一种[3+2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法与流程

1.本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种[3 2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法。


背景技术：

[0002]
[3 2]环加成反应是有机化学中非常重要的一类反应，可用于构建乙内酰脲骨架。而五元含氮杂环乙内酰脲是一些药物的核心结构，可用于制取乙内酰脲的衍生物如抗癫痫药苯妥英、抗癌药尼鲁米特等。芳基乙内酰脲更是非甾体抗雄激素化合物的关键结构，ru系列化合物在该方面表现出了优越的性能，代表性化合物有ru58642、ru57073、ru56187、ru59063及ru58841等。因此，研究[3 2]环加成在乙内酰脲衍生物合成中的应用，具有十分重要的意义。
[0003]
在ru58841的合成中，以3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺为原料合成关键中间体4
‑
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑
二氧
‑1‑
咪唑烷基)
‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈的方法有两种：一是通过异氰酸酯化、构建乙内酰脲环（battmann t.; bonfils a.; branche c. et al. j. steroid biochem. mol. biol.1994, 48, 55.）；二是发生两次n
‑
酰基化、硝化和还原，通过形成一个长链构建乙内酰脲环（leonard m. j.; lingham a. r.; niere j. o. et al. rsc advances. 2014, 4: 14143.）。上述两种路线中，方法一存在原料成本高，需要使用有剧毒且容易挥发的光气的缺点；方法二存在反应路线长，产物纯化需柱层析的缺点；而且两者都不易实现工艺的规模放大。


