卤代烷氧基”或“c1‑6卤代烷氧基”。其实例包括例如
‑
o
‑
ch2f、
‑
o
‑
chf2、
‑
o
‑
cf3、
‑
o
‑
ch2cf3、
‑
o
‑
ch2cl、或
‑
o
‑
ch2ch2cf3。
[0021]
术语“环烷基”指具有指定环原子数的单环、稠合多环、桥接多环或螺环非芳族饱和单价烃环结构。环烷基可具有3至12个碳原子(即c3‑
c
12
环烷基)，例如3至10个，3至8个，3至7个，3至6个，或5至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
[0022]
术语“芳基”是指通过从芳族环系统中的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。具体地，芳基是指具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。例如，芳基包括含有6至14个、例如6至10个、优选6个环原子的基团。芳基实例包括c6‑
14
芳基或c6‑
10
芳基，例如苯基或萘基，优选苯基。
[0023]
术语“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基，例如c6‑
c
10
芳基
‑
c1‑6烷基，例如苄基。
[0024]
术语“任选取代的”是指该基团可以是未取代的或被一个或多个(例如1、2、3、4或5或更多个)取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或不同。
[0025]“任选取代的环烷基”是指任选地被一个、两个或三个相同的或不同的选自c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤素、c1‑6卤代烷基和c1‑6卤代烷氧基的取代基所取代的环烷基例如c3‑8环烷基，例如被一个、两个或三个选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的c3‑8环烷基。
[0026]“任选取代的芳基”是指任选地被一个、两个或三个相同的或不同的选自c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤素、c1‑6卤代烷基和c1‑6卤代烷氧基的取代基所取代的芳基、例如c6‑
c
10
芳基、例如苯基，例如被一个、两个或三个选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的苯基。
[0027]“任选取代的芳烷基”是指任选地被一个、两个或三个相同的或不同的选自c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、卤素、c1‑6卤代烷基和c1‑6卤代烷氧基的取代基所取代的芳烷基、例如c6‑
c
10
芳基
‑
c1‑6烷基、例如苄基，例如被一个、两个或三个选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的苄基。
[0028]
第一方面，本发明提供了一种制备立他司特的方法，该方法包括：
[0029]
将式i化合物或其盐或溶剂化物在碱性条件下水解以得到立他司特，
[0030][0031]
其中r选自烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选c1‑
10
烷基、c6‑
10
芳基、或c6‑
10
芳基
‑
c1‑
10
烷基，例如c1‑6烷基或c6‑
10
芳基
‑
c1‑6烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，且
[0032]
所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。
[0033]
在一个优选的实施方案中，所述的无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物或其任意组合，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、ba(oh)2、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾和氢化钙中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0034]
在一个优选的实施方案中，所述的有机碱选自醇盐、有机胺或其任意组合，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、乙二胺、二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、dipea、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、咪唑、甲基咪唑、吗啉、n
