立他司特的制备方法及其中间体化合物与流程

技术特征：
1.制备立他司特的方法，该方法包括：将式i化合物或其盐或溶剂化物在碱性条件下水解以得到立他司特，其中r选自烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选c1‑
10
烷基、c6‑
10
芳基、或c6‑
10
芳基
‑
c1‑
10
烷基，例如c1‑6烷基或c6‑
10
芳基
‑
c1‑6烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，且所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物或其任意组合，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾和氢化钙中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的方法，其中所述有机碱选自醇盐、有机胺或其任意组合，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、乙二胺、二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、dipea、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、咪唑、甲基咪唑、吗啉、n
‑
甲基吗啉、哌啶、n
‑
甲基哌啶、哌嗪、n
‑
甲基哌嗪、四丁基氢氧化铵、n,n
‑
二甲基苯胺、n,n
‑
二甲基环己胺、六甲基磷酰三胺中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其中所述的盐选自与有机酸或无机酸形成的盐，优选药学上可接受的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的方法，其中所述方法包括下述一个或多个步骤：(1)将式i化合物或其盐或溶剂化物加入反应溶剂中，搅拌溶清；(2)将无机碱和有机碱加入纯化水中，搅拌溶清，控制反应温度
‑
10至60℃，将步骤(1)制备的溶液滴加至碱的水溶液中，搅拌至反应完毕；(3)将反应混合物减压浓缩除去反应溶剂，有机溶剂萃取，加酸调节ph至1
‑
4，析出固体，得到立他司特。6.式iv所示的化合物7.根据权利要求6所述的化合物，其中式iv化合物为结晶形式，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12
±
0.2
°
、20.12
±
0.2
°
和20.94
±
0.2处的特征衍射峰。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中式iv化合物为结晶形式，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12
±
0.2
°
、17.40
±
0.2
°
、17.70
±
0.2
°
、20.12
±
0.2
°
、20.94
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处的特征衍射峰。9.制备根据权利要求6所述的式iv化合物的方法，该方法包括：(a)将式iii化合物粗品加入结晶溶剂中，溶解后降温析晶，得到结晶形式的式iv化合物，10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的结晶溶剂选自：四氢呋喃，或者四氢呋喃与选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的任何一种或两种或两种以上的溶剂的混合物。11.制备立他司特的方法，该方法包括从如权利要求6所述的式iv的溶剂化物开始，在碱性条件下水解得到立他司特，其中所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的无机碱如权利要求2所述。13.根据权利要求11
‑
12任一项所述的方法，其中所述的有机碱如权利要求3所述。14.根据权利要求11
‑
13任一项所述的方法，其中所述方法包括下述一个或多个步骤：(1’)将式iv的溶剂化物晶体加入反应溶剂中，搅拌溶清；(2’)将无机碱和有机碱加入纯化水中，搅拌溶清，控制反应温度
‑
10至60℃，将步骤(1)制备的溶液滴加至碱的水溶液中，搅拌至反应完毕；(3’)将反应混合物减压浓缩除去反应溶剂，有机溶剂萃取，加酸调节ph至1
‑
4，析出固体，得到立他司特。15.根据权利要求11
‑
14任一项所述的方法，其中所述方法包括：(a)将式iii化合物粗品加入结晶溶剂中，溶解后降温析晶，得到结晶形式的式iv的溶剂化物；和(b)将式iv的溶剂化物晶体溶于反应溶剂并在碱性条件下水解得到立他司特，
其中所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(a)所述的结晶溶剂选自：四氢呋喃，或者四氢呋喃与选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的任何一种或两种或两种以上的溶剂的混合物。17.根据权利要求15
‑
16任一项所述的方法，其中步骤(b)所述的反应溶剂选自水、有机溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、thf、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、dmf、dma、nmp、dmso、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷和纯化水中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。18.根据权利要求15
‑
17任一项所述的方法，其中步骤(b)包括如权利要求14所述的步骤(1’)、(2’)和(3’)。19.根据权利要求5所述的方法，其中所述的反应溶剂选自水、有机溶剂或其混合物，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、thf、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、dmf、dma、nmp、dmso、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷和纯化水中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。20.根据权利要求5和14
‑
18任一项所述的方法，其中所述萃取用的有机溶剂选自非质子有机溶剂，例如甲苯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和三氯甲烷中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。

技术总结
本发明涉及立他司特的制备方法及其中间体化合物。具体而言，本发明涉及立他司特的合成方法、用于合成立他司特的关键中间体、其溶剂化物以及其在碱性条件下水解制备立他司特的方法。的方法。


技术研发人员：王夏蔚 郑志国
受保护的技术使用者：浙江奥翔药业股份有限公司
技术研发日：2021.09.18
技术公布日：2022/1/4