技术实现要素：

[0004]
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、安全性好的[3 2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法。
[0005]
为解决上述问题，本发明所述的一种[3 2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法，包括以下步骤：
⑴
氩气保护下，于0℃在三光气
‑
无水甲苯溶液中，加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺的二氧六环溶液，反应结束后得到反应液a；所述反应液a降温至室温后，加热至80~100℃回流12小时，得到反应混合物；所述反应混合物于120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈；所述3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺的用量为所述三光气质量的0.5~1.3倍；
⑵
氩气保护下，在2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液中加入4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈的四氢呋喃溶液中，反应结束后得到反应液b；所述反应液b经加热至50~65℃回流，转化完全后，得到混合物，该混合物经萃取、干燥、纯化，即得4
‑
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑
二氧
‑1‑
咪唑烷基)
‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈；所述4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈的用量为所述2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐质量的0.5~1.5倍。
[0006]
所述步骤
⑴
中三光气
‑
无水甲苯溶液是指将三光气与无水甲苯溶液按0.10~0.30：1的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0007]
所述步骤
⑴
中3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺的二氧六环溶液是指将3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺与二氧六环溶液按0.08~0.20：1的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0008]
所述步骤
⑵
中2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液是指将三乙胺与2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐按1：1.50~2.20的质量比混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0009]
所述步骤
⑵
中4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈的四氢呋喃溶液是指将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈与四氢呋喃溶剂按0.30~0.50：1的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0010]
所述步骤
⑵
中萃取是指先采用水，再采用乙酸乙酯进行。
[0011]
所述步骤
⑵
中纯化是指以石油醚和乙酸乙酯作为流动相进行梯度洗脱。
[0012]
本发明与现有技术相比具有以下优点：1、本发明以固体三光气代替光气与初始原料反应制备4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈，增加反应的安全性。
[0013]
2、本发明中4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈与价格相对较低的2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐发生[3 2]环加成反应，有效降低了生产成本。
[0014]
3、本发明以3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺为初始原料，仅需两步即可制备ru58841的关键中间体4
‑
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑
二氧
‑1‑
咪唑烷基)
‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈的方法，大大减少了反应线路，使得更易于工业化规模生产。
具体实施方式
[0015]
一种[3 2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法，包括以下步骤：
⑴
氩气保护下，于0℃在三光气
‑
无水甲苯溶液中，加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺的二氧六环溶液，3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺的用量为三光气质量的0.5~1.3倍，反应结束后得到反应液a；反应液a降温至室温后，加热至80~100℃回流12小时，得到反应混合物；反应混合物于120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈；废气以饱和naoh溶液为吸收剂吸收。
[0016]
其中：三光气
‑
无水甲苯溶液是指将三光气与无水甲苯溶液按0.10~0.30：1的质量体积比（g/ml）混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0017]3‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺的二氧六环溶液是指将3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺与二氧六环溶液按0.08~0.20：1的质量体积比（g/ml）混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0018]
⑵
氩气保护下，在2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液中加入其质量0.8~1.5倍的4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈的四氢呋喃溶液中，4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈的用量为2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐质量的0.5~1.5倍，反应结束后得到反应液b；所应液b经加热至50~65℃回流，转化完全后，得到混合物，该混合物先采用水再采用乙酸乙酯进行萃取，再采用硫酸镁干燥并蒸除溶剂，最后以石油醚和乙酸乙酯作为流动相进行梯度洗脱，即得4
‑
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑
二氧
‑1‑
咪唑烷基)
‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈。
[0019]
其中：2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液是指将三乙胺与2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐按1：1.50~2.20的质量比（g/g）混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0020]4‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈的四氢呋喃溶液是指将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈与四氢呋喃溶剂按0.30~0.50：1（g/ml）的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。
[0021]
实施例1氩气保护下，将三光气(21.98g，74.1mmol)加入到无水甲苯溶液(80ml)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(13.79g，74.1mmol)的二氧六环(158ml)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和naoh溶液为吸收剂吸收废气。tlc(石油醚/乙酸乙酯=2/1(v/v))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈，产物为白色，凝固点较低。
[0022]
氩气保护下，将2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐(14.72g，95.92mmol)加入到三乙胺溶液(6.93g，68.51mmol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈(14.24g，67.14mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至50℃回流。反应物转化完全后（tlc监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（v/v））），向混合物中加入水（100ml），用乙酸乙酯（4
×
30ml）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4
‑ꢀ
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑ꢀ
二氧
ꢀ‑1‑
咪唑烷基)
ꢀ‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈，产率57%。
[0023]
实施例2氩气保护下，将三光气(21.98g，74.1mmol)加入到无水甲苯溶液(100ml)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(20g，107.44mmol)的二氧六环(126ml)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和naoh溶液为吸收剂吸收废气。tlc(石油醚/乙酸乙酯=2/1(v/v))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈，产物为白色，凝固点较低。
[0024]
氩气保护下，将2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐(14.72g，95.92mmol)加入到三乙胺溶液(8.09g，79.92mmol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈(16.96g，79.92mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（tlc监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（v/v））），向混合物中加入水（100ml），用乙酸乙酯（4
×
30ml）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4
‑ꢀ
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑ꢀ
二氧
ꢀ‑1‑
咪唑烷基)
ꢀ‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈，产率70%。
[0025]
实施例3氩气保护下，将三光气(21.98g，74.1mmol)加入到无水甲苯溶液(150ml)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(27.59g，148.23mmol)的二氧六环(148ml)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至80℃回流12小时。以饱和naoh溶液为吸收剂吸收废气。tlc(石油醚/乙酸乙酯=2/1(v/v))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈，产物为白色，凝固点较低。
[0026]
氩气保护下，将2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐(14.72g，95.92mmol)加入到三乙胺溶液(9.71g，95.92mmol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈(20.35g，95.92mmol)的四氢呋喃(67ml)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（tlc监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（v/v））），向混合物中加入水（100ml），用乙酸乙酯（4
×
30ml）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4
‑ꢀ
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑ꢀ
二氧
ꢀ‑1‑
咪唑烷基)
ꢀ‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈，产率73%。
[0027]
实施例4氩气保护下，将三光气(219.9g，0.74mmol)加入到无水甲苯溶液(1l)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(200g，1.07mol)的二氧六环(1.26l)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和naoh溶液为吸收剂吸收废气。tlc(石油醚/乙酸乙酯=2/1(v/v))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈，产物为白色，凝固点较低。
[0028]
氩气保护下，将2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐(147.3g，0.96mol)加入到三乙胺溶液(80.9g，0.8mol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈(169.7g，0.8mol)的四氢呋喃(400ml)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（tlc监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（v/v））），向混合物中加入水（1l），用乙酸乙酯（4
×
300ml）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4
‑ꢀ
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑ꢀ
二氧
ꢀ‑1‑
咪唑烷基)
ꢀ‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈，产率68.1%。
[0029]
实施例5氩气保护下，将三光气(2.2kg，7.41mol)加入到无水甲苯溶液(10l)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(2kg，10.7mol)的二氧六环(12.6l)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和naoh溶液为吸收剂吸收废气。tlc(石油醚/乙酸乙酯=2/1(v/v))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈，产物为白色，凝固点较低。
[0030]
氩气保护下，将2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸甲酯盐酸盐(1.47kg，9.6mol)加入到三乙胺溶液(809g，8mol) 中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4
‑
异氰酸酯基
‑2‑
三氟甲基
‑
苄腈(1.7kg，8mol)的四氢呋喃(4l)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（tlc监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（v/v））），向混合物中加入水（10l），用乙酸乙酯（4
×
3l）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4
‑ꢀ
(4,4
‑
二甲基
‑
2,5
‑ꢀ
二氧
ꢀ‑1‑
咪唑烷基)
ꢀ‑2‑
三氟甲基
‑
苯甲腈，产率66.6%。