‑
甲基吗啉、哌啶、n
‑
甲基哌啶、哌嗪、n
‑
甲基哌嗪、四丁基氢氧化铵、n,n
‑
二甲基苯胺、n,n
‑
二甲基环己胺、六甲基磷酰三胺中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0035]
所述的式i化合物的盐选自与有机酸或无机酸形成的盐，优选药学上可接受的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐或苯甲酸盐。
[0036]
在一个优选的实施方案中，所述的式i化合物的溶剂化物选自式i化合物或其盐与有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈、丙酮或丁酮形成的溶剂化物，优选下文第二方面所述的溶剂化物。
[0037]
在一个更优选的实施方案中，所述方法包括下述一个或多个步骤：
[0038]
(1)将式i化合物或其盐或溶剂化物加入反应溶剂中，搅拌溶清；
[0039]
(2)将无机碱和有机碱加入纯化水中，搅拌溶清，控制反应温度
‑
10至60℃，将步骤(1)制备的溶液滴加至碱的水溶液中，搅拌至反应完毕；
[0040]
(3)将反应混合物减压浓缩除去反应溶剂，有机溶剂萃取，加酸调节ph至1
‑
4，析出固体，得到立他司特。
[0041]
在一个具体的实施方案中，步骤(3)中析出固体后，过滤，水洗，并在20
‑
70℃干燥得到立他司特产品。其收率≥94.5％，纯度≥99.8％，ee值≥99.8％，单一杂质≤0.1％。
[0042]
在步骤(1)中，所述的反应溶剂选自水、有机溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、thf、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、dmf、dma、nmp、dmso、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷和纯化水中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0043]
在步骤(2)中，所述的无机碱和有机碱如上所述。
[0044]
在步骤(3)中，所述的萃取用有机溶剂选自非质子有机溶剂，例如甲苯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和三氯甲烷中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0045]
在步骤(3)中，所述的酸选自有机酸或无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0046]
在步骤(1)中，所述的式i化合物的盐选自与有机酸或无机酸形成的盐，优选药学上可接受的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐或苯甲酸盐。所述的溶剂化物选自式i化合物或其盐与有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙腈、丙酮、丁酮形成的溶剂化物。在一个优选的实施方案中，所述的式i化合物的溶剂化物是下文第二方面所述的溶剂化物。
[0047]
第二方面，本发明提供了式iv所示的化合物的溶剂化物。
[0048][0049]
在一个优选的实施方案中，式iv化合物为结晶形式，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12
±
0.2
°
、20.12
±
0.2
°
和20.94
±
0.2处的特征衍射峰。
[0050]
在一个更优选的实施方案中，式iv化合物为结晶形式，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12
±
0.2
°
、17.40
±
0.2
°
、17.70
±
0.2
°
、20.12
±
0.2
°
、20.94
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处的特征衍射峰。
[0051]
在一个更优选的实施方案中，式iv化合物为结晶形式，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12
±
0.2
°
、17.40
±
0.2
°
、17.70
±
0.2
°
、20.12
±
0.2
°
、20.94
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、22.78
±
0.2
°
、26.14
±
0.2
°
、26.74
±
0.2
°
和26.98
±
0.2
°
处的特征衍射峰。
[0052]
