3-｛4-[（2R）-2-氨基丙氧基]苯基｝-N-[（1R）-1-（3-氟苯基）乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺及其盐的晶型的制作方法

技术特征：
1.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)己二酸盐的晶型a，其中所述晶型a具有四方晶系，空间群为p41212，和晶胞参数为α＝β＝γ＝90
°
、和2.一种药物组合物，其包括：根据权利要求1所述的晶型a；和药学上可接受的载体。3.一种制备根据权利要求1所述的晶型a的方法，所述方法包括：将化合物1己二酸盐的非晶型与溶剂混合；和向混合物添加反溶剂来获得所述化合物1己二酸盐的晶型a。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂为醇、亚砜、或酰胺，和所述反溶剂为烃、醚、腈、酮、酯、或水。5.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)己二酸盐的晶型b，其中所述晶型b表现包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由5.2
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、和20.9
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。6.根据权利要求5所述的晶型b，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由17.3
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、和22.2
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。7.根据权利要求6所述的晶型b，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由14.5
±
0.2
°
、25.7
±
0.2
°
、和26.2
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。8.根据权利要求5所述的晶型b，其中所述xrpd图实质上如图5中所描绘的。9.一种药物组合物，其包括：根据权利要求5
‑
8中任一项所述的晶型b；和药学上可接受的载体。10.一种制备根据权利要求5
‑
8中任一项所述的晶型b的方法，所述方法包括：将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于含有二氯甲烷和甲醇的溶剂来形成溶液；和蒸发所述溶剂来获得所述化合物1己二酸盐的晶型b。11.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)己二酸盐的晶型c，其中所述晶型c表现包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由5.7
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、和23.2
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。12.根据权利要求11所述的晶型c，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由5.4
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、和29.2
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。13.根据权利要求12所述的晶型c，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由18.4
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、和21.7
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。
14.根据权利要求11所述的晶型c，其中所述xrpd图实质上如图9中所描绘的。15.一种药物组合物，其包括：根据权利要求11
‑
14中任一项所述的晶型c；和药学上可接受的载体。16.一种制备根据权利要求11
‑
14中任一项所述的晶型c的方法，所述方法包括：将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于乙醇来形成溶液；向所述溶液添加丙酮；和通过蒸发去除乙醇和丙酮来获得所述化合物1己二酸盐的晶型c。17.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)己二酸盐的晶型d，其中所述晶型d表现包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由4.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、和21.6
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。18.根据权利要求17所述的晶型d，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由13.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、和24.3
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。19.根据权利要求18所述的晶型d，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由10.3
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、和20.5
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。20.根据权利要求17所述的晶型d，其中所述xrpd图实质上如图13中所描绘的。21.一种药物组合物，其包括：根据权利要求17
‑
20中任一项所述的晶型d；和药学上可接受的载体。22.一种制备根据权利要求17
‑
20中任一项所述的晶型d的方法，所述方法包括：将化合物1己二酸盐的非晶型溶解于二甲基乙酰胺来形成溶液；向所述溶液添加丙酮；和通过蒸发去除二甲基乙酰胺和丙酮来获得所述化合物1己二酸盐的晶型d。23.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)游离碱的晶型a，其中所述晶型a表现包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由8.5
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、和19.1
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。24.根据权利要求23所述的晶型a，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由16.9
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、和20.0
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。25.根据权利要求24所述的晶型a，其中所述xrpd图还包括至少一个具有选自由通过使用cukα射线获得的21.3
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、和34.1
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ的衍射峰。26.根据权利要求23所述的晶型a，其中所述xrpd图实质上如图17中所描绘的。27.一种药物组合物，其包括：根据权利要求23
‑
26中任一项所述的晶型a；和药学上可接受的载体。
28.一种制备根据权利要求23
‑
26中任一项所述的晶型a的方法，所述方法包括：将碱与包括化合物1盐酸盐的水和醇溶液混合来获得所述化合物1游离碱的晶型a。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。30.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)游离碱的晶型b，其中所述晶型b表现包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由6.1
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、和21.3
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。31.根据权利要求30所述的晶型b，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由13.8
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、和20.7
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。32.根据权利要求31所述的晶型b，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由9.7
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、和11.9
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。33.根据权利要求30所述的晶型b，其中所述xrpd图实质上如图21中所描绘的。34.一种药物组合物，其包括：根据权利要求30
‑
33中任一项所述的晶型b；和药学上可接受的载体。35.一种制备根据权利要求30
‑
33中任一项所述的晶型b的方法，所述方法包括：将化合物1游离碱的晶型a分散于二氯甲烷来形成分散液；和在约45℃至约55℃的温度下搅拌所述分散液来获得所述化合物1游离碱的晶型b。36.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)游离碱的晶型c，其中所述晶型c表现包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由18.6
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、和21.1
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。37.根据权利要求36所述的晶型c，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由8.8
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、和20.6
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。38.根据权利要求37所述的晶型c，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由15.6
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、和25.9
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。39.根据权利要求36所述的晶型c，其中所述xrpd图实质上如图25中所描绘的。40.一种药物组合物，其包括：根据权利要求36
‑
39中任一项所述的晶型c；和药学上可接受的载体。41.一种制备根据权利要求36
‑
39中任一项所述的晶型c的方法，所述方法包括：将化合物1游离碱的晶型a溶解于二氯甲烷来形成溶液；和通过蒸发去除二氯甲烷来获得所述化合物1游离碱的晶型c。42.3
‑
{4
‑
[(2r)
‑2‑
氨基丙氧基]苯基}
‑
n
‑
[(1r)
‑1‑
(3
‑
氟苯基)乙基]咪唑并[1，2
‑
b]哒嗪
‑6‑
胺(化合物1)游离碱的晶型d，其中所述晶型d表现包括通过使用cukα射线获得的至少
一个衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图，所述衍射峰具有选自由8.6
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、和20.9
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。43.根据权利要求42所述的晶型d，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由15.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、和20.1
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。44.根据权利要求43所述的晶型d，其中所述xrpd图还包括通过使用cukα射线获得的至少一个衍射峰，所述衍射峰具有选自由11.3
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、和16.0
±
0.2
°
组成的组的衍射角2θ。45.根据权利要求42所述的晶型d，其中所述xrpd图实质上如图29中所描绘的。46.一种药物组合物，其包括：根据权利要求42
‑
45中任一项所述的晶型d；和药学上可接受的载体。47.一种制备根据权利要求42
‑
45中任一项所述的晶型d的方法，所述方法包括：将化合物1游离碱的晶型a溶解于甲醇来形成溶液；向所述溶液添加甲基叔丁基醚；和通过蒸发去除甲醇和甲基叔丁基醚来获得所述化合物1游离碱的晶型d。48.一种癌症的治疗方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求2、9、15、21、27、34、40、和46中任一项所述的组合物。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症具有ros1融合突变。50.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症具有ntrk1、ntrk2或ntrk3中的融合突变。51.根据权利要求48
‑
50中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。52.根据权利要求48
‑
50中任一项所述的方法，其中所述癌症为甲状腺癌。

技术总结
本公开涉及3


技术研发人员：周凤儿 陈达刚 李平 卢静雯 薛君
受保护的技术使用者：葆元生物医药科技（杭州）有限公司
技术研发日：2021.08.30
技术公布日：2021/12/14