在一个更优选的实施方案中，式iv化合物为结晶形式，其特征在于具有如图1所示的x射线粉末衍射图谱。
[0053]
所述式iv化合物的结晶形式，当采用cu
‑
kα辐射，管电压40kv，管电流250ma，扫描速度5
°
/min，步宽0.02
°
，扫描范围3
‑
50
°
(2θ)的θ
‑
2θ连续扫描时，具有如图1所示的x射线粉末衍射图谱。其中，以2θ衍射角表示的主要特征衍射谱线如表1所示。
[0054]
表1：式iv化合物的主要特征衍射谱线表
[0055][0056]
本发明所述的式iv化合物的单晶结构数据如表2所示，式iv化合物分子的原子坐标及各向同性温度因子如表3所示，式iv化合物分子的立体结构图(溶剂分子忽略)如图2所
示，式iv化合物分子的层状堆叠图(沿ac方向)如图3所示。
[0057]
上述结果表明，式iv化合物晶体属单斜晶系，c2(5#)空间群，晶胞参数为：β＝97.039(2)
°
，，z＝4，分子式：c
30
h
26
cl2n2o7s
·
0.5(c4h8o)，晶体密度d＝1.403g/cm3。其最小不对称单元中含有一个式iv化合物分子(结构式如图3所示)和半个四氢呋喃分子，四氢呋喃分子与式iv化合物分子之间没有氢键作用。式iv化合物分子间通过分子间氢键作用n
‑
h
…
o将二个式iv化合物分子连接成分子二聚体，分子间的弱相互作用将此分子二聚体连接成层状堆叠结构，thf分子处于式iv化合物分子层中间。
[0058]
表2式iv化合物分子的单晶结构数据和结构修正数据
[0059]
[0060][0061]
表3式iv化合物分子的原子坐标及各向同性温度因子
[0062]
[0063][0064]
本发明的式iv化合物晶体的dsc曲线如图4所示，表明其熔点为146.5℃。
[0065]
本发明的式iv化合物晶体的dsc
‑
tga曲线如图5所示，表明其结构中含有约5.3％的溶剂。这与单晶衍射分析结果一致。从单晶衍射结果可知，式iv化合物交键中间体为thf溶剂合物，即结构中含有半个四氢呋喃分子，分子式为：c
30
h
26
c
l2
n2o7s
·
0.5(c4h8o)，分子量为665.57。半个四氢呋喃所占的重量比为：36.06/665.57*100％＝5.4％(四氢呋喃的分子量为72.11，半个四氢呋南即为36.06)。
[0066]
第三方面，本发明提供了一种制备式iv的溶剂化物的方法，该方法包括：
[0067]
(a)将式iii化合物粗品加入结晶溶剂中，溶解后降温析晶，得到结晶形式的式iv化合物，
[0068][0069]
在一个具体实施方案中，步骤(a)是将式iii粗品加入结晶溶剂中，加热溶清，然后降温析晶，过滤并干燥，得到结晶形式的式iv化合物。
[0070]
所述的结晶溶剂选自：四氢呋喃，或者四氢呋喃与选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的任何一种或两种或两种以上的溶剂的混合物。
[0071]
在一个具体实施方案中，溶清温度为20
‑
100℃。
[0072]
在一个具体实施方案中，降温析晶过程为程序化降温析晶，例如以每小时5
‑
15℃的速度降温。
[0073]
在一个具体实施方案中，当温度降至
‑
10至25℃，保温析晶0.5
‑
10h，然后过滤得白色湿品。将该白色湿品干燥，干燥温度为10
‑
70℃，得到结晶形式的式iv化合物。
[0074]
第四方面，本发明提供了一种制备立他司特的方法，该方法包括从式iv的溶剂化物开始，在碱性条件下水解得到立他司特，
[0075][0076]
其中所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。
[0077]
在一个优选的实施方案中，所述的无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物或其任意组合，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾和氢化钙中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0078]
在一个优选的实施方案中，所述的有机碱选自醇盐、有机胺或其任意组合，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、乙二胺、二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、dipea、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、咪唑、甲基咪唑、吗啉、n
‑
甲基吗啉、哌啶、n
‑
甲基哌啶、哌嗪、n
‑
甲基哌嗪、四丁基氢氧化铵、n,n
‑
二甲基苯胺、n,n
‑
二甲基环己胺、六甲基磷酰三胺中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0079]
在一个更优选的实施方案中，所述方法包括下述一个或多个步骤：
[0080]
(1’)将式iv的溶剂化物晶体加入反应溶剂中，搅拌溶清；
[0081]
(2’)将无机碱和有机碱加入纯化水中，搅拌溶清，控制反应温度
‑
10至60℃，将步骤(1’)制备的溶液滴加至碱的水溶液中，搅拌至反应完毕；
[0082]
(3’)将反应混合物减压浓缩除去反应溶剂，有机溶剂萃取，加酸调节ph至1
‑
4，析
出固体，得到立他司特。
[0083]
在一个优选的实施方案中，步骤(3’)中析出固体后，过滤，水洗，并在20
‑
70℃干燥得到立他司特。其收率≥97.2％，纯度≥99.8％，ee值≥99.8％，单一杂质≤0.1％。
[0084]
在一个优选的实施方案中，所述反应溶剂如上文第一方面所述。
[0085]
在一个优选的实施方案中，在步骤(2’)中所述的无机碱和有机碱如上文第一方面所述。
[0086]
在一个优选的实施方案中，所述的萃取用溶剂如上文第一方面所述。
[0087]
在另一个实施方案中，所述方法还包括上述第三方面的步骤(a)。
[0088]
在一个优选的实施方案中，所述方法包括：
[0089]
(a)将式iii化合物粗品加入结晶溶剂中，溶解后降温析晶，得到结晶形式的式iv的溶剂化物；和
[0090]
(b)将式iv的溶剂化物晶体溶于反应溶剂并在碱性条件下水解得到立他司特，
[0091][0092]
其中所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。
[0093]
在一个优选的实施方案中，步骤(a)如上文第三方面所述。
[0094]
在一个优选的实施方案中，步骤(b)所述的反应溶剂选自水、有机溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、thf、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧六烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、dmf、dma、nmp、dmso、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷和纯化水中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。
[0095]
在一个更优选的实施方案中，所述步骤(b)包括上述的步骤(1’)、(2’)和(3’)。
[0096]
对于步骤(1’)、(2’)、(3’)的条件，分别如上文第一至三方面的相应实施方案中对步骤(1)、(2)、(3)所述。
[0097]
本发明出人意料地发现了一种使用式i或式iv的化合物在有机碱和无机碱存在的条件下水解制备立他司特的方法。令人惊讶地，该方法具有产品纯度高，所得产品ee值很好且杂质极少的优点，克服了现有技术中的纯度和ee值不高的问题，尤其是使用式iv的溶剂化物制备立他司特时，产品纯度可大于99.9％,单一杂质小于0.1％、甚至为零。而且，该方法的工艺简单，非常适合工业化生产，能够显著地降低成本。
附图说明
[0098]
图1为式iv化合物晶体的xrpd图。
[0099]
图2为式iv化合物晶体的立体结构图(溶剂分子忽略)。
[0100]
图3为式iv化合物晶体的层状堆叠图(沿ac方向)。
[0101]
图4为式iv化合物晶体的dsc曲线。
[0102]
图5为式iv化合物晶体的dsc
‑
tga曲线。
具体实施方式
[0103]
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。
[0104]
实施例1：式iii化合物的制备方法
[0105][0106]
方法1：
[0107]
将化合物vi 46g、化合物v14.5g、hatu 34.2g溶于dmf 460g，降温至
‑
5至5℃。滴加三乙胺9.6g，滴毕，保温4
‑
6小时反应。反应完毕，将反应液滴加到500g冰水中淬灭，过滤。滤饼用300g二氯甲烷溶解，水洗。收集有机层，浓缩至干，得到式iii化合物粗品55.5g，收率100％，纯度95.6％。
[0108]
方法2：
[0109]
将化合物v14.2g和0.1g dmf溶于45g二氯甲烷，升温至回流，滴加10.8g氯化亚砜，反应完成后浓缩至干，加入30g二氯甲烷溶解，然后滴加至预先配好的含有45g化合物vi的400g二氯甲烷溶液中，反应完成后，100g水洗两次，分液，有机相浓缩至干，得到式iii化合物粗品54.3g，收率100％，纯度95.5％。
[0110]
实施例2：式iv化合物的制备
[0111][0112]
方法1：
[0113]
称取20g式iii化合物粗品置于圆底烧瓶中，加入30g四氢呋喃，升温回流溶解，然后加入10g甲基叔丁基醚，保温20～30分钟，自然降温析晶，至5
‑
10℃时继续搅拌1.0
‑
1.5h后，过滤得到白色结晶性粉末固体。45
‑
55℃烘干，得18.9g，收率94.5％，纯度99.7％，最大单一杂质小于0.1％。
[0114]
方法2：
[0115]
称取30g式iii化合物粗品置于反应瓶中，加入30g四氢呋喃和30g异丙醚，加热搅拌溶清，继续搅拌10～20分钟，程序降温析晶，每小时降温5
‑
10℃，30
‑
40℃时保温析晶1小时。然后继续降温搅拌析晶，至0
‑
5℃时继续搅拌析晶1.0
‑
1.5h，过滤，45
‑
50℃烘干，得到28.5g白色结晶性粉末固体，收率95.0％，纯度99.7％，最大单一杂质小于0.1％。
[0116]
方法3：
[0117]
称取30g式iii化合物粗品置于反应瓶中，加入35g四氢呋喃和15g正庚烷，搅拌，加热回流至完全溶解，继续搅拌10～20分钟，程序降温析晶，每小时降温5
‑
15℃。降温至0
‑
10℃时继续搅拌析晶1.0～1.5小时后，过滤，正庚烷洗涤，45
‑
55℃烘干，得到28.6g白色结晶
性粉末固体，收率95.3％，纯度99.8％，最大单一杂质小于0.1％。
[0118]
实施例3：从式ii化合物(即，式i化合物中r＝bn)制备立他司特
[0119][0120]
方法1(无机碱)：
[0121]
将式ii化合物70.6g加入600g乙腈中，搅拌溶清，待用。将11.2g氢氧化钾加入1000g纯化水中，搅拌溶清。控制反应温度
‑
10至30℃，滴加上述配制的反应溶液至氢氧化钠水溶液中，滴毕，搅拌至反应完毕。减压浓缩除去反应溶剂，2
×
200g乙酸异丙酯萃取浓缩液，加盐酸调节ph＝1
‑
4，析出固体，过滤，1000g水洗涤，50
‑
60℃干燥得到立他司特55.6g，收率90.4％，纯度95.8％，ee值95.6％，impurity a 4.4％。
[0122]
方法2(无机碱 有机碱)：
[0123]
将式ii化合物70.6g加入600g乙腈中，搅拌溶清，待用。将11.2g氢氧化钾和15.0g三乙胺加入1000g纯化水中，搅拌溶清。控制反应温度
‑
10至30℃，滴加上述配制的反应溶液至氢氧化钠水溶液中，滴毕，搅拌至反应完毕。减压浓缩除去反应溶剂，2
×
200g乙酸异丙酯萃取浓缩液，加盐酸调节ph＝1
‑
4，析出固体，过滤，1000g水洗涤，50
‑
60℃干燥得到立他司特58.3g，收率94.8％，纯度99.8％，ee值99.8％，impurity a 0.02％。
[0124]
实施例4：从式iii化合物(即，式i化合物中r＝me)制备立他司特
[0125][0126]
方法1(无机碱)：
[0127]
将式iii化合物63.0g加入600g丙酮中，搅拌溶清，待用。将10.0g氢氧化钠加入1000g纯化水中，搅拌溶清。控制反应温度
‑
5至25℃，滴加上述配制的反应溶液至氢氧化钠水溶液中，滴毕，搅拌至反应完毕。减压浓缩除去反应溶剂，2
×
150g乙酸乙酯萃取浓缩液，加盐酸调节ph＝1
‑
4，析出固体，过滤，1000g水洗涤，55
‑
65℃干燥得到立他司特56.4g，收率91.7％，纯度96.2％，ee值94.8％，impurity a 5.2％。
[0128]
方法2(无机碱 有机碱)：
[0129]
将式iii化合物63.0g加入600g丙酮中，搅拌溶清，待用。将10.0g氢氧化钠和19.4g dipea加入1000g纯化水中，搅拌溶清。控制反应温度
‑
5至25℃，滴加上述配制的反应溶液至氢氧化钠水溶液中，滴毕，搅拌至反应完毕。减压浓缩除去反应溶剂，2
×
150g乙酸乙酯萃取浓缩液，加盐酸调节ph＝1
‑
4，析出固体，过滤，1000g水洗涤，55
‑
65℃干燥得到立他司特58.6g，收率95.3％，纯度99.8％，ee值99.9％，impurity a 0.01％。
[0130]
实施例5：从式iv化合物制备立他司特
[0131][0132]
方法1(无机碱)：
[0133]
将式iv化合物66.6g加入800g四氢呋喃中，搅拌溶清，待用。将10.0g氢氧化钠加入1000g纯化水中，搅拌溶清。控制反应温度
‑
5至20℃，滴加上述配制的反应溶液至氢氧化钠水溶液中，滴毕，搅拌至反应完毕。减压浓缩除去反应溶剂，2
×
190g甲苯萃取浓缩液，加盐酸调节ph＝1
‑
4，析出固体，过滤，1100g水洗涤，50
‑
70℃干燥得到立他司特56.8g，收率92.4％，纯度96.5％，ee值96.7％，impurity a 3.3％。
[0134]
方法2(无机碱 有机碱)：
[0135]
将式iv化合物66.6g加入800g四氢呋喃中，搅拌溶清，待用。将10.0g氢氧化钠和15.5g n
‑
甲基哌啶加入1000g纯化水中，搅拌溶清。控制反应温度
‑
5至20℃，滴加上述配制的反应溶液至氢氧化钠水溶液中，滴毕，搅拌至反应完毕。减压浓缩除去反应溶剂，2
×
190g甲苯萃取浓缩液，加盐酸调节ph＝1
‑
4，析出固体，过滤，1100g水洗涤，50
‑
70℃干燥得到立他司特59.8g，收率97.2％，纯度99.9％，ee值100％，impurity a 0％。